毛建平 薛連國(guó) 賈韜 王瑩 陳澤 趙利東

(連云港市第一人民醫(yī)院血液科，江蘇 連云港 222002)

急性髓系白血病(AML)是老年人高發(fā)的一種惡性腫瘤性疾病，中位年齡為65～70歲。但由于具有獨(dú)特的臨床及生物學(xué)特點(diǎn)，其化療緩解率僅為45%，5年生存率為10%左右，早期死亡率卻高達(dá)30%〔1〕。按中國(guó)AML治療指南，60歲以上推薦標(biāo)準(zhǔn)劑量的“3+7”方案，但其緩解率較低。有研究顯示含小劑量阿糖胞苷(Ara-C)方案具有治療老年AML的優(yōu)勢(shì)〔2〕，但隨著姑息治療的優(yōu)化改善，何種治療策略仍未達(dá)成統(tǒng)一。本文回顧性分析老年AML患者的臨床資料，總結(jié)分析其療效及預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2009年1月至2016年12月連云港市第一人民醫(yī)院收治初治年齡≥60歲AML〔非急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)〕患者65例臨床資料，AML診斷參照世界衛(wèi)生組織(WHO)分類標(biāo)準(zhǔn)。臨床資料包括年齡、性別、骨髓增生異常綜合征(MDS)史、FAB分型、體能狀態(tài)(PS)評(píng)分；白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)水平、白蛋白水平、骨髓增生程度、骨髓原始細(xì)胞比例、染色體核型分析、免疫分型表達(dá)情況等。根據(jù)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行PS評(píng)分〔3〕。參照2014年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南〔4〕，將染色體核型分為：預(yù)后良好、預(yù)后中等及預(yù)后不良核型。

1.2治療方法與分組 65例患者中男35例，女30例；中位年齡為67(60～83)歲。FAB分型包括：M1型14例(21.5%)，M2型21例(32.3%)，M4型5例(7.7%)，M5型14例(21.5%)，M6型3例(4.6%)，未分型8例(12.3%)。11例(16.9%)既往有MDS病史，其中轉(zhuǎn)化為M2型4例，M6型2例，M1、M4、M5型各1例，未分型2例。45例(69.2%)患者接受誘導(dǎo)緩解化療(化療組)，其中標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C方案組21例(32.3%)，小劑量Ara-C方案組24例(36.9%)；20例(30.8%)患者行姑息治療納入姑息治療組。接受誘導(dǎo)緩解化療與姑息治療兩組除年齡、ECOG評(píng)分外，在性別、有無MDS病史、FAB分型，治療前谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)等實(shí)驗(yàn)室檢查基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C方案包括DA、MA、HA或IA方案：DA〔柔紅霉素(DNR) 30～45 mg/m2/d，d1～3；Ara-C100 mg/(m2·d)，d1～7〕，MA〔米托蒽醌(MIT) 10 mg/d，d1～3；Ara-C 100 mg/(m2·d)，d1～7〕，HA〔高三尖杉酯堿(HHT) 2～4 mg/d，d1～7；Ara-C 100 mg/(m2·d)，d1～7〕，IA〔去甲氧柔紅霉素(IDA) 8～10 mg/(m2·d)，d1～3；Ara-C 100 mg/(m2·d)，d1～7〕。小劑量Ara-C方案包括CAG、HAG方案：CAG〔阿柔比星(ACL) 10 mg/d × (4～8)d；Ara-c 15～20 mg/m2，1次/12 h，d1～14；粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF) 300 μg/d，d1～14〕，HAG〔HHT 1 mg/(m2·d)，d1～14；Ara-C 15～20 mg/m2，1次/12 h，d1～14；G-CSF 300 μg/d，d1～14〕。標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C方案組誘導(dǎo)化療達(dá)完全緩解(CR)后，給予原誘導(dǎo)方案鞏固化療1個(gè)療程，再給予HA、MA、DA方案交替鞏固治療。小劑量Ara-C方案組達(dá)CR后繼續(xù)預(yù)激方案(CAG、HAG)等鞏固治療。姑息治療包括成分輸血、高白細(xì)胞者予羥基脲降白細(xì)胞等治療。

表1 接受化療與姑息治療的老年AML患者臨床資料比較

1.3療效評(píng)估 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)〔5〕，包括CR率、無病生存(DFS)率及早期死亡率。緩解情況依國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)分為CR、部分緩解(PR)、未緩解(NR)及復(fù)發(fā)〔5〕。早期死亡為確診后4 w之內(nèi)發(fā)生死亡〔1〕。DFS時(shí)間：獲得CR患者，從CR之日至復(fù)發(fā)或者CR狀態(tài)下的死亡之日?？偵?OS)時(shí)間為患者確診之日起至死亡之日或末次隨訪的時(shí)間。通過住院及門診復(fù)診病例及電話的方式進(jìn)行隨訪。隨訪截止時(shí)間為2017年12月31日。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素預(yù)后分析，采用Logistic回歸法進(jìn)行早期死亡率的危險(xiǎn)因素分析。

2 結(jié) 果

2.1化療療效分析

2.1.1誘導(dǎo)緩解化療方案療效比較 標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C方案組CR率為52.4%(11/21)，小劑量Ara-C方案組CR率為41.7%(10/24)，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.176，P=0.675)。兩組6個(gè)月DFS率分別為38.1%(8/21)和29.2%(7/24)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.100，P=0.751)。中位OS時(shí)間分別為17.9(0.6～67.2)個(gè)月和16.1(0.87～102.77)個(gè)月，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=1.171，P=0.229)。兩組3年OS率分別為33.3%(7/21)和25%(6/24)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.082，P=0.775)。兩組早期死亡率分別為9.5%(2/21)和8.3%(2/24)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.02，P=0.889)?；熀驝R患者中位生存期25.9(4.2～102.77)個(gè)月，未達(dá)CR患者中位生存期9.3(0.6～27.2)個(gè)月，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rankχ2=21.024，P<0.001)。見圖1。

2.1.2化療組與姑息治療組之間療效比較 化療組與姑息治療組中位OS時(shí)間分別為16.27(0.60～102.77)個(gè)月和3.00(0.53～15.77)個(gè)月，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=19.386，P<0.001)，化療組生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。見圖2?；熃M早期死亡率〔8.9%(4/45)〕與姑息治療組早期死亡率〔20%(4/20)〕差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.584，P=0.238)。兩組3年OS率分別為28.9%(13/45)和5%(1/20)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.676，P=0.031)。

2.2影響預(yù)后的相關(guān)因素分析 對(duì)患者預(yù)后進(jìn)行單因素分析結(jié)果顯示，年齡、ECOG評(píng)分≥3分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100.0×109/L、LDH水平超過正常值2倍、ALT水平升高、肌酐水平升高、染色體核型、是否接受誘導(dǎo)緩解化療是老年AML患者的預(yù)后影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。進(jìn)一步采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，引入水準(zhǔn)設(shè)為0.05，剔除水準(zhǔn)設(shè)為0.10結(jié)果顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×109/L、ECOG評(píng)分≥3分、預(yù)后不良染色體核型、是否接受誘導(dǎo)緩解化療是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

圖1 化療組患者達(dá)CR與未達(dá)CR者生存曲線比較

圖2 化療組與姑息治療組患者生存曲線比較

2.3早期死亡相關(guān)因素分析 接受化療及姑息治療兩組患者發(fā)生早期死亡的主要原因?yàn)槟X出血、感染性休克及嚴(yán)重肺部感染等。對(duì)影響患者早期死亡的因素進(jìn)行單因素分析結(jié)果顯示，ECOG評(píng)分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、LDH水平、ALT水平≥正常值2倍、是否緩解是老年AML患者早期死亡的影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。多因素Logistic回歸分析采用多元逐步回歸分析，引入水準(zhǔn)設(shè)為0.05，剔除水準(zhǔn)設(shè)為0.10，結(jié)果顯示，只有白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×109/L是老年AML患者早期死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(回歸系數(shù)2.323，標(biāo)準(zhǔn)誤0.824，Waldχ2值7.952,P=0.005,OR：10.208，95%CI：2.031～51.313)。

表2 影響老年AML患者中位OS時(shí)間及早期死亡的單因素分析

表3 影響老年AML患者預(yù)后的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析

3 討 論

老年AML患者存在并發(fā)癥多、器官功能下降、體能狀態(tài)差、不良核型等眾多不良預(yù)后因素〔6〕，雖然強(qiáng)化化療可使其獲得CR，但化療相關(guān)毒副作用限制了其應(yīng)用〔7〕，因此對(duì)老年AML患者的治療存在挑戰(zhàn)和不確定性。目前，眾多老年AML患者選擇不接受治療，但有研究表明接受任何治療的患者比接受姑息治療的患者能獲得更好的預(yù)后〔8〕。本研究顯示接受化療患者無論在中位生存期還是總生存率上明顯優(yōu)于姑息治療患者，而早期死亡率并沒有增加。

在美國(guó)，“3+7”誘導(dǎo)方案為治療初診年齡60歲以上AML患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，CR率可達(dá)75%〔9〕，而國(guó)內(nèi)“3+7”DA方案的柔紅霉素劑量小于60 mg/m2，故其CR率也下降，其CR率在44%～60%〔8，10，11〕?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，我們探討了本組病例標(biāo)準(zhǔn)劑量Ara-C方案CR率52.4%，與文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果接近，小劑量Ara-C方案CR率為41.7%，雖低于標(biāo)準(zhǔn)方案組，但無明顯差異；其早期死亡率及DFS與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，也無明顯差異。因此，小劑量Ara-C方案取得了較好的臨床療效，其CR率及總有效率均不亞于常規(guī)的DA方案，可延長(zhǎng)老年AML的總生存時(shí)間〔12〕，小劑量Ara-C方案在老年AML中是一個(gè)可行方案。

本研究結(jié)果顯示初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×109/L、未接受誘導(dǎo)緩解化療、染色體高危核型等是影響老年AML患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道相符〔11〕。高白細(xì)胞數(shù)代表著腫瘤負(fù)荷高，提示預(yù)后不良。不良染色體核型高危組1年生存率僅為16%〔13〕。體能狀態(tài)也是影響預(yù)后的因素，本組研究顯示PS評(píng)分>2分的患者預(yù)后差，與鄭志海等〔10〕的報(bào)道相一致。本研究結(jié)果顯示，僅白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100×109/L是老年AML患者早期死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡并未增加早期死亡率。且本文與眾多研究結(jié)果相似〔8，11〕，接受化療與姑息治療相比，早期死亡率并未增加，雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍低于姑息治療患者。因此，NCCN、ELN及EMSO對(duì)于不適合強(qiáng)化療、體能狀態(tài)評(píng)分差的老年AML患者均推薦低劑量的化療〔14〕。但是真實(shí)老年AML世界中，年齡仍是影響治療的非常重要因素，按照中國(guó)AML治療指南，年齡在60～75歲、不適合標(biāo)準(zhǔn)劑量化療及年齡≥75歲可以選擇小劑量化療或支持治療〔15〕。更重要的是，臨床醫(yī)生在給具體患者做出適當(dāng)決策的治療過程中，應(yīng)根據(jù)他們的疾病狀態(tài)、年齡、并發(fā)癥、預(yù)后因素及患者經(jīng)濟(jì)條件等因素綜合考慮，不能僅因年齡較大而放棄誘導(dǎo)化療，只有爭(zhēng)取達(dá)到CR才能使得老年AML患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間，通過本組的研究顯示，小劑量Ara-C方案的化療仍是老年及不適合標(biāo)準(zhǔn)方案化療的AML患者的一線治療。