魏秋良 魏朝寧 郭永坤

(安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院介入科，河南 安陽(yáng) 455000)

胃癌在我國(guó)惡性腫瘤中發(fā)病率較高，多因飲食習(xí)慣、幽門螺桿菌感染、癌前病變、遺傳等因素所致，發(fā)展至晚期常發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中肝臟為最常見(jiàn)轉(zhuǎn)移部位〔1〕。老年胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移的血供幾乎全部來(lái)自于肝動(dòng)脈，因此，通過(guò)經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)阻斷腫瘤血供成為治療肝臟腫瘤的首選方法，但單純TACE治療效果并不理想，尤其是老年患者隨著年齡增加，機(jī)體功能恢復(fù)減慢，同時(shí)老年患者常伴發(fā)各種慢性疾病，因此導(dǎo)致胃癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后更差〔2〕。有報(bào)道指出，阿帕替尼作為胃癌晚期關(guān)鍵治療藥物，可明顯改善患者生存結(jié)局〔3〕。因此，本研究考慮采用阿帕替尼聯(lián)合TACE治療，以求取得更好的療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年2月至2016年1月安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院接收的62例老年胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者，隨機(jī)分為治療組(31例)和對(duì)照組(31例)。治療組男18例，女13例，年齡62～85歲，平均年齡(75.48±6.85)歲；腫瘤位于賁門14例，胃竇和胃小彎17例；低分化腺癌8例；中分化12例，高分化11例。對(duì)照組男17例，女14例，年齡61～85歲，平均年齡(76.12±6.24)歲；腫瘤位于賁門12例，胃竇和胃小彎19例；低分化腺癌6例，中分化13例，高分化12例。兩組年齡、病程、病變部位等基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)檢查確診為胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，年齡≥60歲；②卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分〔4〕>60分；③預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；④肝功能Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)；⑤符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求，患者及家屬已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝臟以外器官腫瘤轉(zhuǎn)移；②合并嚴(yán)重心、肝、腎等系統(tǒng)疾??；③既往有化療及放療史；④依從性差，無(wú)法配合治療。

1.3治療方法 對(duì)照組：行單純TACE治療。采用Seldinger法，經(jīng)右股動(dòng)脈穿刺插管至肝動(dòng)脈，灌注化療藥物奧沙利鉑〔廠家：賽諾菲(杭州)制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20150117，規(guī)格：50 mg〕85 mg/m2+氟尿嘧啶(廠家：上海旭東海普藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593，規(guī)格：10 ml∶0.25 g)500～600 mg/m2+亞葉酸鈣(廠家：哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20034073，規(guī)格：100 mg)200 mg，然后注入超液化碘油及明膠海綿進(jìn)行栓塞，間隔6 w治療一次，共治療2次。治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予阿帕替尼(廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格：0.25 g)500 mg餐后0.5 h溫水送服，每天1次，連續(xù)用藥2 w。

1.4療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)〔5〕進(jìn)行評(píng)價(jià)：所有病灶均消失，且無(wú)新病灶出現(xiàn)為完全緩解(CR)；病灶最大徑之和減少超過(guò)30%，并維持4 w為部分緩解(PR)；病灶最大徑之和減少小于30%，大于20%為穩(wěn)定(SD)；有新病灶出現(xiàn)，或原有病灶增大大于20%為進(jìn)展(PD)。有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5觀察指標(biāo) (1)免疫學(xué)指標(biāo)：于治療前、后取患者晨起空腹肘靜脈血5 ml，①采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清白細(xì)胞介素(IL)-2、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(INF)-γ水平；②采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。(2)隨訪患者治療后1年及3年生存情況。(3)觀察并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS22.0軟件，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 治療組治療有效率64.52%〔CR 4例(12.90%)，PR 16例(51.61%)，SD 8例(25.81%)，PD 3例(9.68%)〕，略高于對(duì)照組的48.39%〔CR 1例(3.23%)，PR 14例(45.16%)，SD 9例(29.03%)，PD 7例(22.58%)〕，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.050,P=0.306)。

2.2兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較 治療前，兩組免疫因子水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均顯著增高(P<0.05)，且治療組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；治療組CD8+較治療前顯著降低(P<0.05)，但組間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后免疫水平變化比較

與同組治療前比較：1)P<0.05；下表同

2.3兩組IL-2、TNF-α、INF-γ水平比較 治療前，兩組IL-2、TNF-α、INF-γ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組上述指標(biāo)與治療前相比均明顯增高(P<0.05)，且治療組各項(xiàng)指標(biāo)明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 血清免疫因子水平變化

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后兩組均出現(xiàn)白細(xì)胞減少(均3例)、食欲不振(治療組3例，對(duì)照組5例)、惡心嘔吐(治療組5例，對(duì)照組6例)、骨髓抑制(治療組4例，對(duì)照組5例)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高(治療組1例，對(duì)照組2例)等不良反應(yīng)，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率(67.74%)略高于治療組(51.61%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.072,P>0.05)。

2.5兩組治療后遠(yuǎn)期生存情況比較 治療組1年生存率〔24例(77.42%)〕及3年生存率〔18例(58.06%)〕均明顯高于對(duì)照組〔20例(64.52%)，12例(38.71%)〕，但差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.705,P=0.401;χ2=1.615,P=0.204)。見(jiàn)圖1。

圖1 生存曲線

3 討 論

胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移常被視為胃癌的終末期，此時(shí)患者已失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)〔6〕，常給予TACE進(jìn)行治療。TACE是通過(guò)栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}而使腫瘤缺血壞死的操作技術(shù)，主要通過(guò)向腫瘤供血?jiǎng)用}灌注化療藥物及栓塞劑，使肝臟腫瘤血液灌注量減少90%～95%，阻斷腫瘤血供的同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖〔7，8〕。有研究指出〔9，10〕，TACE在C臂直視下進(jìn)行操作，創(chuàng)傷小，且導(dǎo)管直接超選擇至腫瘤靶血管，化療藥物經(jīng)過(guò)肝臟代謝后到達(dá)末梢循環(huán)的濃度明顯減低，對(duì)全身的毒副作用明顯減弱，可有效提高患者對(duì)治療的耐受能力；同時(shí)TACE通過(guò)局部灌注化療藥使腫瘤局部藥物濃度明顯增高，可更有效地殺滅腫瘤細(xì)胞。本研究采用TACE治療胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移，結(jié)果顯示，單獨(dú)使用TACE后不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較高，且治療有效率相對(duì)較低；楊乃忠等〔11，12〕也發(fā)現(xiàn)此問(wèn)題。通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)可能是由于肝臟腫瘤血供極為豐富，TACE后仍有新生血管產(chǎn)生及側(cè)支循環(huán)建立，使單純TACE治療無(wú)法有效消滅所有腫瘤細(xì)胞，不能達(dá)到理想治療效果；且多次TACE可造成肝功能損害及化療藥物全身不良反應(yīng)，使患者術(shù)后免疫功能受損。通過(guò)研究TACE術(shù)后免疫受損機(jī)制發(fā)現(xiàn)，T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為其主要方面，老年胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者TACE術(shù)后血清CD3+及CD4+/CD8+比值常明顯降低，細(xì)胞抗腫瘤免疫效應(yīng)被明顯抑制〔13～15〕。而良好的免疫功能狀態(tài)是增強(qiáng)TACE治療效果的重要因素，也可減少腫瘤復(fù)發(fā)，其中IL-2可保證T細(xì)胞增殖、促進(jìn)活化T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IFN-γ等因子，共同發(fā)揮抗腫瘤作用，并明顯改善患者預(yù)后。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-2被認(rèn)為是腫瘤血管生成的關(guān)鍵因子，血管生成后使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)及時(shí)輸送至腫瘤所在部位，促使腫瘤細(xì)胞不斷增殖，甚至發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致患者預(yù)后較差〔16〕。阿帕替尼是一種靶向結(jié)合VEGFR-2的新型口服酪氨酸激酶抑制劑，可通過(guò)阻斷VEGF結(jié)合其受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。另外，阿帕替尼還能夠有效抑制多個(gè)ATP結(jié)合位點(diǎn)流出道逆轉(zhuǎn)多耐藥性，提高傳統(tǒng)化療藥物的療效。阿帕替尼可用于晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌的三線及以上治療。目前臨床已形成共識(shí)〔17〕，其安全性也得到證實(shí)。本研究結(jié)果說(shuō)明，聯(lián)合阿帕替尼不僅不會(huì)降低TACE的局部化療效果，還可在一定程度上提高治療有效率；本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療可明顯改善患者免疫功能，提高免疫能力，有效改善TACE對(duì)患者造成的免疫損傷。與方成等〔18〕研究結(jié)果基本一致，本研究結(jié)果也表明阿帕替尼不僅安全性高，且多數(shù)不良反應(yīng)較輕微，患者經(jīng)對(duì)癥處理后不會(huì)造成治療中斷，還可明顯改善患者遠(yuǎn)期生存情況，進(jìn)一步提示阿帕替尼聯(lián)合TACE治療可有效抑制TAVE術(shù)后腫瘤組織新生血管的生成，增加抗腫瘤療效，為老年胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移患者提供更多的治療選擇。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療老年胃癌術(shù)后肝轉(zhuǎn)移療效顯著，可明顯提高機(jī)體免疫功能，改善機(jī)體免疫紊亂狀態(tài)，有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高，明顯提高了患者遠(yuǎn)期生存率。但本研究樣本量較小，且隨訪時(shí)間僅3年，故應(yīng)在擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步深入研究。