巫春秋 陸慶偉 馮培綸 劉薈萃 李日向

214104江蘇省無錫市錫山區(qū)安鎮(zhèn)社區(qū)服務(wù)中心內(nèi)科1，江蘇無錫

215400江蘇省蘇州友誼醫(yī)院內(nèi)科2，江蘇無錫

712000陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科3，陜西咸陽

二甲基甲酰胺(DMF)主要經(jīng)呼吸道和皮膚進(jìn)入人體，在體內(nèi)的代謝先是進(jìn)行脫甲基化作用，經(jīng)羥基化形成N-甲基-甲醇酰胺(HMMF)、甲酰胺(NMF)和甲醛[1]。部分HMMF或NMF 發(fā)生氧化作用，生成一活性中間產(chǎn)物，該物質(zhì)可與蛋白質(zhì)、DNA 和RNA 等大分子結(jié)合，造成肝、腎損傷；另一部分和谷胱甘肽(GST)結(jié)合生成S-(N-甲基氨甲酰)谷胱甘肽(SMG)，還有少部分DMF 未轉(zhuǎn)化，以原形從尿中排出DMF[2]。DMF 主要經(jīng)細(xì)胞色素P450 2E1(CYP2E1)代謝活化，代謝過程除生成活性中間產(chǎn)物外，還可產(chǎn)生大量超氧陰離子自由基和過氧化氫，引發(fā)氧化應(yīng)激[3]。中毒嚴(yán)重程度與接觸時(shí)間長短有一定的相關(guān)性，有工作接觸5年以上未發(fā)生嚴(yán)重肝損害個(gè)例，考慮與體內(nèi)P450酶代謝能力相關(guān)?；颊呷粲兄靖?、肝硬化、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，肝臟貯備功能下降，導(dǎo)致DMF 在肝內(nèi)代謝障礙，或自身免疫系統(tǒng)激活，產(chǎn)生“放大”效應(yīng)，大量肝細(xì)胞壞死、凋亡。

表1 住院天數(shù)(d)

表2 年齡情況(歲)

資料與方法

2014年1月-2017年9月收治二甲基甲酰胺中毒導(dǎo)致急性肝損害患者108 例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者短期內(nèi)接觸大量二甲基甲酰胺的職業(yè)史，以肝損害為主的臨床癥狀及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果為主要依據(jù)，結(jié)合現(xiàn)場職業(yè)衛(wèi)生學(xué)調(diào)查資料，經(jīng)綜合分析排除其他原因引起的類似疾病，方可診斷，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)見表1和表2。

臨床表現(xiàn)：以食欲差、小便黃、上腹部疼痛、惡心、嘔吐、乏力、頭痛、頭暈、黃疸、發(fā)熱(37.5～40℃)、口鼻黏膜出血、瘙癢皮疹、肝昏迷、腹水水腫、黃斑水腫、消化道大出血等。體征：上腹部劍突下壓痛較多，肝區(qū)叩擊痛陽性，部分患者墨菲征(+)，劇烈嘔吐有逆行胃腸蠕動(dòng)波。腹水可觸及移動(dòng)性濁音，全身呈凹陷性水腫。肝昏迷可出現(xiàn)意識(shí)障礙、撲翼樣震顫等。15.7%的患者鞏膜黃染，全身皮膚黃染，小便色澤深黃，2.7%的患者持續(xù)黃疸加重，導(dǎo)致急性重型肝炎，ALT＞1 000 U/L，AST＞1 000 U/L，直接膽紅素、間接膽紅素指數(shù)均超過正常值10倍，見表3。

徐波2014年《太倉市二甲基甲酰胺職業(yè)衛(wèi)生狀況調(diào)查及作業(yè)工人氧化/抗氧化狀態(tài)研究》臨床分析接觸組以消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為主[4]，其中發(fā)生率較高的分別是食欲減退(25.5%)、惡心(23.6%)、腹脹(22.2%)、肝區(qū)痛(17.3%)，其次為乏力(7.8%)、頭痛(5.3%)、皮疹(4.5%)等，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

實(shí)驗(yàn)室檢查ALT、AST、rGT、ALP升高，總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素升高，尿膽原呈陽性，血糖升高，AFP 升高，急性肝衰竭，白蛋白顯著下降。B 超或腹部CT 肝臟未見器質(zhì)性改變。108 例篩選出實(shí)驗(yàn)室檢查異常值，見表5。

診斷與鑒別診斷：⑴診斷：本病沒有特異性血清抗體，實(shí)驗(yàn)室檢查主要異常為肝酶升高，根據(jù)GBZ85-2014《職業(yè)性急性二甲基甲酰胺中毒的診斷》[5]：①輕度中毒：短期內(nèi)接觸較大量二甲基酰胺后，出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐、食欲不振、腹痛等癥狀，并具有急性輕度中毒性肝病。②中度中毒：在輕度中毒的基礎(chǔ)上，具有下列1項(xiàng)者：a.急性中度中毒性肝病。b.急性輕度中毒性肝病伴急性糜爛性胃炎或急性出血性胃腸炎。重度中毒：在中度中毒的基礎(chǔ)上，具有下列一項(xiàng)者：a.急性重度中毒性肝病。b.急性中度中毒性肝病伴急性糜爛性胃炎或急性出血性胃腸炎，并結(jié)合GBZ59-2010(職業(yè)性中毒性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》診斷[6]。⑵與病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性肝損害等相鑒別。

治療：①根據(jù)GBZ59-2010(職業(yè)性中毒性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》：本病無特效解毒藥，及時(shí)脫離肝臟毒物接觸，對(duì)癥及支持治療，臥床休息，給予富含維生素、易消化的清淡食物；予抗氧化劑治療，如大劑量維生素C、E，靜注還原型谷胱甘肽、甘利欣等。針對(duì)全身及其他系統(tǒng)損害情況，予以合理的治療。中醫(yī)辨證施治，隨癥加減。治療方案：予以0.9%氯化鈉250 mL+還原型谷胱甘肽1.8 g 靜脈滴注；0.9%氯化鈉250 mL+甘利欣150 mg 靜脈滴注；5%的葡萄糖500 mL+維生素C注射液3.0 g，維生素B6注射液0.3 g，門冬酸鉀鎂注射液20 mL 靜脈滴注。黃疸治療：0.9%氯化鈉500 mL+茵梔黃注射液20 mL 靜脈滴注?？诜幬铮憾嘞┝字Ｄ憠A228 mg，3次/d口服；水飛薊素140 mg，3次/d口服等。②上腹痛多因急性中度中毒性肝病伴急性糜爛性胃炎或急性出血性胃腸炎。邱俏檬、陳春泉等對(duì)6 例DFM 中毒運(yùn)用二巰基丙磺鈉肌注治療腹痛，5 例有效[7]。王鵬、黃簡抒、李秀菊等用丁溴東莨菪堿(解痙靈)20 mg 加入100 mL 生理鹽水，1 次/6 h 靜脈滴注，明顯控制腹痛發(fā)作頻率[8]。東莨菪堿易出現(xiàn)口干、咽干、眼干等癥狀，可在嚴(yán)重腹痛時(shí)選用。最主要是保肝排毒治療，藿香正氣膠囊可行氣止痛，能有效緩解癥狀，臨床可以選用。質(zhì)子泵類奧美拉唑、雷貝拉唑均對(duì)肝功能有損傷，慎用。③止吐藥療效欠佳，若頻繁嘔吐伴眩暈經(jīng)甲氧氯普胺等治療無效，可給予異丙嗪肌注。不建議大量注射止吐藥，部分止吐藥影響肝臟代謝，宜權(quán)衡利弊。食欲差可選用雙岐活性桿菌，胃腸動(dòng)力藥療效較差。惡心、嘔吐等癥狀可造成大量水電解質(zhì)丟失，及時(shí)糾正水電解質(zhì)紊亂，尤其注意補(bǔ)鉀，遵循補(bǔ)液原則，見尿補(bǔ)鉀。肝功能恢復(fù)，惡心嘔吐等消化道癥狀自行減輕。④口鼻黏膜出血多見小血管破裂出血，因肝細(xì)胞損害導(dǎo)致凝血因子合成障礙，適量補(bǔ)充維生素K 類藥物。⑤全身皮疹無需特殊治療，肝功能恢復(fù)，皮疹自行消退，嚴(yán)重者可予以腎上腺皮質(zhì)激素短期治療，配合抗過敏藥物治療。臨床上靜脈滴注ATP 及輔酶A 過敏15 例(13.8%)，均為皮疹，全身散在分布，色澤鮮紅，多呈片狀分布，和二甲基甲酰胺引起的皮疹鑒別，目前較少用ATP 及輔酶A。⑥發(fā)熱、頭痛對(duì)癥治療：持續(xù)高熱給予退熱藥物，物理降溫，低溫鹽水持續(xù)靜脈滴注，腎上腺皮質(zhì)激素在急性期可酌情使用，一般連用3 d 后根據(jù)病情，逐漸減量，伴劇烈頭痛可給予復(fù)方氨基吡林肌注解熱鎮(zhèn)痛，對(duì)肝功能嚴(yán)重?fù)p害的非甾體類藥物禁用或慎用。腎上腺皮質(zhì)激素在病情控制后及時(shí)停藥，否則肝酶反彈升高，肝功能持續(xù)惡化，再次運(yùn)用激素治療療效較差。⑦出現(xiàn)嘔血、黑便、大便隱血試驗(yàn)陽性，提示消化道出血，按消化道出血治療原則處理，轉(zhuǎn)有條件醫(yī)院人工肝治療。本病一旦出現(xiàn)肝昏迷合并消化道出血，可出現(xiàn)預(yù)后不良。⑧二甲基甲酰胺所致的視網(wǎng)膜黃斑水腫病例較少，但恢復(fù)較慢，及時(shí)請(qǐng)眼科會(huì)診，或經(jīng)治療病情穩(wěn)定后到眼科進(jìn)一步治療。⑨黃疸、低蛋白血癥，提示肝臟代謝障礙，病情進(jìn)展，及時(shí)補(bǔ)充人血漿白蛋白，腎上腺皮質(zhì)激素在急性期可酌情使用，病情控制后逐漸減量，癥狀緩解停用。中醫(yī)藥辨證施治能取得較好療效。

表3 臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)

表4 兩組臨床表現(xiàn)比較[n(%)]

表5 實(shí)驗(yàn)室檢查異常值

注意事項(xiàng)：甘草酸二胺在臨床上可引起水鈉潴留而導(dǎo)致高血壓，以及加重網(wǎng)膜黃斑水腫。對(duì)于有高血壓病、腎上腺醛固酮系統(tǒng)病變者，以及視網(wǎng)膜病變者禁用。

中醫(yī)治療：出現(xiàn)黃疸，積極予以中醫(yī)藥治療，適應(yīng)范圍：早期在惡心、嘔吐等癥狀好轉(zhuǎn)，反復(fù)肝酶升高，黃疸，中重度中毒性肝損害等，及早實(shí)施中醫(yī)治療，可以明顯緩解腹痛癥狀，減輕黃疸，療效顯著，可改善預(yù)后。否則黃疸持續(xù)加深，有肝昏迷的危險(xiǎn)，因?yàn)榕R床住院患者癥狀較重，考慮到患者的耐受情況，未作對(duì)比研究。中醫(yī)辨證依據(jù)第七版《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》辨證論治，病因?yàn)橥庑爸疂駸嵝岸救肭?，病機(jī)從肝論治，臨床分三型，辨證為肝膽濕熱脅痛，肝膽濕熱黃疸，濕熱傷陰水腫，隨癥加減，苦寒藥物不宜重用，以免傷胃氣，頻繁嘔吐。①肝膽濕熱脅痛：清熱利濕止痛方藥：龍膽瀉肝湯加減：龍膽草8 g，梔子10 g，黃芩10 g，柴胡10 g，生地15 g，車前草10 g，澤瀉9 g，白芍9 g，藿香10 g，半夏10 g，竹茹10 g，甘草6 g。②肝膽濕熱黃疸：清熱利濕解毒。方藥：茵陳蒿湯加減：茵陳30 g，山梔10 g，澤瀉9 g，茯苓10 g，青蒿10 g，車前草15 g，垂盆草15 g，白芍12 g，黃芪30 g，金錢草15 g，佩蘭10 g，甘草6 g。③濕熱傷陰水腫：清熱利濕養(yǎng)陰。方藥：一貫煎合六味地黃丸：沙參30 g，麥冬15 g，生地15 g，山萸肉10 g，枸杞子15 g，豬苓15 g，茯苓15 g，澤瀉10 g，玉米須15 g，丹參15 g，蘆根15 g，枳殼8 g，1 劑/d，水煎服，400 mL，分早晚兩次空腹溫服。若患者惡心嘔吐較重，可加姜汁先服，少量頓服。肝昏迷中醫(yī)治療還須臨床進(jìn)一步研究探索。

臨床上極少數(shù)患者肝臟嚴(yán)重?fù)p害，自身免疫系統(tǒng)激活，產(chǎn)生放大效應(yīng)，大量肝細(xì)胞壞死、凋亡。黃疸迅速加深，急性重型肝炎療效較差，預(yù)后極差。不能進(jìn)食者可適當(dāng)增加液體量，促進(jìn)排泄，人血漿白蛋白支持對(duì)癥治療，積極配合中醫(yī)藥辨證論治。肝昏迷以及合并消化道大出血搶救成功病例目前無臨床報(bào)道，危重癥應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)至有條件的單位使用人工肝支持系統(tǒng)或肝移植。急性重度中毒性肝病，治療重點(diǎn)阻斷肝細(xì)胞壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；可應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素，根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整劑量及療程，嚴(yán)密觀察，預(yù)防各種不良反應(yīng)的發(fā)生，特別要注意上消化道出血；有條件的單位可使用人工肝支持系統(tǒng)或肝移植，幫助病人度過危險(xiǎn)期。

目前治療主要依據(jù)GBZ59-2010《職業(yè)性中毒性肝病診斷標(biāo)準(zhǔn)》，臨床論著較少，保肝治療均能減輕癥狀，掩蓋了某些不恰當(dāng)治療，過度用藥反而會(huì)增加肝臟負(fù)擔(dān)，加重肝損害進(jìn)展。

結(jié) 果

經(jīng)以上治療，抽取108 例患者痊愈106 例(97.2%)，死亡3 例(2.7%)，3 例均死亡于肝昏迷，合并消化道大出血1 例。黃疸患者治療約20%的患者經(jīng)對(duì)癥治療，ALT、AST、TB、CB、UCB 下降至正常范圍3 倍以內(nèi)，經(jīng)過一段持續(xù)期，下降不明顯，反而有不同程升高，持續(xù)右上腹痛、惡心、食欲不佳，經(jīng)1～2個(gè)月治療可恢復(fù)，預(yù)后一般較好。

發(fā)熱、頭痛頭暈、皮疹、惡心嘔吐、腹痛、黏膜出血等均屬DMF 導(dǎo)致急性肝損害引起一系列癥狀，病情控制后，自行好轉(zhuǎn)。

AFP、CA199、CRP、WBC升高均屬于應(yīng)激反應(yīng)，積極保肝治療，一般可以恢復(fù)正常，目前未發(fā)現(xiàn)DMF 中毒導(dǎo)致肝臟腫瘤的證據(jù)，有待研究。

其病程較長，治療恢復(fù)時(shí)間較長，患者易急躁憂慮，治療過程中要耐心細(xì)致觀察病情變化，做好與病人溝通，消除心理因素，態(tài)度和藹，可使醫(yī)患關(guān)系融洽和諧，對(duì)配合治療有益。

工廠入職體檢時(shí)重點(diǎn)篩查中重度脂肪肝，以及糖尿病，或者遺傳性肝臟疾患，嗜酒者、病毒性肝炎，以及肝臟有嚴(yán)重器質(zhì)性病變等，不宜到該廠工作。

討 論

危險(xiǎn)因素評(píng)分：分析死亡病例原因，篩選預(yù)后危險(xiǎn)因素，制定危險(xiǎn)因素評(píng)分表，見表6。

表6 危險(xiǎn)因素評(píng)分表

對(duì)本病早期診斷尤為重要，及早明確診斷，給予保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝臟物質(zhì)代謝，清除氧自由基，補(bǔ)充維生素，結(jié)合中藥治療，痊愈率97.2%，預(yù)后較好。

DMF 活性中間產(chǎn)物目前尚不清楚，與蛋白質(zhì)、DNA和RNA等大分子結(jié)合造成肝損傷的病理機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

經(jīng)臨床住院治療觀察，在酶峰值、黃疸指數(shù)峰值期積極有效治療，預(yù)后良好，反之則病程延長，反復(fù)持續(xù)肝酶升高，預(yù)后欠佳。