金珊 蔣瑩 譚詩生

(貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550002)

因肝臟耐受性不佳，易隨呼吸的運動移動，定位困難，故肝癌常規(guī)放射治療效果并不理想〔1〕。隨著放療技術(shù)的發(fā)展與完善，調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)的應(yīng)用使得肝癌的放療效果取得一定突破，現(xiàn)已成為射頻消融治療后又一有效的肝癌局部治療手段〔2〕。IMRT是三維適形放射治療的一種，在各個輻射野與靶區(qū)外形成一致條件后，針對靶區(qū)三維形狀及要害器官與靶區(qū)具體的解剖關(guān)系調(diào)節(jié)放射強(qiáng)度，較常規(guī)三維適形放療劑量分布更均勻，療效與安全性更好〔3〕。IMRT若要獲得理想效果，離不開照射前計劃靶區(qū)的確定。既往多利用常規(guī)3D-CT掃描確定計劃靶區(qū)范圍，這種常規(guī)的掃描手段定義的計劃靶區(qū)包含較多的非必要照射正常組織，這可能會增加正常組織受照射劑量，增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險〔4，5〕。隨著CT掃描技術(shù)的發(fā)展，4D-CT掃描技術(shù)的出現(xiàn)不僅減少了呼吸運動偽影的影響，還能夠準(zhǔn)確地對腫瘤運動特征進(jìn)行描述，最關(guān)鍵的是，4D技術(shù)能夠有效減少3D-CT掃描造成的多照或漏照等情況發(fā)生，提高放療的安全性〔6〕。基于此背景，本研究對老年肝癌患者實施基于4D-CT掃描的IMRT，并與常規(guī)3D-CT掃描進(jìn)行對比，旨在分析更安全有效的IMRT技術(shù)。

1 資料與方法

1.1納入對象 抽取貴州省人民醫(yī)院2016年1月至2019年1月收治的80例老年肝癌患者，均符合入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011版)》〔7〕中原發(fā)性肝癌相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理診斷與臨床診斷確診；(2)IMRT治療指征：①不適合接受根治術(shù)或射頻消融術(shù)治療者；②接受根治術(shù)或射頻消融術(shù)治療后為徹底清除病灶者；③自身情況不愿意接受根治術(shù)或射頻消融術(shù)治療者；④經(jīng)肝內(nèi)肝動脈插管栓塞術(shù)治療后病灶未徹底清除者。(3)納入標(biāo)準(zhǔn)：①正常肝臟體積超出700 mm3；②腫瘤距離胃腸管等臟器距離超出1 cm；③美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)〔8〕體能狀況評分≤2分者；④Child-Pugh肝功能分級為A級、B級〔9〕；⑤年齡≥60歲；⑥肝腎功能正常；⑦患者及其家屬對本次研究內(nèi)容均知情并簽署知情同意書。(4)排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝炎活動期；②彌漫性肝癌；③伴其他心、肝、腎等重要臟器基礎(chǔ)疾病者；④伴其他腫瘤疾病者；⑤意識不清無法配合放射治療者。

1.2分組 根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將80例老年肝癌患者分為對照組與研究組，各40例。對照組男31例，女9例；年齡60～87歲，平均(74.12±5.45)歲；腫瘤最大直徑0.9～6.0 cm，平均(3.12±1.17)cm；肝功能Child-Pugh分級：A級37例，B級3例；其中3例單發(fā)性腫瘤，37例多發(fā)性腫瘤；病理類型均為肝細(xì)胞肝癌。研究組男33例，女7例；年齡61～89歲，平均(74.21±5.56)歲；腫瘤最大直徑1.0～5.9 cm，平均(3.21±1.21)cm；肝功能分級：A級36例，B級4例；其中4例單發(fā)性腫瘤，36例多發(fā)性腫瘤；病理類型均為肝細(xì)胞肝癌。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.3治療方法 全部患者接受IMRT治療，對照組經(jīng)3D-CT掃描確定計劃靶區(qū)范圍，觀察組經(jīng)4D-CT掃描確定計劃靶區(qū)范圍。

1.3.13D-CT掃描 患者取仰臥位，上舉雙手，在平靜呼吸的狀態(tài)下，使用飛利浦大孔徑CT掃描儀實施上腹部CT模擬定位掃描，序貫實施3D-CT軸位掃描，相關(guān)參數(shù)：掃描周期2.8 s，掃描時間1 s，間隔時間1.8 s，準(zhǔn)直器寬度2.4 cm，重建層厚3 mm，總掃描時間30 s。

1.3.24D-CT掃描 儀器、臥位等同3D-CT掃描，相關(guān)參數(shù)：層厚5 mm，電壓120 V，電流120 mA，掃描時間>60 s，重建層厚3 mm；在進(jìn)行4D-CT掃描同時輔以對應(yīng)治療計劃系統(tǒng)，并利用紅外線攝像裝置，將其放置于劍突附近，記錄運動軌跡，同步記錄呼吸信號，4D-CT工作站將運動軌跡信號轉(zhuǎn)換為呼吸運動信息整合至4D-CT圖像資料內(nèi)，再根據(jù)各個呼吸信號將不同呼吸周期的CT圖像平分為10個呼吸時相，指定T0時相作為吸氣末、T50時相作為呼氣末。

1.3.3IMRT治療 患者取仰臥位，固定體位后，囑患者平靜呼吸，根據(jù)3D-CT掃描或4D-CT掃描獲得的計劃靶區(qū)范圍設(shè)定計劃靶區(qū)體積，選擇5～8個共面進(jìn)行照射，經(jīng)劑量-體積直方圖確定最佳的放射治療方案與照射最大劑量。放射劑量1.8～5 Gy，5次/w，20～25次為1個療程。

1.3.4隨訪 在IMRT治療完成后，每隔3個月需對患者實施1次復(fù)查，包括肝腎功能、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物等，同時進(jìn)行B超、磁共振成像、CT等檢查評估其治療效果，隨訪時間為6個月。

1.4療效評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RECIST1.1評價標(biāo)準(zhǔn)〔10〕，(1)完全緩解：全部可見的目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)顯影基本消失；(2)部分緩解：全部可見的目標(biāo)病灶動脈期增強(qiáng)顯影最大直徑較治療前縮小超出30%；(3)穩(wěn)定：目標(biāo)病灶較治療前縮小不及30%或增加不及20%；(4)進(jìn)展：目標(biāo)病灶直徑總和較治療前增加超過20%或有新病灶出現(xiàn)。臨床控制=完全緩解+部分緩解。

1.5觀察指標(biāo) (1)對比兩組計劃處方劑量。(2)血清惡性生物學(xué)指標(biāo)：分別于治療前、治療結(jié)束時，采集患者外周空腹靜脈血10 ml，3 000 r/min離心15 min后取上清液，-80℃保存，使用深圳晶美生物工程有限公司提供的試劑盒，根據(jù)相關(guān)操作，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清惡性生物學(xué)相關(guān)標(biāo)志物水平，包括：①腫瘤生長相關(guān)分子：血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2,-9；②侵襲分子：細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1、尿激酶性纖溶酶原激活物(uPA)、內(nèi)皮細(xì)胞特異性分子(ESM)-1；③肝癌標(biāo)志物：甲胎蛋白(AFP)異質(zhì)體-AL3、可溶性B7(SB7)-H3、高爾基體蛋白(GP)73、組織蛋白酶(Cat)S、α-L-巖藻糖苷酶(AFU)。(3)不良反應(yīng)：參照美國國立癌癥研究所事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)3.0進(jìn)行評價，包括惡心、食欲下降、乏力、骨髓抑制、轉(zhuǎn)氨酶升高、放射性肝損傷等。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0軟件，計量資料用t檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1計劃處方劑量 對照組計劃處方劑量為(49.57±2.01)Gy，明顯少于研究組的(55.01±3.25)Gy，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.004，P<0.001)。

2.2療效 研究組臨床控制率〔38例(95.00%)，完全緩解17例，部分緩解21例，穩(wěn)定1例，進(jìn)展1例〕明顯高于對照組〔32例(80.00%)，完全緩解9例，部分緩解23例，穩(wěn)定5例，進(jìn)展3例〕，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.114,P=0.043)。

2.3血清惡性生物學(xué)指標(biāo)

2.3.1腫瘤生長相關(guān)分子 治療結(jié)束時，兩組血清VEGF、FGF、MMP-2、MMP-9表達(dá)均明顯下降，且研究組較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3.2血清侵襲分子 治療結(jié)束時，兩組血清ICAM-1、ESM-1、uPA等表達(dá)均明顯下降，且研究組較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組血清腫瘤生長相關(guān)分子表達(dá)比較

與同組治療前比較：1)P<0.05；下表同

表2 兩組血清侵襲分子表達(dá)比較

2.3.3血清肝癌標(biāo)志物 治療結(jié)束時，兩組血清AFP-AL3、GP73、SB7-H3、AFU、CatS表達(dá)均明顯下降，且研究組較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。見表3。

表3 兩組血清肝癌標(biāo)志物表達(dá)比較

2.4不良反應(yīng) 全部患者按計劃順利完成治療，治療期間研究組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較〔n(%),n=40〕

3 討 論

手術(shù)切除、肝移植、射頻消融等均是常見的肝癌治療手段，但仍有部分患者因某些特殊原因無法接受上述治療或不愿接受上述治療，如合并肝硬化的老年肝癌患者，因腫瘤處于特殊部位，加之合并較嚴(yán)重的內(nèi)科疾病，貿(mào)然實施根治術(shù)、射頻消融等治療可能會得不償失。對于這類無法接受常規(guī)治療的肝癌患者，目前仍無統(tǒng)一且理想的治療方案，患者常錯過根治性治療機(jī)會，預(yù)后較差。

基于螺旋斷層放射治療技術(shù)的IMRT是一種能夠獲得理想的局部控制率與生存率的惡性腫瘤替代治療手段之一〔11〕。近年來，越來越多研究證實IMRT在肝細(xì)胞肝癌中的應(yīng)用價值，對原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌的局部控制率為89.9%～100.0%，且完全緩解率與部分緩解率為61.2%～86.3%，1年及3年生存率分別為86.0%～95.0%、53.8%～70.0%〔12～14〕。這些報道指出IMRT并未帶給患者嚴(yán)重的放射性肝損傷，多數(shù)不良反應(yīng)是可逆且程度輕微的，由此可見，IMRT用于肝癌的治療，特別是對于老年肝癌患者安全性好。本研究結(jié)果顯示，不論經(jīng)3D-CT掃描的IMRT技術(shù)還是經(jīng)4D-CT掃描的IMRT技術(shù)治療老年原發(fā)性肝癌，患者短期內(nèi)疾病控制情況均理想，且治療期間組間不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異，表明IMRT治療老年原發(fā)性肝癌有一定價值。但經(jīng)比較后發(fā)現(xiàn)，基于4D-CT掃描的IMRT計劃處方劑量高于3D-CT掃描，且療效更好，提示4D-CT掃描確定計劃靶區(qū)范圍更確切，可有效避免經(jīng)傳統(tǒng)3D-CT掃描造成的多照或少照等情況，腫瘤靶區(qū)獲得照射劑量更高，故治療效果更優(yōu)。

VEGF、FGF、MMP-2,-9均在惡性腫瘤中大幅度升高，能夠誘導(dǎo)血管生成，是腫瘤侵襲、生長不可或缺的組成部分〔15〕。本研究結(jié)果表明，基于4D-CT掃描的IMRT技術(shù)對抑制肝癌腫瘤細(xì)胞增殖有著積極作用。ICAM-1多來源于腫瘤細(xì)胞，該指標(biāo)高表達(dá)直接反映了腫瘤的存在與轉(zhuǎn)移；ESM-1可經(jīng)聚糖鏈結(jié)合肝癌細(xì)胞生長因子推動腫瘤血管生成，是各類惡性腫瘤預(yù)后評估的重要指標(biāo)；uPA能夠激活纖溶酶系統(tǒng)并降解細(xì)胞外基質(zhì)底膜，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞穿透正常組織的能力，加速腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移〔16〕。本研究結(jié)果顯示，研究組各侵襲因子表達(dá)明顯低于對照組，表明基于4D-CT掃描的IMRT技術(shù)在降低腫瘤細(xì)胞侵襲能力與惡性程度方面有一定應(yīng)用價值。AFP-AL3、GP73、SB7-H3、AFU、CatS均是重要的肝癌標(biāo)志物，在正常的組織內(nèi)呈低表達(dá)，當(dāng)肝細(xì)胞發(fā)生惡性病變時其表達(dá)將大幅度提升〔17〕。本研究結(jié)果顯示，研究組治療結(jié)束時的各肝癌標(biāo)志物表達(dá)均低于對照組，表明基于4D-CT掃描的IMRT技術(shù)治療老年肝癌可大幅度減少肝癌活力分子表達(dá)，降低惡性腫瘤細(xì)胞的活性。究其原因為，4D-CT掃描是一種用于癌癥放射治療的新型螺旋CT掃描設(shè)備，集影像引導(dǎo)、調(diào)強(qiáng)適形放療與劑量引導(dǎo)放療于一體，實現(xiàn)了CT成像引導(dǎo)下的全角度聚焦，相較于其他諸如3D-CRT等技術(shù)，其照射時間較短，治療前可不在肝臟內(nèi)放置金屬標(biāo)記物，屬于無創(chuàng)操作，治療的風(fēng)險與難度更低，安全性更好〔6，18〕；此外，基于4D-CT掃描的IMRT不僅能夠在治療期間對腫瘤的運動進(jìn)行實時追蹤，還可經(jīng)治療前的壓腹等一系列操作，減少呼吸運動幅度的影響，在每次照射治療前進(jìn)行圖像引導(dǎo)下的匹配與校準(zhǔn)，照射于靶區(qū)劑量更多，且不會過多地照射其他正常組織，效果更理想〔19〕。

綜上所述，基于4D-CT掃描的IMRT治療老年肝癌療效確切，可彌補(bǔ)常規(guī)3D-CT掃描存在的靶區(qū)遺漏或過大等缺陷，準(zhǔn)確定位并縮小肝癌靶區(qū)，在保證照射覆蓋腫瘤的同時減少對正常組織的照射，患者各血清惡性生物學(xué)指標(biāo)表達(dá)不同程度降低，肝癌細(xì)胞活性得到明顯抑制，腫瘤細(xì)胞惡性程度降低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全可靠。