高國(guó)峰，周林麗，張冬，宋衛(wèi)華，豐雷，朱成剛，管常東，徐波，竇克非，尹棟

利用評(píng)分模型預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，能夠幫助醫(yī)生進(jìn)行更準(zhǔn)確的臨床評(píng)估以及治療決策制定，同時(shí)幫助患者及其家人了解病情[1]。建立更準(zhǔn)確易用的評(píng)分模型一直都是研究者和臨床醫(yī)生的目標(biāo)。2009 年Ranucci 等[2]基于簡(jiǎn)約法則建立了年齡、血肌酐和射血分?jǐn)?shù)（age,serum creatinine,and ejection fraction；ACEF）評(píng)分，用于評(píng)價(jià)擇期心臟外科手術(shù)后30 天死亡率。ACEF 評(píng)分僅包含年齡、血肌酐和射血分?jǐn)?shù)（EF）3 個(gè)變量，即得到了與EuroSCORE 等復(fù)雜評(píng)分模型相當(dāng)?shù)念A(yù)測(cè)能力。此后ACEF 評(píng)分在其他多種臨床實(shí)踐和人群中得到了驗(yàn)證[3-13]，在2014 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲心胸外科協(xié)會(huì)（ESC/EACTS）血運(yùn)重建指南中得到了推薦（Ⅱb，C）[14]。

血運(yùn)重建是冠心病治療的基石。隨著技術(shù)、器械和輔助治療措施的進(jìn)步，在冠狀動(dòng)脈（冠脈）解剖適合的患者行經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）已經(jīng)成為安全且有效的常規(guī)血運(yùn)重建方式[15-19]。隨著PCI 應(yīng)用范圍的擴(kuò)大，PCI 患者預(yù)后評(píng)估的重要性逐漸凸顯出來。目前ACEF 評(píng)分在中國(guó)人群中的研究?jī)H局限在小樣本和特定的冠心病介入治療的人群中[20-21]，尚未在中國(guó)大樣本的此類人群中得到驗(yàn)證。本研究旨在評(píng)估中國(guó)PCI 患者ACEF 評(píng)分對(duì)遠(yuǎn)期死亡率的預(yù)測(cè)價(jià)值，擴(kuò)大ACEF 評(píng)分的臨床應(yīng)用范圍。

1 資料與方法

研究對(duì)象：選擇2013 年1 月至2013 年12 月在阜外醫(yī)院接受PCI 患者10 724 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：PCI 術(shù)前有血肌酐和EF 測(cè)定結(jié)果等主要研究指標(biāo)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往曾行冠脈旁路移植術(shù)（CABG）或本次PCI 為雜交手術(shù)的患者。最終共納入10 072 例患者，男性7 756 例（77.0%），平均年齡（58.24±10.32）歲，平均血肌酐（79.33±19.72）μmol/L，平均EF值（62.82±7.32）%。

治療：PCI 策略和支架的選擇由術(shù)者決定，患者PCI 術(shù)前需應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板藥物（DAPT），包括阿司匹林和一種P2Y12抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛），若術(shù)前未長(zhǎng)期應(yīng)用需給予負(fù)荷劑量（阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg 或600 mg，替格瑞洛180 mg）。裸金屬支架（BMS）置入術(shù)后建議應(yīng)用DAPT至少3 個(gè)月，藥物洗脫支架（DES）置入術(shù)后建議應(yīng)用DAPT 至少12 個(gè)月。

資料收集：臨床資料通過電子病歷系統(tǒng)收集。ACEF 評(píng)分的計(jì)算方法：年齡（歲）/EF（%）+1（如果血肌酐≥2 mg/dl）[2]。血肌酐清除率根據(jù)Cockcroft-Gault 公式計(jì)算得出。所有基線造影資料和PCI 過程均在獨(dú)立的介入中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析。于PCI 術(shù)前和術(shù)后分別計(jì)算基線SYNTAX 評(píng)分和殘余SYNTAX 評(píng)分，SYNTAX 評(píng)分由有經(jīng)驗(yàn)的介入醫(yī)生通過觀察冠脈造影的影像得出。所有患者通過門診或電話進(jìn)行隨訪。

分組：根據(jù)ACEF 評(píng)分結(jié)果采用三分法將入選患者分為3 組：ACEF 低分組（ACEF 評(píng)分≤0.838，n=3 339），ACEF 中間分組（0.838＜ACEF 評(píng)分≤1，n=3 404），ACEF 高分組（ACEF 評(píng)分＞1，n=3 329）。

終點(diǎn)事件：本研究的終點(diǎn)事件為PCI 后2 年全因死亡。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：統(tǒng)計(jì)分析通過SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件完成。連續(xù)變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（P25，P75）表示，并通過方差分析或Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)比較。分類變量用百分比表示，并通過卡方檢驗(yàn)或費(fèi)舍爾精確檢驗(yàn)比較。采用Kaplan-Meier 方法進(jìn)行生存分析并計(jì)算累積死亡率，組間比較采用Log-rank 檢驗(yàn)。通過多因素Cox 回歸分析患者隨訪期間全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。通過ROC 曲線和Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)評(píng)分的預(yù)測(cè)能力。通過ROC 曲線AUC、凈重分類改善度（NRI）和綜合區(qū)分改善度（IDI）比較不同評(píng)分的預(yù)測(cè)能力。均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

三組患者的基線資料比較（表1）：ACEF 高分組的患者年齡更大、心功能更差[即平均EF 更低，EF＜40%或合并慢性心力衰竭（HF）的比例更高，平均基線B 型利鈉肽（BNP）水平更高]、平均血肌酐清除率、男性比例、體重指數(shù)（BMI）、吸煙史和合并高脂血癥的比例更低，合并糖尿病、高血壓病、既往心肌梗死、既往PCI、既往卒中史、外周血管病或慢性阻塞性肺?。–OPD）的比例更高，表現(xiàn)為急性冠脈綜合征（ACS）或急性心肌梗死（AMI）、接受急診PCI 的比例更高（P均＜0.05）。

三組患者冠脈造影基線資料比較（表2）:ACEF 高分組的患者冠脈病變更加復(fù)雜（左主干病變、三支病變、多支病變的比例更高，基線和殘余SYNTAX 評(píng)分更高），橈動(dòng)脈入路和支架置入的比例更低，PCI 手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，主動(dòng)脈球囊反搏（IABP）使用的比例更高（P均＜0.05）。

表1 三組患者臨床基線資料比較[例（%）]

表2 三組患者冠狀動(dòng)脈造影基線資料比較[例（%）]

臨床終點(diǎn)事件：中位隨訪時(shí)間為882.5 天，9 967例患者（99.0%）完成了2 年隨訪，共有115 例患者（1.14%）死亡。PCI 患者的2 年死亡率有隨著ACEF評(píng)分的增高呈逐漸增高的趨勢(shì)（圖1A，P＜0.001）。

圖1 三組患者的臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率

PCI 患者2 年全因死亡的多因素Cox 回歸分析（表3）：經(jīng)過單因素Cox 回歸分析篩選變量，同時(shí)參考既往文獻(xiàn)中納入的變量和各個(gè)變量的臨床意義，最終納入多因素Cox 回歸分析的協(xié)變量包括：ACEF 評(píng)分、BMI、慢性阻塞性肺?。–OPD）、既往心肌梗死、PCI 及卒中史、糖尿病、AMI、殘余SYNTAX 評(píng)分、三支病變和是否置入支架。經(jīng)過多因素調(diào)整后，ACEF 高分組的死亡率仍顯著增 高（HR=5.105，95%CI：2.673～9.752，P＜0.001，圖1B）。多因素Cox 回歸分析結(jié)果顯示，ACEF 評(píng)分為2 年全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（每增加1 分，HR=3.971，95%CI：2.983～5.286）。其他獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括AMI、殘余SYNTAX 評(píng)分、既往PCI、既往卒中史和COPD（P均＜0.05）。

表3 PCI 患者2 年全因死亡的多因素回歸分析結(jié)果

應(yīng)用ROC 曲線分析與ACEF 評(píng)分和SYNTAX及SYNTAX 衍生評(píng)分（包括SYNTAX 評(píng)分Ⅱ、殘余SYNTAX 評(píng) 分、Clinical SYNTAX 評(píng) 分 和Logistic Clinical SYNTAX 評(píng)分）預(yù)測(cè)能力的比較：ROC 曲線分析顯示ACEF 評(píng)分對(duì)PCI 患者2 年全因死亡的預(yù)測(cè)有較好的區(qū)分度（ROC 曲線AUC：0.740，95%CI：0.731～0.748，表4，圖2A）。Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)提示ACEF 評(píng)分的校準(zhǔn)度較好（P=0.204），未提示出現(xiàn)過擬合的情況（表4）。ACEF 評(píng)分的AUC 顯著高于其他評(píng)分（P均＜0.05），各個(gè)評(píng)分的校準(zhǔn)度較好（P＞0.05，表4，圖2A）。與SYNTAX 評(píng)分和殘余SYNTAX 評(píng)分相比，ACEF 評(píng)分NRI 和IDI 均有顯著性改善（P均＜0.05）；與SYNTAX 評(píng)分II、Clinical SYNTAX 評(píng) 分 和Logistic Clinical SYNTAX 評(píng)分相比，ACEF 評(píng)分IDI 有顯著性改善（P均＜0.001），NRI 有改善趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（NRI 均＞0，P均＞0.05）。

表4 ACEF 評(píng)分、SYNTAX 評(píng)分和SYNTAX 衍生評(píng)分預(yù)測(cè)PCI 患者2 年死亡率的區(qū)分度和校準(zhǔn)度

圖2 ROC 曲線分析不同評(píng)分系統(tǒng)對(duì)PCI 患者2 年全因死亡的預(yù)測(cè)能力

ACEF 評(píng)分對(duì)于不同亞組PCI 患者2 年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比的分析：為檢驗(yàn)ACEF 評(píng)分預(yù)測(cè)能力的穩(wěn)定性，將人群按照是否為ACS（是，n=6 218；否，n=3 854）、冠脈病變是否復(fù)雜（是，n=4 363；否，n=5 709）、是否有糖尿?。ㄊ牵琻=3 035；否，n=7 037）進(jìn)行分組檢驗(yàn)。ROC 曲線結(jié)果顯示ACEF 在各個(gè)亞組中對(duì)于PCI 患者2 年全因死亡均有較好的預(yù)測(cè)能力（圖2B～2D），在各個(gè)亞組中，ACEF 高分組的死亡率均顯著增高（P均＜0.001，圖3）。

圖3 ACEF 評(píng)分對(duì)于各組PCI 患者2 年全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比的分析

3 討論

ACEF 評(píng)分最初是為了評(píng)估擇期心外科手術(shù)后30天死亡率而設(shè)計(jì)的[2]，此后在其他多種臨床情況和人群中得到了驗(yàn)證，也包括冠心病介入人群[3-8,10-11,13]。此前的研究入選的多為特定的冠心病患者，如分叉病變、慢性閉塞病變、ACS 等，較少將真實(shí)世界中連續(xù)的大樣本的冠心病介入患者作為研究人群。在中國(guó)人群中的研究?jī)H局限在在小樣本和特定的冠心病介入人群中[20-21]。ACEF 評(píng)分是按照簡(jiǎn)約法則或奧卡姆剃刀原理（Occam's razor）建立，僅包含3 個(gè)變量。在最初建立時(shí)，ACEF 評(píng)分即表現(xiàn)出與EuroSCORE、Cleveland Clinic 評(píng)分等更復(fù)雜的評(píng)分系統(tǒng)相似的預(yù)測(cè)能力[2]。在此后的不同研究的驗(yàn)證中，ACEF 評(píng)分的預(yù)測(cè)能力均表現(xiàn)出了較高的穩(wěn)定性和一致性。ACEF評(píng)分中的3個(gè)變量均為客觀指標(biāo)，很少受觀察者的個(gè)人偏好影響，也幾乎不受不同的變量定義影響[2,22]。這3 個(gè)變量反映了患者臨床情況的3 個(gè)核心方面：年齡、心功能和腎功能，這3個(gè)核心方面也包含了主要的預(yù)后信息。而SYNTAX評(píng)分系統(tǒng)較為復(fù)雜，受觀察者的主觀判斷影響較大，觀察者之間的變異度亦較大[23]。以上均為ACEF 評(píng)分應(yīng)用的優(yōu)勢(shì)，也是ACEF 評(píng)分保持較高的一致性和較好預(yù)測(cè)能力的主要原因。

本研究納入了阜外醫(yī)院2013 年全年所有冠心病PCI 患者，僅有652 例因缺乏術(shù)前血肌酐和EF數(shù)據(jù)、CABG 史或雜交手術(shù)被除外。本研究的數(shù)據(jù)來源于大樣本、連續(xù)的冠心病介入患者，并有長(zhǎng)期隨訪的數(shù)據(jù)，能夠有效代表真實(shí)世界中的臨床實(shí)踐，是對(duì)ACEF 評(píng)分應(yīng)用于中國(guó)冠心病介入人群非常有意義的驗(yàn)證。

本研究的結(jié)果中，ACEF 高分組的患者平均年齡更大、心功能和腎功能更差，這與ACEF 評(píng)分的計(jì)算方法相一致。同時(shí)，該組的患者女性、高血壓病和糖尿?。ㄗ鳛閯?dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素）、既往心肌梗死和PCI 的比例更高，穩(wěn)定型冠心病的比例更低，冠脈病變更復(fù)雜，這些與冠脈粥樣硬化的進(jìn)展密切相關(guān)。另外，該組患者合并的臨床情況也越多，包括卒中、外周血管病和COPD。該組患者的基線冠脈病變?cè)綇?fù)雜、基線SYNTAX 評(píng)分越高，介入難度越大，PCI 手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)、橈動(dòng)脈入路和支架置入比例更低、IABP 使用更多，相應(yīng)的殘余SYNTAX評(píng)分也更高?；颊呋€資料的特點(diǎn)與此前的ACEF評(píng)分相關(guān)研究基本一致[3,5,10]。值得注意的是吸煙史、高脂血癥和BMI 這3 項(xiàng)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素與其他變化不一致，ACEF 高分組的患者吸煙史和高脂血癥的比例和平均BMI 更低。這種負(fù)相關(guān)性可能與組間的性別比例差異有關(guān)，例如各個(gè)組間吸煙史占比和男性占比的比值是一致的。最終在本研究中，經(jīng)過多因素回歸分析，這些動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素均不是全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。在此前的研究中這些危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值也是不一致的[24-26]。

本研究的研究終點(diǎn)為PCI 患者2 年全因死亡率。全因死亡率為硬終點(diǎn)，是患者預(yù)后最重要的組成部分。全因死亡的確定不受裁定偏倚或事件定義的影響，可重復(fù)強(qiáng)。這些特點(diǎn)使得全因死亡可以作為注冊(cè)研究或真實(shí)世界研究非常適合的終點(diǎn)事件[11]。

基于本研究的ROC 曲線分析，ACEF 評(píng)分對(duì)于PCI 患者2 年死亡率有較好的預(yù)測(cè)能力，AUC=0.740（95%CI：0.731～0.748）。這個(gè)結(jié)果與此前的大樣本PCI 人群研究相一致。Wykrzykowska 等[3]2011 年在全人群PCI 患者中 AUC=0.727（針對(duì)心原性死亡）；Capodanno 等[12]2011 年在左主干病變?nèi)巳褐蠵CI 組AUC=0.718 CABG 組AUC=0.744；Palmerini 等[4]2012年在ACS PCI 人群中AUC=0.66；Biondi-Zoccai 等[5]2012 年在分叉病變PCI 人群中 AUC=0.77；Di Serafino 等[6]2014 年在慢性閉塞性病變成功PCI人群中AUC=0.81；Pyxaras 等[7]2014 年在重度鈣化冠脈病變進(jìn)行旋磨后支架置入人群中AUC=0.762（針對(duì)心原性死亡）；Lee 等[8]2015 年在AMI PCI 人群中AUC=0.79；Janella 等[11]2017 年在左主干和三支病變PCI 人群中 AUC=0.77；Synetos 等[13]2017 年 在AMI成功急診PCI 人群中AUC=0.778（針對(duì)心原性死亡）。

本研究為檢驗(yàn)ACEF 評(píng)分在本研究入選人群中不同的臨床情況下的表現(xiàn)做了亞組分析，結(jié)果同樣證實(shí)了ACEF 評(píng)分預(yù)測(cè)能力的一致性。本研究比較了ACEF 評(píng)分和SYNTAX 評(píng)分、SYNTAX 衍生評(píng)分對(duì)2 年全因死亡的預(yù)測(cè)能力。AUC 的比較、NRI 和IDI 均提示ACEF 的預(yù)測(cè)能力顯著優(yōu)于解剖SYNTAX 評(píng)分，包括SYNTAX 評(píng)分和殘余SYNTAX評(píng)分。SYNTAX 評(píng)分Ⅱ、Clinical SYNTAX 評(píng)分和Logistic Clinical SYNTAX 評(píng)分結(jié)合了臨床變量和解剖SYNTAX 評(píng)分，ACEF 評(píng)分與這三種較復(fù)雜的評(píng)分系統(tǒng)相比，預(yù)測(cè)PCI 患者2 年死亡率更有優(yōu)勢(shì)，AUC 和IDI 顯著優(yōu)于三者，NRI 有改善趨勢(shì)但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（NRI＞0，P＞0.05）。

ACEF 評(píng)分應(yīng)用于冠心病PCI 人群的劣勢(shì)之一為不包含患者冠脈病變的信息，而冠脈病變的位置、嚴(yán)重程度、是否血運(yùn)重建與患者的預(yù)后相關(guān)，更高的缺血負(fù)荷意味著更高的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[27]。在ACEF 評(píng)分的建立者Ranucci 等看來，ACEF 評(píng)分可以看做”骨架”，可以向評(píng)分系統(tǒng)里填充新的變量作為”肌肉、皮膚和內(nèi)臟器官”，取決于不同的臨床情況[22]。這是在冠心病人群中改進(jìn)ACEF 評(píng)分的方向。Clinical SYNTAX 評(píng)分和Logistic Clinical SYNTAX 評(píng)分做了這方面的嘗試，但是在本研究中在預(yù)測(cè)全因死亡率方面二者沒有超越ACEF 評(píng)分。

本研究的局限性：本研究是回顧性研究，盡管應(yīng)用多因素回歸分析，仍不能完全除外未被考慮的潛在的混雜因素的影響。本研究為單中心研究，盡管樣本量較大，仍可能存在偏倚，樣本的代表性較多中心數(shù)據(jù)有局限性。從一定程度上講，對(duì)于中國(guó)的PCI 患者人群，ACEF 評(píng)分是一個(gè)簡(jiǎn)單且相對(duì)有效的預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期全因死亡的評(píng)分工具。