蔡學(xué)英 劉炳煒 駱德強(qiáng)

[摘要] 目的 探討早期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)嚴(yán)重膿毒癥患者腸黏膜通透性及炎癥狀況的影響。 方法 選取2016年5月～2018年8月嚴(yán)重膿毒癥患者72例，隨機(jī)分為兩組。兩組均予抗感染治療、營(yíng)養(yǎng)支持和治療原發(fā)感染灶等治療。兩組均予以普通胰島素加入微泵持續(xù)泵入，強(qiáng)化組與對(duì)照組分別將維持血糖在4.4～6.1 mmol/L和10.0～11.1 mmol/L，連用7 d。觀察兩組治療前后腸黏膜通透性指標(biāo)及炎癥狀況變化，并評(píng)估療效。 結(jié)果 治療7 d后，兩組內(nèi)毒素（ET）、腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（IFABP）和D-乳酸水平顯著下降（P<0.01或P<0.05），且強(qiáng)化組下降幅度更明顯（P<0.05）;兩組血清hs-CRP和IL-6水平顯著下降，IL-10水平顯著上升（P<0.01或P<0.05），且強(qiáng)化組下降或上升幅度更明顯（P<0.05）;同時(shí)，強(qiáng)化組臨床總有效率要高于對(duì)照組（86.11% vs 69.44%）（χ2=5.24，P<0.05）。 結(jié)論 早期胰島素強(qiáng)化治療嚴(yán)重膿毒癥患者可降低血清ET、IFABP、D-乳酸、hs-CRP和IL-6水平，增加血清IL-10水平，其降低腸黏膜通透性可能與控制炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 嚴(yán)重膿毒癥;胰島素;強(qiáng)化治療;腸黏膜通透性;炎癥狀況

[中圖分類號(hào)] R459.7 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）24-0015-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of early intensive insulin therapy on intestinal mucosal permeability and inflammatory status in patients with severe sepsis. Methods 72 patients with severe sepsis from May 2016 to August 2018 were randomLy divided into two groups. Both groups were treated with anti-infective treatment， nutritional support and treatment of primary infection. Both groups were given ordinary insulin added to the micropump for continuous pumping. The intensive group and the control group maintained blood glucose of 4.4-6.1 mmol/L and 10.0-11.1 mmol/L， respectively， for 7 days. The changes of intestinal mucosal permeability and inflammatory status between two groups before and after treatment were observed and the therapeutic effects were evaluated. Results After 7 days of treatment， the levels of endotoxin （ET）， intestinal fatty acid binding protein （IFABP） and D-lactic acid in two groups were significantly decreased （P<0.01 or P<0.05）， and the decrease in the intensive group was more significant（P<0.05）. Serum hs-CRP and IL-6 levels in two groups were significantly decreased， and IL-10 levels were significantly increased （P<0.01 or P<0.05）. And the increase or decrease was more significant in the intensive group（P<0.05）. At the same time， the total clinical effective rate in the intensive group was higher than that of the control group （86.11% vs 69.44%） （χ2=5.24， P<0.05）. Conclusion Early intensive insulin therapy in the treatment of severe sepsis can reduce serum ET， IFABP， D-lactic acid， hs-CRP and IL-6 levels， increase serum IL-10 levels. Its reduction of intestinal mucosal permeability may be closely related to the control of inflammatory response.

[Key words] Severe sepsis; Insulin; Intensive therapy; Intestinal mucosal permeability; Inflammatory condition

膿毒癥主要是指由細(xì)菌、病毒及真菌感染造成的一種全身嚴(yán)重反應(yīng)綜合征，起病較急，癥狀較嚴(yán)重，可引起膿毒癥休克或多器官障礙綜合征，是重癥醫(yī)學(xué)科的最主要死亡原因[1，2]。膿毒癥的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，其中腸黏膜通透性異常及炎癥因子紊亂在膿毒癥發(fā)病中的作用逐漸成為研究熱點(diǎn)[3-5]。膿毒癥期間高血糖與炎癥反應(yīng)增加有關(guān)，并可引起發(fā)病率和死亡率增加[6-9]。早期胰島素強(qiáng)化治療控制膿毒癥引起的應(yīng)激性高血糖的效果較肯定，能明顯降低其臨床死亡率，但作用機(jī)制尚未完全明確[10，11]。本研究分析嚴(yán)重膿毒癥患者予以早期胰島素強(qiáng)化治療前后患者腸黏膜通透性及炎癥狀況的變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月～2018年8月我院重癥醫(yī)學(xué)科收住的嚴(yán)重膿毒癥患者72例。納入標(biāo)準(zhǔn)[12]：①符合《國(guó)際膿毒癥定義》中的嚴(yán)重膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[13];②發(fā)病至入院間隔時(shí)間<24 h，預(yù)計(jì)生存時(shí)間>7 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：①以往有肝膽胃腸功能性或器質(zhì)性疾病或腹部手術(shù)史;②急慢性炎癥性疾病、糖尿病、糖耐量異常及其他內(nèi)分泌疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表將納入患者分為兩組（強(qiáng)化組和對(duì)照組）。兩組性別、年齡、入院時(shí)隨機(jī)血糖、急性生理學(xué)及慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)（APACHE Ⅱ）評(píng)分和原發(fā)感染部位等基本一致（P>0.05）。見表1。

1.2 治療方法

兩組予抗生素抗感染治療、營(yíng)養(yǎng)支持和治療原發(fā)感染灶等治療。兩組均予以普通胰島素（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：400 U/10 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020614）加入微泵持續(xù)泵入，強(qiáng)化組與對(duì)照組分別將維持血糖4.4～6.1 mmol/L和10.0～11.1 mmol/L，兩組連用7 d。觀察兩組治療前與治療7 d后腸黏膜通透性及炎癥狀況的變化，并評(píng)估臨床療效。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腸黏膜通透性的評(píng)估 ?采用血清內(nèi)毒素（endotoxin，ET）、腸型脂肪酸結(jié)合蛋白（Intestinal fatty acid binding protein，IFABP）和D-乳酸聯(lián)合評(píng)估，分別采用鱟動(dòng)態(tài)比濁法、ELISA法和改良酶學(xué)分光光度法測(cè)定。

1.3.2 炎癥狀況的評(píng)估 ?采用血清超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白介素（interleukin，IL）-6和IL-10聯(lián)合評(píng)估，hs-CRP采用免疫比濁法測(cè)定，IL-6和IL-10采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定。

1.3.3 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[14] ?顯效：癥狀體征、血?dú)夥治龊虯PACHE Ⅱ評(píng)分控制正常;有效：癥狀體征、血?dú)夥治龊虯PACHE Ⅱ評(píng)分好轉(zhuǎn)或改善;無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。除無效均為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清ET、IFABP和D-乳酸水平比較

治療前兩組血清ET、IFABP和D-乳酸水平比較基本一致（P>0.05）。治療7 d后，兩組血清ET、IFABP和D-乳酸水平較前顯著下降（P<0.01或P<0.05），且強(qiáng)化組下降幅度更明顯（P<0.05）。見表2。

2.2 兩組血清hs-CRP、IL-6和IL-10水平比較

兩組治療前血清hs-CRP、IL-6和IL-10水平比較基本一致（P>0.05）。治療7 d后，兩組血清hs-CRP和IL-6水平較前明顯下降，血清IL-10水平較前顯著上升（P<0.01或P<0.05），且強(qiáng)化組下降或上升幅度更明顯（P<0.05）。見表3。

2.3 兩組臨床療效分析

治療7 d后，臨床總有效率方面強(qiáng)化組較對(duì)照組更佳（86.11% vs. 69.44%）（χ2=4.18，P<0.05）。見表4。

3 討論

膿毒癥是指由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，迄今國(guó)內(nèi)外尚未完全研究清楚。研究已證實(shí)腸黏膜屏障障礙在嚴(yán)重膿毒癥發(fā)病中起著極其重要的作用[3-5]。嚴(yán)重膿毒癥可激發(fā)交感-腎上腺髓質(zhì)的興奮性明顯上升，腸黏膜毛細(xì)血管收縮引起腸壁血運(yùn)障礙，導(dǎo)致腸黏膜通透性增加和腸絨毛結(jié)構(gòu)破壞，腸道細(xì)菌與內(nèi)毒素大量移位，進(jìn)一步破壞腸黏膜屏障，形成惡性循環(huán)[3]。

目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道了許多與腸黏膜屏障受損相關(guān)的標(biāo)志物，其中D-乳酸和IFABP是研究較多較熱門的兩個(gè)標(biāo)志物。D-乳酸主要是腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物，是L-乳酸的異構(gòu)體，當(dāng)機(jī)體嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染后腸黏膜缺血缺氧致腸黏膜頂部上皮脫落，腸黏膜通透性增高，大量D-乳酸進(jìn)入血液，導(dǎo)致血漿D-乳酸水平顯著升高[15]。IFABP是一種由成熟腸細(xì)胞特異性表達(dá)的小蛋白，生理?xiàng)l件下其在外周循環(huán)中表達(dá)量很低，當(dāng)黏膜損傷后，蛋白質(zhì)迅速釋放到血液中，是反映腸道損傷的重要標(biāo)志，嚴(yán)重膿毒癥患者的IFABP濃度明顯升高[16]，因此，血清ET、IFABP和D-乳酸指標(biāo)可間接評(píng)估腸黏膜屏障的受損及修復(fù)水平，可判斷腸黏膜通透性。

膿毒癥患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，釋放出大量的各種炎癥相關(guān)物質(zhì)，使得促炎癥物質(zhì)/抗炎癥物質(zhì)比例發(fā)生紊亂，爆發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[17，18]。hs-CRP是一種肝細(xì)胞分泌的非特異性炎癥因子，是評(píng)估膿毒癥病情及治療療效最常用血清學(xué)指標(biāo)之一。IL-6是啟動(dòng)全身炎癥反應(yīng)最強(qiáng)的內(nèi)源性炎癥相關(guān)因子，可刺激炎癥物質(zhì)在病變部位聚集和活化，引起或放大炎癥效應(yīng)[18]。IL-10是一種抗炎癥相關(guān)因子，主要通過抑制促炎癥物質(zhì)的分泌釋放發(fā)揮抗炎作用而起負(fù)調(diào)控作用。因此，血清hs-CRP、IL-6和IL-10指標(biāo)可評(píng)估炎癥反應(yīng)狀況。

近年來膿毒癥患者予以早期胰島素強(qiáng)化治療在臨床上逐漸推廣應(yīng)用。多項(xiàng)研究已證實(shí)早期胰島素強(qiáng)化治療并良好控制膿毒癥患者血糖水平，可改善患者短期營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，減輕應(yīng)激性高血糖狀態(tài)導(dǎo)致的人體器官損傷，抑制炎癥相關(guān)因子的分泌釋放有利于炎癥的控制[19-21]。本研究顯示治療7 d后，強(qiáng)化組患者血清ET、IFABP和D-乳酸水平較對(duì)照組下降更明顯;強(qiáng)化組患者血清hs-CRP和IL-6水平下降幅度及血清IL-10水平上升幅度亦較對(duì)照組更明顯。且強(qiáng)化組患者臨床總有效率（86.11%）明顯高于對(duì)照組（69.44%），提示嚴(yán)重膿毒癥患者予以早期胰島素強(qiáng)化治療的臨床療效較肯定。

總之，早期胰島素強(qiáng)化治療嚴(yán)重膿毒癥患者可降低血清ET、IFABP、D-乳酸、hs-CRP和IL-6水平，增加血清IL-10水平，其降低腸黏膜通透性可能與控制炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Kleinpell RM，Schorr CA，Balk RA. The new sepsis definitions implications for critical care practitioners[J].Am J Crit Care，2016，25（5）：457-464.

[2] Cohen J，Vincent JL，Adhikari NK，et al. Sepsis a roadmap for future research[J]. The Lancet Infectious Diseases，2015， 15（5）：581-614.

[3] Barkhausen T，Probst C，Hildebrand F，et al.Insulin therapy induces changes in the inflammatory response in a murine 2-hitmodel[J]. Injury，2009，40（8）：806-814.

[4] Stacey L，Bateman，Patrick CS. Procession to pediatric bacteremia and sepsis：Covert operations and failures in diplomacy[J]. Pediatrics，2010，126（2）：137-150.

[5] 石斌，郭鴻，張斌，等.強(qiáng)化胰島素治療對(duì)膿毒癥病人腸黏膜通透性的影響[J].腸外與腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，2010，17（1）：11-12，16.

[6] Sanches LC，Pontes Azevedo LC，Salomo R，et al. Association between early glycemic control and improvements in markers of coagulation and fibrinolysis in patients with septic shock-induced stress hyperglycemia[J].J Crit Care，2014，29（5）：884.e1-6.

[7] Schetz M，Vanhorebeek I，Wouters PJ，et al.Tight blood glucose control is renoprotective in critically ill patients[J].Journal of the American Society of Nephrology[J].JASN，2008，19（3）：571-578.

[8] Leonidou L，Mouzaki A，Michalaki M，et al. Cytokine production and hospital mortality in patients with sepsis-induced stress hyperglycemia[J]. The Journal of infection，2007，55（4）：340-346.

[9] Singamsetty S，Shah FA，Guo L，et al. Early initiation of low-level parenteral dextrose induces an accelerated diabetic phenotype in septic C57BL/6J mice[J]. Appl Physiol Nutr Metab，2016，41（1）：12-19.

[10] 鄭小常.胰島素強(qiáng)化治療對(duì)膿毒癥患者血清超敏C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子-α和白介素-6水平的影響及療效觀察[J].藥物流行病學(xué)雜志，2015，24（4）：200-206.

[11] 陳曉梅.胰島素強(qiáng)化治療對(duì)膿毒癥患者血清非特異性炎性因子表達(dá)水平及預(yù)后的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2014，11（4）：471-472，479.

[12] 馮剛，曹帆，俞思偉，等.胰島素強(qiáng)化治療對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷中性粒細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)的影響[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2012，32（8）：728-731.

[13] Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC，et al.SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J].Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[14] 周榮斌，周高速，郭凱.2008年嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克治療指南簡(jiǎn)讀[J].中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2008，28（3）：226-229.

[15] Ewaschuk JB，Naylor JM，Zello GA. D-lactate in human and ruminant metabolism[J]. J Nutr，2005，135（7）：1619-1625.

[16] Vermeulen Windsant IC，Hellenthal FA，Derikx JP，et al. Circulating intestinal fatty acid- binding protein as an early marker of intestinal necrosis after aortic surgery：A prospective observational cohort study[J].Ann Surg，2012， 255（4）：796-803.

[17] Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al. The third international consensus definitions for sepsis and septic shock（Sepsis-3）[J]. JAMA，2016，315（8）：801-810.

[18] Feng M，Sun T，Zhao Y，et al. Detection of serum interleukin-6/10/18 levels in sepsis and its clinical significance[J]. J Clin Lab Anal，2016，30（6）：1037-1043.

[19] 張紀(jì)蘭.胰島素早期強(qiáng)化治療對(duì)膿毒癥患者血清內(nèi)毒素、二胺氧化酶和D-乳酸指標(biāo)的影響及療效觀察[J].中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志，2016，28（3）：294-301.

[20] 姚桂愛，潛麗俊.胰島素早期強(qiáng)化治療對(duì)兒童膿毒癥患者血管內(nèi)皮功能的保護(hù)作用[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2018， 56（9）：17-20.

[21] 田惠玉，趙釵，谷藏言.早期強(qiáng)化胰島素治療對(duì)重癥膿毒癥患者炎性因子及免疫功能的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2008，46（12）：59-61.

（收稿日期：2019-03-09）