鄭媛媛 李雪芳

1.天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

2.天津紅日康仁堂藥業(yè)有限公司 天津 301700

1 藥品生產(chǎn)風險管理工作概述及意義

藥品生產(chǎn)風險是指在藥物生產(chǎn)過程中可能造成影響的所有因素及其危害程度的組合。風險管理是以有針對性的方式對風險進行識別和處理，將風險影響降低到最小。它是一種高效，科學的管理方法，其實施的最終目標是加強風險評估和控制力度，以盡量減少和避免風險損失。現(xiàn)階段，風險管理能在藥企生產(chǎn)行業(yè)中預測出各種風險發(fā)生的概率，并能及時有效的應對各種風險和緊急事件，根據(jù)風險管理制定相應的處理措施將風險控制在合理的范圍內(nèi)。在制藥風險控制管理工作過程中，藥品質(zhì)量監(jiān)督管理相關職能部門要針對實際出現(xiàn)的風險因素和發(fā)生概率大小等對風險監(jiān)測資源合理配置[1]。所以，藥品監(jiān)督管理職不能對整個藥品工藝過程的熟悉了解，決定著風險因素能否準確的判斷。

風險管理是制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系自我完善機制的重要組成部分。加強生產(chǎn)過程中的風險管理，識別風險因素，確定風險等級，有效提高藥品生產(chǎn)標準化和員工應對風險的能力，降低人員，材料，設備，環(huán)境等風險因素在制藥生產(chǎn)過程中對藥品質(zhì)量的影響。風險管理的實施可以有效避免企業(yè)因風險因素造成的經(jīng)濟和社會影響力，提高整個藥品生產(chǎn)過程的效率。

2 藥品生產(chǎn)風險管理當中存在的問題

2.1 風險管理意識淡薄

根據(jù)相關的調(diào)研究分析，藥品生產(chǎn)企業(yè)中的中高層管理人員和生產(chǎn)技術人員并沒有意識到生產(chǎn)過程中和管理過程中產(chǎn)生的風險對藥品生產(chǎn)企業(yè)運營有非常重要的影響，更沒有認識到的風險管理的價值所在[2]。所以，在整個藥品生產(chǎn)過程中，對每個環(huán)節(jié)都缺乏有效的監(jiān)督管理，同時，忽視了很多隱蔽的風險因素，造成了很多安全隱患。另外，藥企不重視員工的培訓。公司員工的整體素質(zhì)得不到有效提高，藥品生產(chǎn)企業(yè)日常運行安全性和穩(wěn)定性得不到保障。

2.2 物資風險管理不到位

從實際情況來看，風險管理活動中的許多企業(yè)管理者只限于關注員工操作，生產(chǎn)設備運行，但沒有注意到材料因素的風險控制。很多供應商提供的藥品原材料不合格，導致從源頭上降低了藥品質(zhì)量。所以，這體現(xiàn)了藥品物料的風險管理出現(xiàn)了漏洞，直接影響到了藥企的正常生產(chǎn)和經(jīng)營，嚴重還能造成經(jīng)濟損失。

2.3 風險管理方式不靈活

除了風險管理意識和重點問題外，筆者還發(fā)現(xiàn)，一些公司在實施具體的風險管理措施方面缺乏必要的靈活性。許多企業(yè)已經(jīng)建立了一定的風險管理體系和規(guī)范，也在日常生產(chǎn)活動中實施，但實施力度還不夠[3]。此外，風險收集，識別和評估過程中使用的方法過于單一，風險指標的制定較少，不利于風險的評估和后續(xù)處理。由于風險管理的不靈活性，直接降低了風險識別和處理的效率，從而影響風險管理的質(zhì)量。

3 風險分析在工藝設計階段的應用

質(zhì)量來自設計和產(chǎn)品質(zhì)量的設計?，F(xiàn)階段，國內(nèi)很多藥企還是在藥品生產(chǎn)過程中控制藥品質(zhì)量。然而，要想保障藥品質(zhì)量就必須從源頭上控制。

3.1 關鍵步驟的確定

藥品生產(chǎn)過程最初是通過藥物開發(fā)過程確定的，但在此階段過程中存在很多的不確定因素。通過質(zhì)量風險管理工具，如魚骨圖，F(xiàn)MEA（故障模式和效果分析），HACCP（危害分析和關鍵控制點），頭腦風暴等，可用于識別關鍵質(zhì)量影響因素，并區(qū)分關鍵因素和非關鍵因素。FMEA模型可用于評估藥物開發(fā)階段、藥物的質(zhì)量影響因素和安全風險因素評估項目：（1）產(chǎn)品的關鍵質(zhì)量屬性可能受到影響的程度，即嚴重程度（S）；（2）概率偏差發(fā)生概率可接受的事實，即發(fā)病率（O）；（3）檢測偏差的可能性，即可檢測性（D）。在具體的應用過程中，藥物量化的具體生產(chǎn)過程，并通過結(jié)合企業(yè)的實際生產(chǎn)和內(nèi)部容忍度來確定風險的容忍度。通過比較生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)過程的風險評估結(jié)果與承載值，將風險分為高，中，低三個層次。根據(jù)不同的風險等級，采用不同的風險控制方法。在深入了解生產(chǎn)過程的基礎上，結(jié)合研發(fā)階段的小規(guī)模特定生產(chǎn)情況，進行藥品生產(chǎn)過程的風險分析，風險量化，關鍵過程步驟的確定。

3.2 關鍵工藝參數(shù)的確定

在使用質(zhì)量風險管理參數(shù)初始確定過程生產(chǎn)的關鍵步驟之后，應進一步分析關鍵過程步驟中涉及的參數(shù)并確定關鍵過程參數(shù)。在確定關鍵過程步驟的基礎上，列出影響該步驟的因素，確定其參數(shù)和波動范圍，然后進行風險評估，得出關鍵過程參數(shù)。

4 基于風險分析的工藝驗證

4.1 小試及中試階段的工藝驗證

在工藝設計階段中初步確定關鍵步驟和關鍵工藝參數(shù)之后，進入工藝生產(chǎn)的小測試階段，首先確保驗證的條件符合要求，即需要驗證GMP實施的四個要素：人員、硬件、軟件、工作環(huán)境。在驗證生產(chǎn)過程之前，應首先確認生產(chǎn)設計的驗證和相關測試方法。其次，確定經(jīng)批準的批次和取樣方法。同時，用于驗證的實驗室設備和儀器已經(jīng)過完全校準。最后，通過相關的SOP培訓，保證執(zhí)行驗證活動的人員熟悉驗證活動中的操作步驟。在試生產(chǎn)期間，應動態(tài)監(jiān)控生產(chǎn)過程，尤其是關鍵過程步驟和關鍵參數(shù)，以記錄驗證過程的參數(shù)及其浮動范圍。完成過程驗證后，對驗證結(jié)果進行分析，分析易發(fā)生風險的過程步驟和關鍵過程參數(shù)，提出有效的風險控制措施，適當調(diào)整過程參數(shù)，進一步優(yōu)化過程證實。

4.2 商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證

與商業(yè)化生產(chǎn)階段相比，試驗階段的生產(chǎn)規(guī)模較小，向商業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的過渡仍不確定。所以，藥企在日常生產(chǎn)過程中，對生產(chǎn)過程的合理化驗證是不可或缺的。通過生產(chǎn)工藝流程設計環(huán)節(jié)和先導檢測過程對可能出現(xiàn)的風險進行分析評估和驗證，才能更完善的確定基本的生產(chǎn)工藝流程[4]。藥企在日常的商業(yè)生產(chǎn)過程建立階段，要不斷的完善風險管理系統(tǒng)，并將這個工作持續(xù)不斷的進行下去，在這個過程中要對藥品的相關信息、關鍵工藝數(shù)據(jù)和參數(shù)進行收集分析，才能保障藥品生產(chǎn)過程的穩(wěn)定性，提高藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。

4.3 返工的驗證

返工過程通常具有與驗證過程不同的一些過程步驟，并且還包括和原始過程相同的一些過程參數(shù)。這就需要三個過程驗證，同時考慮到不合格產(chǎn)品的偶然性和不連續(xù)性以及返工過程。

4.4 風險回顧，持續(xù)改進生產(chǎn)工藝

對于藥物生產(chǎn)，過程驗證是一個動態(tài)且持續(xù)的管理過程，貫穿藥物的整個生命周期。風險評估用于整個風險管理活動的有效性評估，科學性評估和適用性評估，以確定每個風險控制工具在風險管理實施中的有效性，以及最終風險管理有效性是否能夠?qū)崿F(xiàn)預期目標。企業(yè)應建立過程驗證風險評估體系，定期分析產(chǎn)品的關鍵過程步驟和關鍵過程參數(shù)指標的控制，總結(jié)偏差的特點和趨勢，建立風險降低的改進方案。當生產(chǎn)過程發(fā)生變化時，將重新評估風險。

風險評估是每個企業(yè)在日常生產(chǎn)生活中風險控制管理的重要環(huán)節(jié)，也是企業(yè)必須開展的風險控制步驟。所以，要保障藥企整個生產(chǎn)過程的安全穩(wěn)定性，促進藥品質(zhì)量提高的有效性，定期對生產(chǎn)工藝過程中可能出現(xiàn)的風險因素進行評估，將風險控制在可以接受的范圍內(nèi)。

5 結(jié)語

總而言之，現(xiàn)階段我國藥品生產(chǎn)工藝管理過程中，整個藥企對風險承受的能還是很強大，所以，藥品在生產(chǎn)過程中風險因素還非常多。因此，藥企在生產(chǎn)過程中，首先要提高風險控制意識，采取合理的風險控制管理方法和措施，借助藥品監(jiān)管的相關法律法規(guī)，全方位的分析出隱藏的風險因素，逐漸提高藥品質(zhì)量風險控制水平和能力，促進藥企可持續(xù)發(fā)展。