吳玉珠

天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

1 口服固體制劑的總體研究思路

以風(fēng)險(xiǎn)分析為基礎(chǔ)，明確研究目的，并依據(jù)變更內(nèi)容對(duì)研究計(jì)劃、內(nèi)容進(jìn)行合理設(shè)置，對(duì)研究目標(biāo)的可行性及合理性通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行驗(yàn)證。在對(duì)研究計(jì)劃進(jìn)行制定時(shí)，應(yīng)該對(duì)口服固體制劑工藝的特殊性進(jìn)行充分了解，因?yàn)椴煌瑒┬偷难芯繑?shù)據(jù)也存在著較大差別，因此在對(duì)處方供給進(jìn)行研究外，還需要對(duì)質(zhì)量研究和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善。

2 對(duì)藥物處方工藝的研究驗(yàn)證

2.1 處方的篩選與研究

對(duì)處方的篩選需要與工藝特點(diǎn)、原制劑說(shuō)明書(shū)以及質(zhì)控指標(biāo)等方面實(shí)施對(duì)比研究，對(duì)研究數(shù)據(jù)利用處方進(jìn)行篩選[1]。同時(shí)對(duì)產(chǎn)品活性成分性質(zhì)進(jìn)行了解，在選擇輔料時(shí)，應(yīng)該對(duì)新增輔料的合理性進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，對(duì)其相容性將相關(guān)文獻(xiàn)及原研品的處方信息作為參考進(jìn)行了解。同時(shí)還需要結(jié)合穩(wěn)定性考察，對(duì)輔料選擇的合理性進(jìn)行輔佐驗(yàn)證。

2.2 工藝研究

工藝研究的主要目的就是通過(guò)確定工藝研究的關(guān)鍵步驟、參數(shù)，從而對(duì)工藝工程實(shí)施更好的控制，以便為后續(xù)驗(yàn)證工藝工作奠定基礎(chǔ)。生產(chǎn)工藝變更時(shí)，需要將變更內(nèi)容作為研究重點(diǎn)，變更內(nèi)容中包括生產(chǎn)工藝整體進(jìn)行研究、變更。處方變更的同時(shí)有可能會(huì)發(fā)生工藝調(diào)整，還需要提供研究數(shù)據(jù)。另外還需要合理設(shè)置固體口服制劑工藝研究的考察指標(biāo)，將產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)作為考察標(biāo)準(zhǔn)的同時(shí)，還需要對(duì)中間控制指標(biāo)結(jié)合制劑特點(diǎn)進(jìn)行設(shè)置[2]。

2.3 工藝的驗(yàn)證

工藝驗(yàn)證就是對(duì)工藝從設(shè)計(jì)至生產(chǎn)全過(guò)程中的生產(chǎn)數(shù)據(jù)進(jìn)行收集評(píng)估，并將收集的數(shù)據(jù)作為工藝可以生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品的科學(xué)依據(jù)。從全面評(píng)價(jià)來(lái)說(shuō)，所提供的驗(yàn)證報(bào)告及方案需要具備完整性。例如批號(hào)、批量、工藝條件及關(guān)鍵步驟、參數(shù)、工藝參數(shù)的可接受范圍、抽樣檢測(cè)方法及計(jì)劃。

3 項(xiàng)目研發(fā)前期準(zhǔn)備

3.1 產(chǎn)品信息調(diào)研

在立項(xiàng)報(bào)告的基礎(chǔ)上，對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)進(jìn)行更新檢索，確認(rèn)不存在侵權(quán)的可能。然后針對(duì)處方工藝設(shè)計(jì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立等進(jìn)行深入的文獻(xiàn)檢索，有條件的需獲取進(jìn)口質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或者國(guó)內(nèi)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)。

3.2 制訂實(shí)驗(yàn)方案

制訂詳細(xì)的制劑實(shí)驗(yàn)方案和分析實(shí)驗(yàn)方案，列明項(xiàng)目參加人員、項(xiàng)目協(xié)助部門(mén)及相關(guān)人員的具體工作內(nèi)容和介入時(shí)間點(diǎn)。

3.3 參比制劑的采購(gòu)

（1）首選已進(jìn)口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；（2）如果無(wú)法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量?jī)?yōu)良的在發(fā)達(dá)國(guó)家上市的藥品(如在ICH成員國(guó)即美國(guó)、歐盟或日本等國(guó)的同品種仿制產(chǎn)品)。如果上述國(guó)家產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)口中國(guó)，優(yōu)先采用進(jìn)口品。（3）如果無(wú)法獲得符合上述要求的參比制劑，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國(guó)內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進(jìn)行深入的對(duì)比研究，所申報(bào)產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達(dá)到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量[3]。

3.4 色譜柱及對(duì)照品采購(gòu)

在對(duì)原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及查詢(xún)到的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析的基礎(chǔ)上，擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

3.5 輔料采購(gòu)

根據(jù)國(guó)內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對(duì)原研藥的處方組成進(jìn)行合理分析后索取不同廠(chǎng)家的贈(zèng)送小樣，經(jīng)過(guò)預(yù)實(shí)驗(yàn)對(duì)比后，采購(gòu)質(zhì)量較好的輔料(生產(chǎn)部門(mén)已有的輔料可直接申請(qǐng)領(lǐng)用，新采購(gòu)的輔料需對(duì)方提供輔料廠(chǎng)家資質(zhì)、輔料注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)銷(xiāo)合同、發(fā)票等證明性文件)。

3.6 包材的采購(gòu)

在參比制劑購(gòu)買(mǎi)或者獲得準(zhǔn)確的文獻(xiàn)信息后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，采購(gòu)相應(yīng)的包材(生產(chǎn)部門(mén)已有的包材可以直接申請(qǐng)領(lǐng)用，新采購(gòu)的包材需對(duì)方提供包材廠(chǎng)家資質(zhì)、包材注冊(cè)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告、購(gòu)銷(xiāo)合同、發(fā)票等證明性文件)。

4 口服固體制劑的工藝研發(fā)方法研究

4.1 原輔料確定

在對(duì)原料與輔料的相容性進(jìn)行檢測(cè)的時(shí)候，要充分的利用有限的調(diào)研信息，保證所選用的原料穩(wěn)定，一般來(lái)說(shuō)輔料的各種質(zhì)沒(méi)有太多的要求。當(dāng)原研藥的處方可以利用一系列手段查找的時(shí)候，而生產(chǎn)、實(shí)驗(yàn)所選的輔料與原研藥的處方、型號(hào)、廠(chǎng)家完全一致的話(huà)，可以完全略檢驗(yàn)原料與輔料的相容性這一步環(huán)：如果所使用的輔料與原研藥的處方不完全一致的話(huà)，或是在原輔料的基礎(chǔ)上又活加了其他的輔料，那么原料與輔料的相容性不可略。當(dāng)然，有時(shí)候?yàn)榱嗽囼?yàn)簡(jiǎn)單也可以采用輔料相容性試驗(yàn)。具體的操作步驟可以是以藥物穩(wěn)定性為指導(dǎo)。

4.2 原料與輔料的相容性

取少量混合品于高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下確定武劑的穩(wěn)定性，在不同搭配時(shí)間短對(duì)藥物的性狀等進(jìn)行分析，判斷藥劑有無(wú)發(fā)生變化。當(dāng)然，如果有條件的活，可以將原、輔料分離，分別作平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，判斷藥物性狀發(fā)生變化的根本的原因。如果在進(jìn)行制劑實(shí)驗(yàn)之前，我們對(duì)原料的相關(guān)性完全不了解，或是通過(guò)相關(guān)資料查證得出原料穩(wěn)定性較差等結(jié)論，即便是說(shuō)用的配比及原輔料與原處方相同，那么原輔料容性的檢也不能略。因?yàn)樗x用的生產(chǎn)廠(chǎng)家無(wú)法保證一致，細(xì)微的配比不同也會(huì)導(dǎo)致形狀等的差異。

4.3 處方篩選

此過(guò)程建立在完成了試驗(yàn)原料與輔料的相容性的檢測(cè)之后，此時(shí)己經(jīng)對(duì)藥剤的性狀等有了一定的了解。首先，參照相關(guān)的資料，如《藥用輔料大全》等，以常規(guī)的輔料用量及工藝制成處方藥劑，依照口服固體制劑的硬度、脆度以及水分含量等基本性能為初步選擇藥物的依據(jù)，選擇與原處方匹配的藥劑組合。其次，對(duì)所選擇出來(lái)的幾種性能與原處方相同的樣方進(jìn)行測(cè)定，利用實(shí)驗(yàn)制配制出介質(zhì)溶出曲線(xiàn)的測(cè)定，在與原輔料性狀対比的基礎(chǔ)上找到差距，分析差異的原因，并利用調(diào)節(jié)原輔料用量的方法讓溶出曲線(xiàn)與原處方一致。最后，利用諸如制粒轉(zhuǎn)速、干溫度等試樣的關(guān)鍵工參數(shù)確定生產(chǎn)的工藝[4]。

4.4 對(duì)生產(chǎn)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)

在擬定處方工藝的基礎(chǔ)上打大生產(chǎn)，制造1至3批生產(chǎn)規(guī)模樣品：其次，嚴(yán)格按照國(guó)家相關(guān)的樣品檢驗(yàn)原則對(duì)大生產(chǎn)規(guī)模樣品進(jìn)行檢測(cè)，在保證產(chǎn)品質(zhì)量、性狀合格的基礎(chǔ)上，保證產(chǎn)品配比與參比制剤各種形狀一致，則可確定所應(yīng)用的處方工藝正確，否則應(yīng)該對(duì)處方工藝進(jìn)行重新的篩選，以保證與生產(chǎn)的要求等相匹配[5]。

4.5 對(duì)影響藥物形狀的諸多因素進(jìn)行分析

以藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)為分析的原則，利用制備的樣品劑與原研產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，研究影響因素。除非產(chǎn)品的所有性質(zhì)都與原研藥相似，否則需要對(duì)所應(yīng)用的處方工進(jìn)行再次選擇。值得一提的是在進(jìn)行影響因素分析的時(shí)候應(yīng)該保證藥劑裸露，以確保包材的使用不會(huì)對(duì)藥劑的形狀產(chǎn)生不利的影響。

5 質(zhì)量研究

在藥品研發(fā)中，質(zhì)量研究是重點(diǎn)。遵循“就高不就低”的原則。結(jié)合所查詢(xún)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(原料藥標(biāo)準(zhǔn)、原研標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)內(nèi)首仿標(biāo)準(zhǔn)、藥典標(biāo)準(zhǔn))對(duì)具體劑型的要求以及預(yù)試驗(yàn)的結(jié)果，確定出質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案[6]。對(duì)于國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中收載的項(xiàng)目，首先應(yīng)考慮選用標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢測(cè)方法；如果國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中未收載，應(yīng)查找文獻(xiàn)并結(jié)合試驗(yàn)摸索合適的檢測(cè)方法；對(duì)于有多種檢測(cè)方法并存的情況，應(yīng)通過(guò)初步的對(duì)比試驗(yàn)來(lái)確定方法。

例如：有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法多種并存時(shí)，如果能獲取雜質(zhì)對(duì)照品，則用雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)確認(rèn)方法的可行性，要求有效檢出、分離度、系統(tǒng)適用性等符合要求。如沒(méi)有雜質(zhì)對(duì)照品，可做一強(qiáng)制降解試驗(yàn)，來(lái)初步判定檢測(cè)方法的可行性，要求降解雜質(zhì)的有效檢出、系統(tǒng)適用性等符合要求[7]。

6 結(jié)語(yǔ)

在我國(guó)制藥生產(chǎn)企業(yè)當(dāng)中，固體制劑是非常普遍的劑型，生活之中常用的固體制劑類(lèi)型主要有散劑、膠囊劑、顆粒劑、片劑等等。因此，固體制劑工藝研發(fā)方法設(shè)計(jì)非常重要，但從實(shí)際情況來(lái)看，部分企業(yè)由于不夠熟悉了解醫(yī)藥企業(yè)的生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)模式，導(dǎo)致固體制劑工藝研發(fā)方法設(shè)計(jì)滿(mǎn)足不了實(shí)際生產(chǎn)需求，從而限制了企業(yè)的口服固體制劑生產(chǎn)。為了能提高口服固體制劑生產(chǎn)的效率，必須從基礎(chǔ)環(huán)節(jié)研究出合理的工藝方法，才能促進(jìn)口服固體制劑生產(chǎn)的高效性。