賀騰 李華鳳

[摘要] 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是一種自身免疫性腦炎，常發(fā)生于伴有卵巢畸胎瘤的年輕女性患者。早期腫瘤切除是治療該病的有效方法之一，提供完善的麻醉是手術(shù)成功的關(guān)鍵。目前尚未確定此類患者的標準麻醉方法。本文從心身醫(yī)學的角度討論了抗NMDAR腦炎的發(fā)生機制，進一步討論抗NMDAR腦炎患者卵巢腫瘤切除術(shù)的麻醉管理要點，強調(diào)維持自主神經(jīng)功能穩(wěn)定的重要性。

[關(guān)鍵詞] 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎;卵巢畸胎瘤;心身醫(yī)學;麻醉管理;卵巢腫瘤切除術(shù)

[中圖分類號] R614 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] C ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2019）24-0145-03

[Abstract] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor（NMDAR） encephalitis is an autoimmune encephalitis that often occurs in young women with ovarian teratoma. Early tumor resection is one of the effective methods to treat the disease， and providing complete anesthesia is the key to successful surgery. However， standard anesthesia for such patients has not been established. Our case discusses the mechanism of anti-NMDAR encephalitis from the perspective of psychosomatic medicine， and further discusses the anesthetic management points of ovarian tumor resection in patients with anti-NMDAR encephalitis， and emphasizes the importance of maintaining autonomic function stability.

[Key words] Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis; Ovarian teratoma; Psychosomatic medicine; Anesthesia management; Ovarian tumor resection

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎是一種與抗NMDAR抗體相關(guān)的自身免疫性疾病，54%～90%的患者常伴有卵巢畸胎瘤[1，2]。研究報道[3]早期行外科腫瘤切除術(shù)聯(lián)合一線免疫治療，可使75%的患者完全恢復或僅有輕微后遺癥。因為這類患者通常合并有精神癥狀，腫瘤切除手術(shù)的麻醉方法主要選擇全身麻醉。而NMDAR是全麻藥物作用的主要靶點之一，避免麻醉藥物影響NMDAR功能，是麻醉醫(yī)生關(guān)注的重點。心理應(yīng)激加重導致NMDAR過度激活，可能導致患者出現(xiàn)精神分裂樣癥狀，因此，控制應(yīng)激、維持圍手術(shù)期自主神經(jīng)功能穩(wěn)定同樣是麻醉管理的關(guān)注點。本文擬從心身醫(yī)學的角度探討抗NMDAR腦炎的發(fā)生機制以及維持自主神經(jīng)功能穩(wěn)定的麻醉管理。

1 病例資料

患者，女，22歲，體重39 kg，因”體檢發(fā)現(xiàn)左附件包塊1+年，言行紊亂1月”于2018年7月5日入院治療?；颊咔?年體檢發(fā)現(xiàn)左附件包塊，診斷懷疑卵巢畸胎瘤，未予特殊治療?；颊呷朐呵?個月因臨近畢業(yè)學習就業(yè)壓力大而出現(xiàn)失眠、耳鳴、幻聽等癥狀，行耳內(nèi)鏡檢查未見明顯異常，聽力篩查未見異常。后患者出現(xiàn)說胡話、情緒激動時會突然臥地不起等言行異常，于外院就診，腰穿后檢查示腦脊液中N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體（NMDA-R-Ab）（+）滴度為1∶100，血中NMDA-R-Ab（+）滴度為1∶32，頭顱MRI未顯示異常。外院給予丙種球蛋白和激素沖擊治療，并給予鎮(zhèn)靜、抗癲癇以及抗精神病等對癥治療。腹部CT顯示盆腔包塊3.3 cm×2.3 cm，懷疑卵巢畸胎瘤，轉(zhuǎn)入我院婦科擬行手術(shù)治療。

患者既往于入院前2年曾行腹腔鏡下左卵巢囊腫剝除術(shù)，術(shù)后病檢為左卵巢黏液性囊腺瘤。

入院查體：患者神志清楚、精神差、嗜睡，查體基本合作。輔助檢查：B超示左附件區(qū)囊實性占位，卵巢畸胎瘤可能性大。診斷：1.左附件占位：卵巢畸胎瘤？2.急性腦炎（抗NMDA受體腦炎）;3.精神障礙。

擬7月6日在氣管插管全身麻醉下行腹腔鏡下卵巢囊腫剝除術(shù)?；颊呷胧中g(shù)室時嗜睡，配合尚可，血壓（BP）112/78 mmHg、心率（HR）66次/min、SpO2 100%、呼吸頻率（R）18次/min，ASA分級Ⅱ級。麻醉誘導：靜脈注射咪達唑侖1 mg（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H10980025，規(guī)格2 mL∶10 mg），芬太尼0.2 mg（宜昌人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H42022076，規(guī)格2 mL∶0.1mg），維庫溴銨3 mg（浙江西仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H19991172，規(guī)格4 mg），丙泊酚100 mg（阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20130163，規(guī)格20 mL∶200 mg），氣管插管成功后行機械通氣。麻醉維持：吸入2%～3%七氟烷（上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，國藥準字H20070172，規(guī)格120 mL）。術(shù)中血壓維持98～102/61～72 mmHg、心率56～68次/min，根據(jù)心率血壓調(diào)節(jié)七氟烷的濃度，手術(shù)歷時50 min，術(shù)中輸液量1000 mL，出血20 mL，尿量100 mL。術(shù)后停吸入麻醉藥物10 min左右，自主呼吸R16～18次/min，潮氣量約340 mL，BP 100/74 mmHg，HR 62次/min，SpO2 100%，呼之能睜眼，有嗆咳反應(yīng)即拔除氣管導管，嚴密監(jiān)護下轉(zhuǎn)至ICU繼續(xù)治療。術(shù)后病理示：左卵巢成熟性囊性畸胎瘤，查見少許可疑原始神經(jīng)組織。術(shù)后第1天轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)免疫球蛋白以及抗精神病等對癥治療。術(shù)后6個月電話隨訪，患者未接受任何抗精神病治療，且無精神行為異常，患者預后良好。

2 討論

2.1 從心身醫(yī)學角度探討抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的發(fā)生

N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）是一種配體門控離子通道，是內(nèi)源性興奮性氨基酸——谷氨酸離子型受體中的重要部分。它廣泛分布于腦組織神經(jīng)元上，主要集中在前額葉皮質(zhì)、海馬、杏仁核和丘腦下部，在調(diào)節(jié)突觸傳遞、觸發(fā)突觸可塑性和參與學習記憶中發(fā)揮重要作用，但NMDAR雙向調(diào)節(jié)的異常又可導致神經(jīng)-精神疾病的發(fā)生，如阿爾茲海默病和精神分裂癥，以及可卡因成癮[4]。麻醉藥物氯胺酮是一種NMDAR抑制劑，亞麻醉劑量可以使被麻醉的患者意識清醒，痛覺消失，意識與感覺暫時分離，產(chǎn)生特有的分離麻醉現(xiàn)象[5]，從心理學癥狀看，一定劑量的氯胺酮可誘導幻覺癥狀，另一方面小劑量的氯胺酮對抑郁癥具有防治作用。不難推測，NMDAR在心身疾病的發(fā)生機制中具有重要作用。

近年來，在抑郁障礙的發(fā)病機制中，較為肯定的是神經(jīng)可塑性假說和應(yīng)激假說，應(yīng)激假說認為應(yīng)激增加海馬細胞外谷氨酸濃度，導致NMADR過度激活[6]。應(yīng)激包括軀體應(yīng)激與心理應(yīng)激兩大類，其中心理應(yīng)激是一種全身性的緊張性反應(yīng)，并伴隨一系列生理心理變化。在某些事件的刺激下，人們可出現(xiàn)憤怒、激動、恐懼、悲傷，甚至出現(xiàn)焦慮、抑郁等。如果情緒反應(yīng)過強或過久，就會出現(xiàn)生理功能的失調(diào)，甚至引起自主神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫功能紊亂以及內(nèi)臟器官病變，從而導致心身疾病的產(chǎn)生。本例患者發(fā)病之前正處于高強度和緊張的學習狀態(tài)中，患者出現(xiàn)激動、失眠，甚至出現(xiàn)焦慮等心理應(yīng)激，心理應(yīng)激過重而患者又無法自我調(diào)節(jié)時，患者出現(xiàn)幻聽和言行異常等類似精神分裂癥的癥狀。我們推測患者出現(xiàn)這些精神癥狀的原因可能也與應(yīng)激導致的 NMADR過度激活有關(guān)。

伴有卵巢畸胎瘤的抗NMDAR腦炎患者，其發(fā)病機制可能是因為卵巢畸胎瘤中存在含有NMDAR亞單位的神經(jīng)組織，NMDAR充當抗原以誘導抗體產(chǎn)生，釋放到血清和腦脊液中的抗體與邊緣系統(tǒng)中的海馬和前額葉神經(jīng)細胞表面的NMDAR結(jié)合并內(nèi)化NMDAR，引起突觸傳遞和突觸可塑性的改變，導致患者出現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀以及學習和記憶功能障礙[7]。

2.2臨床表現(xiàn)和診斷

抗NMDAR腦炎可發(fā)生在各個年齡階段，但以年輕女性多見，好發(fā)于19～24歲。有學者[8]將該病的病程歸納為5期，包括前驅(qū)期、精神癥狀期、無應(yīng)答期、運動障礙期和恢復期，但各階段無明顯的界限。

多數(shù)患者在精神癥狀發(fā)作前5 d～2周，會有類似病毒感染的癥狀，包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、頭痛、昏昏欲睡和注意力無法集中等。隨著疾病的繼續(xù)進展，患者會表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括抑郁、焦慮、認知功能降低、失語、強直-陣攣性癲癇發(fā)作、共濟失調(diào)以及患者處于緊張性精神分裂狀態(tài)。最嚴重的階段患者會出現(xiàn)異常運動和自主神經(jīng)不穩(wěn)定的癥狀，異常運動以肢體及口舌面部的不自主運動最具特征性，自主神經(jīng)不穩(wěn)定主要表現(xiàn)為心律失常、高血壓和低血壓交替出現(xiàn)以及體溫劇烈波動等[9]，產(chǎn)生自主神經(jīng)不穩(wěn)定的原因可能是來自孤束核的迷走神經(jīng)傳入沖動減少，這是因為NMDAR不僅可以控制腦干迷走神經(jīng)輸出，還可以調(diào)節(jié)下丘腦和脊髓中的交感神經(jīng)流出[10]。

多數(shù)學者傾向認為，年輕女性若臨床上出現(xiàn)原因不明的精神行為異常、癲癇發(fā)作、記憶和意識障礙，甚至出現(xiàn)中樞通氣不足和自主神經(jīng)不穩(wěn)定，而且血清和（或）腦脊液中抗NMDAR抗體陽性，即可診斷抗NMDAR腦炎[11]。其他輔助檢查如腦電圖和頭顱MRI沒有特異性。腦電圖可以正常，也可能出現(xiàn)彌漫性慢波、癲癇樣放電或δ波。頭顱MRI一般正常或表現(xiàn)出無特異性的異常信號。本例患者首發(fā)癥狀為精神行為異常，行頭顱MRI檢查未發(fā)現(xiàn)異常，本例患者未行腦電圖檢查，但在腦脊液和血液中均檢測到抗體，抗NMDAR腦炎診斷明確。

2.3治療

患者一旦確診，應(yīng)立即接受免疫治療和外科手術(shù)（如果檢測到腫瘤）。一線免疫療法包括靜脈注射免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素和/或血漿置換。而對于那些沒有檢測到腫瘤的患者，如果在行一線免疫治療10 d后仍沒有任何改善，應(yīng)考慮給予利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺等二線免疫治療。此外，還應(yīng)重視對癥支持治療，包括抗癲癇、鎮(zhèn)靜、機械通氣和營養(yǎng)支持等?；颊咝g(shù)前術(shù)后一直服用抗精神病藥物控制應(yīng)激，增強患者應(yīng)對壓力的能力。

2.4 麻醉管理要點

NMDAR和γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體是與麻醉藥物作用最相關(guān)的2種受體。選擇藥物時應(yīng)考慮是否會加重抗NMDAR腦炎的癥狀。目前已知具有NMDAR拮抗作用的麻醉藥物有氯胺酮、氧化亞氮、氙、曲馬多和美沙酮等，應(yīng)該避免使用[12，13]。有研究發(fā)現(xiàn)鹵族吸入麻醉藥和丙泊酚對NMDAR有間接效應(yīng)，應(yīng)該謹慎使用。Lapébie FX等[14]報道圍術(shù)期使用丙泊酚及七氟烷術(shù)后患者出現(xiàn)運動障礙的增多以及2次全身性強直-陣攣性癲癇發(fā)作。他們認為七氟烷和丙泊酚可以相互增強彼此對NMDAR的抑制作用，但是分析該病例報告發(fā)現(xiàn)，該患者在術(shù)后重癥監(jiān)護室里仍然使用丙泊酚鎮(zhèn)靜，這可能與術(shù)后病情迅速惡化有關(guān)。而在本病例中，患者僅采用丙泊酚誘導和七氟烷維持，術(shù)后未使用丙泊酚鎮(zhèn)靜，也未發(fā)現(xiàn)使用上述藥物加重了患者的神經(jīng)癥狀及損害。因此兩種藥物合用是否會導致更嚴重的精神癥狀還有待于進一步的研究。阿片類鎮(zhèn)痛藥物、肌肉松弛劑、苯二氮卓類、α-2激動劑和依托咪酯等對NMDAR無影響，可安全應(yīng)用于抗NMDAR腦炎患者。本例患者術(shù)前未發(fā)生中樞性通氣不足，術(shù)中使用小劑量的肌松藥，患者術(shù)后快速恢復自主呼吸，既可以恢復呼吸對內(nèi)環(huán)境酸堿平衡的調(diào)節(jié)作用，又可避免術(shù)后因呼吸延遲恢復導致患者帶氣管導管而繼續(xù)使用丙泊酚鎮(zhèn)靜，引發(fā)更嚴重的精神神經(jīng)癥狀。而對于術(shù)前已經(jīng)存在通氣不足的患者，往往無法立即拔除氣管導管，需要重癥監(jiān)護室進一步的支持治療。

麻醉方法的選擇也很重要，因為它會影響麻醉藥物的劑量。目前，抗NMDAR腦炎患者腫瘤切除手術(shù)的麻醉方法主要選擇全身麻醉，包括使用吸入麻醉藥麻醉和全憑靜脈麻醉（TIVA）。也有報道描述了全身麻醉聯(lián)合周圍神經(jīng)阻滯[15]、雙側(cè)腹橫肌平面阻滯[16]和硬膜外麻醉[17]。此類麻醉方法可避免全身麻醉藥物對NMDAR的影響和對大腦的損傷。但是局部麻醉藥的毒性也可能導致腦炎潛在惡化[15]。

術(shù)前應(yīng)準備血管活性藥物，以維持術(shù)中循環(huán)穩(wěn)定。術(shù)中應(yīng)維持適當?shù)穆樽砩疃?。避免麻醉過淺引起心率和血壓的劇烈波動，導致自主神經(jīng)不穩(wěn)定。同時也應(yīng)避免麻醉過深導致患者術(shù)后蘇醒延遲、呼吸暫停和拔管后通氣不足等。對已經(jīng)表現(xiàn)出自主神經(jīng)不穩(wěn)定的患者應(yīng)考慮溫度和有創(chuàng)血壓監(jiān)測。目前關(guān)于是否使用BIS和TOF進行麻醉監(jiān)測是有爭議的。有報道建議使用BIS來監(jiān)測抗NMDAR腦炎患者[18]。由于中樞通氣不足的風險，導致可能拔管困難或意外重新插管，需要在氣管拔管前確定肌肉松弛劑的殘余作用。但是由于術(shù)前可能存在肌張力減弱，很難用TOF評估肌肉松弛。目前對于這類患者的麻醉監(jiān)測手段，尚無統(tǒng)一標準，但是維持心率和血壓穩(wěn)定，維持自主神經(jīng)平衡，仍然是我們術(shù)中麻醉監(jiān)測的重中之重。

在我們提出的病例中，包括丙泊酚、七氟烷、咪達唑侖、維庫溴銨和芬太尼在內(nèi)的幾種麻醉藥物均耐受良好，無明顯副作用和不良影響，且患者術(shù)中自主神經(jīng)功能穩(wěn)定，患者術(shù)后的預后轉(zhuǎn)歸也較好。對于這類患者，無論采用何種麻醉方法、選用何種麻醉藥物，維持圍術(shù)期的自主神經(jīng)功能穩(wěn)定是麻醉醫(yī)生關(guān)注的重點。

[參考文獻]

[1] Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis： case series and analysis of the effects of antibodies[J]. The Lancet Neurology，2008，7（12）：1091-1098.

[2] Day GS，Munoz DG. Fanning the flames in anti-N-methyl-D-aspartate receptorencephaliti[J]. International Journal of Gynecological Pathology，2015，34（4）：401-402.

[3] Dalmau J，Lancaster E，Martinez-Hernandez E，et al. Clinical experience and laboratory investigations in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]. Lancet Neurol，2011， 10（1）：63-74.

[4] Lau CG，Zukin RS. NMDA receptor trafficking in synaptic plasticity and neuropsychiatric disorders[J]. Nature Reviews Neuroscience，2007，8（6）：413-426.

[5] 楊曉玲. 氯胺酮的抗抑郁作用及機制研究進展[J]. 醫(yī)學綜述，2013，19（6）：1102-1105.

[6] 盧峻，時宇靜，費宇彤，等.抑郁癥與神經(jīng)可塑性（綜述）[J].中國心理衛(wèi)生雜志，2006，20（1）：43-46.

[7] Tüzün E，Zhou L，Baehring JM，et al. Evidence for antibody-mediated pathogenesis in anti-NMDAR encephalitis associated with ovarian teratoma[J]. Acta Neuropathol，2009，118（6）：737-743.

[8] Lizuka T，Gleichman AJ，Hughes EG，et al. Anti-NMDA-receptor encephalitis in Japan：Long-term outcome without tumor removal[J]. Neurology，2008，70（7）：504-511.

[9] Peery HE，Day GS，Dunn S，et al. Anti-NMDA receptor encephalitis：the disorder， the diagnosis and the immunobiology[J]. Autoimmun Rev，2012，11（12）：863-872.

[10] Byun JI，Lee ST，Moon J，et al. Cardiac sympathetic dysfunction in anti-NMDA receptor encephalitis[J]. Autonomic Neuroscience，2015，193：142-146.

[11] 劉美云，謝琰臣，李繼梅. 抗NMDA受體腦炎[J].中國神經(jīng)免疫學和神經(jīng)病學雜志，2010，17（6）：449-451.

[12] Dilger JP. The effects of general anaesthetics on ligand-gated ion channels[J]. Br J Anaesth，2002，89（1）：41-51.

[13] Solt K，Eger EI，Raines DE. Differential modulation of human N-methyl-D-aspartate receptors by structurally diverse general anesthetics[J]. Anesth Analg，2006，102（5）：1407-1411.

[14] Lapébie FX，Kennel C，Magy L，et al. Potential side effect of propofol and sevoflurane for anesthesia of anti-NMDA-R encephalitis[J]. BMC Anesthesiol，2014，14（1）：5.

[15] Wada N，Tashima K，Motoyasu A，et al. Anesthesia for patient with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：A case report with a brief review of the literature[J]. Medicine，2018，97：50.

[16] Chaw SH，F(xiàn)oo LL，Chan L，et al. Anesthesia in anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis-is general anesthesia a requisite？ A case report[J]. Rev Bras Anestesiol，2017，67（6）：647-650.

[17] Gao XR，Liao ZM，Luo LL，et al. The use of epidural anesthesia in excision of ovarian teratoma associated with anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis：A case report[J]. Int J Clin Exp Med，2016，9（8）：16927-16929.

[18] 高興蓉，羅林麗，羅東. BIS用于抗NMDA受體抗體腦炎患者術(shù)中麻醉深度監(jiān)測1例報告[J]. 四川大學學報（醫(yī)學版）， 2017，48（1）：172.

（收稿日期：2019-06-20）