賽福丁·柯尤木，王斌，唐勇

甲磺酸阿帕替尼片是新一代小分子血管內(nèi)皮生長因子受體2（VEGF-2）酪氨酸激酶抑制劑，通過與細(xì)胞內(nèi)VEGF-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)競爭性結(jié)合，阻斷VEGF結(jié)合下游信號傳導(dǎo)，從而抑制VEGF刺激的內(nèi)皮細(xì)胞增殖及遷移，阻斷腫瘤血管生成，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞的生長、增殖及轉(zhuǎn)移發(fā)揮強(qiáng)大的抑制作用［1-2］。阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實(shí)為安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，也是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后，明顯延長生存期的單藥。同時，該藥是胃癌靶向藥物中唯一的口服制劑，可有效提高患者治療的依從性，并明顯降低治療費(fèi)用。因此，2014-12-13，中國自主研制的用于治療晚期胃癌的小分子靶向藥物甲磺酸阿帕替尼片獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市。一系列的臨床研究已證明，阿帕替尼用于二線治療失敗的晚期胃癌療效顯著［3-6］。但因上市時間較短，有關(guān)阿帕替尼的最佳給藥方式、藥物的劑量強(qiáng)度、用藥終點(diǎn)、毒副作用程度、類型及有關(guān)防治措施等方面的探索尚有待于前瞻性的Ⅳ期臨床研究進(jìn)一步觀察和積累證據(jù)。本研究分析接受含阿帕替尼聯(lián)合替吉奧姑息治療的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者的臨床資料，初步評價(jià)阿帕替尼聯(lián)合替吉奧在治療多線化療失敗后的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌方面的臨床療效及安全性，以指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）經(jīng)病理學(xué)及影像學(xué)證實(shí)為晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌，至少有1～2個可明確測量的病灶。（2）美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分：0～2分，預(yù)計(jì)生存時間≥12周。（3）血尿常規(guī)、肝、腎功能正常，且無其他嚴(yán)重合并癥。

1.2 一般資料 選取2015年1月—2016年11月新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的晚期胃或胃食管結(jié)合部癌患者42例，其中男28例，女14例；年齡53～70歲，平均年齡（59.8±9.7）歲；腹膜腹腔轉(zhuǎn)移19例（45.2%），肝轉(zhuǎn)移17例（40.5%），肺轉(zhuǎn)移3例（7.1%）；19例患者ECOG評分為0～1分，23例患者ECOG評分為2分?；颊呔邮苓^多線多療程化療、待無效進(jìn)展后才開始接受阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯(lián)合替吉奧治療，治療周期至少達(dá)2個周期。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。患者均簽署知情同意書。

1.3 給藥方法 ECOG評分0～1分者：阿帕替尼片850 mg，口服，1次/d，第1～28天，為1個療程。ECOG評分2分者：阿帕替尼500 mg，口服，1次/d，第1～28天，為1個療程；替吉奧40 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天。2個療程復(fù)查CT評價(jià)療效，當(dāng)病情再次進(jìn)展或出現(xiàn)難以耐受的毒副作用時停止用藥。

1.4 遠(yuǎn)期療效和毒副作用評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 毒副作用采用美國國立癌癥中心常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC 3.0版）［7］進(jìn)行評價(jià)?？偵鏁r間指從患者開始使用藥物至病情最終不可控制進(jìn)展死亡為止。治療期間監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)及凝血功能、血壓，并詳細(xì)記錄體質(zhì)量下降、皮膚、黏膜變化、腹瀉、乏力等毒副作用情況［8］。

1.5 隨訪 隨訪至2017-01-01，經(jīng)電話或門診隨訪，每個月隨訪1次，隨訪率為100.0%，隨訪時間為2～14個月，中位隨訪時間為4個月。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，Kaplan-Meier法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 42例患者生存情況 截至2017-01-01，31例（73.8%）患者死亡，11例（26.2%）患者存活。生存時間為5.53〔95%CI（4.20，6.86）〕個月（見圖1）。

圖1 42例胃癌患者總生存期Figure 1 Overall survival of advanced gastric cancer patients

2.2 毒副作用 42例患者在靶向治療中均出現(xiàn)了不同程度的毒副作用。其中惡心嘔吐16例（38.1%），乏力16例（38.1%），血壓升高8例（19.0%），白細(xì)胞減少、血小板降低8例（19.0%），轉(zhuǎn)氨酶升高4例（9.5%），其他如手足綜合征、食欲下降、蛋白尿、四肢水腫、味覺減退、聲音嘶啞、頭痛、消化道出血等11例（26.2%）。其中1例出現(xiàn)Ⅲ級乏力，經(jīng)停藥、休息、營養(yǎng)對癥治療后恢復(fù)。1例因Ⅱ級血小板降低延遲使用阿帕替尼9 d。1例因Ⅱ級消化道出血停藥。

3 討論

胃癌是全球發(fā)病率極高的惡性腫瘤之一，2015年病死率已排在各類惡性腫瘤的第3位［9］。目前，晚期胃癌的一、二線標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后或患者無法耐受化療等情況下，仍無標(biāo)準(zhǔn)的可明確獲益的三線治療藥物，致使晚期胃癌患者無法得到進(jìn)一步抗腫瘤治療，中位總生存期常不到1年［10-11］，阿帕替尼作為全球第一個被證實(shí)對晚期胃癌治療安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物給這些患者帶來了更多的選擇與希望。當(dāng)患者經(jīng)歷多方案多療程化療后，由于腫瘤細(xì)胞具有對抗化療藥物而產(chǎn)生多藥耐藥或無反應(yīng)的特點(diǎn)，而導(dǎo)致化療失敗。研究表明，有30%～80%的惡性腫瘤在化療階段會出現(xiàn)多重耐藥，形成多藥耐藥，與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp密切相關(guān)，其過度表達(dá)會將不同結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制的抗腫瘤藥物排到腫瘤細(xì)胞外［12］。阿帕替尼則通過抑制其外排作用使腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物不斷積累，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥，是ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及外排轉(zhuǎn)運(yùn)體P-gp的有效抑制劑［13］。

目前大量相關(guān)的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)也表明，無論使用阿帕替尼單藥還是聯(lián)用細(xì)胞毒類藥物，在胃癌、肝癌、腸癌、肺癌等移植瘤模型上均有明確的抗瘤療效，聯(lián)合用藥療效會更顯 著［2，14］。高金平等［14］研究阿帕替尼聯(lián)合替吉奧膠囊治療晚期胃癌患者，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)合組與單藥替吉奧組有效率分別為34.8%和26.7%。文峰等［15］進(jìn)一步研究阿帕替尼聯(lián)合奧沙利鉑注射液和替吉奧膠囊治療晚期胃癌療效與安全性，更進(jìn)一步表明阿帕替尼聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療晚期老年或體弱胃癌患者療效確切、安全。LI等［5］開展的一項(xiàng)有關(guān)阿帕替尼Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，阿帕替尼可明顯延長二線治療失敗的晚期胃癌患者的生存時間，隨后Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，對比安慰劑組，阿帕替尼組可顯著延長患者5年總生存期（6.5個月與4.6個月，P＜0.016）和5年無進(jìn)展生存期（2.6個月與1.7個月，P＜0.000 1），并使疾病控制率接近50%［4］。本研究隨訪的42例晚期患者，無中位無進(jìn)展生存期，中位總生存期為5.53個月，較LI等［5］研究生存期短，這可能與本研究中納入患者腫瘤負(fù)荷普遍較高，樣本量過小導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚有關(guān)。阿帕替尼是國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市的唯一用于晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后的三線靶向藥物，若直接將阿帕替尼用于二線（一線失敗后）治療是否用藥過早？而且與三線用藥相比，不僅不能爭取到更長的生存時間，而且毒副作用較重，生存質(zhì)量也未得到改善，這樣的選擇是否本末倒置？另外，本研究雖納入患者例數(shù)少，但阿帕替尼作為多線用藥耐受性較好，為患者帶來臨床上的獲益，值得繼續(xù)推廣和應(yīng)用。這也與以往相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致［16］，雖有樣本量小的誤差，但仍有一定的臨床指導(dǎo)意義，期待更多樣本的試驗(yàn)研究證實(shí)。

本研究中，患者出現(xiàn)的主要毒副作用表現(xiàn)為乏力（38.1%），考慮與阿帕替尼治療過程中腫瘤細(xì)胞崩解壞死致機(jī)體消耗有關(guān)，也可能與晚期胃癌出現(xiàn)貧血、疼痛、抑郁等惡病質(zhì)表現(xiàn)相關(guān)［17］，通常對于Ⅰ～Ⅱ級乏力僅需囑患者絕對臥床休息，Ⅲ級乏力者給予適當(dāng)補(bǔ)充營養(yǎng)，糾正貧血，調(diào)整藥物劑量等處理后可明顯好轉(zhuǎn)。本研究中血壓升高的發(fā)生率為19.0%，總結(jié)阿帕替尼既往Ⅲ期報(bào)告可得，高血壓及手足綜合征的出現(xiàn)與其療效有著較為明確的相關(guān)性，這種現(xiàn)象與其他抗血管生成藥物的報(bào)道相似，出現(xiàn)這些不良事件的受試者療效可能更好。在整個治療過程中每日監(jiān)測患者血壓，若血壓異常或出現(xiàn)高血壓導(dǎo)致的頭暈、惡心等不適癥狀時囑患者及時來院就診，通常給予血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或二氫吡啶類鈣通道阻滯劑降壓后血壓可得到良好控制。本研究中出現(xiàn)手足綜合征的患者主要表現(xiàn)為手足麻木感、燒灼感，手指、足趾皮膚角化變硬及脫屑，其中1例伴有疼痛，經(jīng)補(bǔ)充維生素B6、局部涂抹保濕潤油膏等處理后可控制在耐受范圍內(nèi)，但在整體獲益患者中未見明顯的手足反應(yīng)。隨訪的患者中4例轉(zhuǎn)氨酶升高者均為發(fā)生肝繼發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，除與阿帕替尼引起的藥物性肝損害有關(guān)外，也可能是肝轉(zhuǎn)移本身損傷肝功能所致，表現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高的患者中有1例健在，目前仍在積極保肝治療并定期監(jiān)測肝功能。出現(xiàn)Ⅰ級蛋白尿患者4例，腎功能指標(biāo)表現(xiàn)為正常，故未予以特殊處理，囑患者定期監(jiān)測尿常規(guī)、腎功能變化。Ⅱ級蛋白尿2例，已暫停藥物治療。本研究中，藥物毒副作用發(fā)生多集中在Ⅰ～Ⅱ級，2例因毒副作用而停藥。另外，據(jù)多項(xiàng)回顧性分析顯示，行二、三線化療的胃癌晚期患者僅分別占20%～50%、15%～30%，化療的有效率低至19%～60%［18-19］。本研究結(jié)果可為后續(xù)的臨床診療提供適當(dāng)?shù)膮⒖?，希望可適用于包括不可耐受化療的更廣泛的患者，以減輕治療痛苦。

總之，阿帕替尼的毒副作用與已上市的同類小分子血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑（VEGFR-TKI）的常見不良事件基本一致，而且通過減少劑量、適當(dāng)延遲及相應(yīng)的對癥處理，大部分毒副作用尚可得到控制或達(dá)到可逆轉(zhuǎn)效果。但作為一種新型靶向藥物，關(guān)于其藥物安全性及療效的Ⅳ期臨床試驗(yàn)（NCT02426034）仍在進(jìn)行中，對其毒副作用的類型、程度、防治及阿帕替尼的療效仍需要觀察和積累證據(jù)，故使用時需要密切監(jiān)測相關(guān)臨床指標(biāo)。本研究因病例樣本量小，對于阿帕替尼治療晚期胃癌的療效及毒副作用雖不能具有代表性，但數(shù)據(jù)真實(shí)，記錄明確，對進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量的探索試驗(yàn)可提供重要的線索。

作者貢獻(xiàn)：唐勇進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；賽福丁·柯尤木進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果的分析與解釋，撰寫論文，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王斌進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。

本文無利益沖突。