舒冰，劉玉龍，張圣雨，沈愛宗*

隨著全球人口老齡化程度的加深，發(fā)達(dá)國家已全面進(jìn)入老齡化社會，而發(fā)展中國家也即將或者已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會，人口老齡化已成為世界各國共同面臨的嚴(yán)峻問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，2050 年老年人口將超過15 億，占全球總?cè)丝诘?5%［1］。目前，我國隨著社會的高速發(fā)展及醫(yī)療條件的顯著改善，老年人比例逐年上升，預(yù)計到2020 年我國老年人口將達(dá)到2.48 億，占總?cè)丝诘?7%；而到2050 年，中國將遭遇未富先老的危機(jī)，進(jìn)入重度老齡化階段［2］。由于老年人群易罹患多種慢性病，造成多科就診、多重用藥問題普遍，加之生理功能衰退，導(dǎo)致藥動學(xué)及藥物敏感性逐漸改變，因此老年人群易出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)等用藥相關(guān)問題［3］。

1991 年，美國老年醫(yī)學(xué)專家BEERS 等提出了針對療養(yǎng)院居民的老年人潛在不適當(dāng)用藥（PIMs）判斷標(biāo)準(zhǔn)，即Beers 標(biāo)準(zhǔn)［4］。該標(biāo)準(zhǔn)分別于1997 年、2003 年、2012 年 和2015 年歷經(jīng)4 次更新［5-8］，已廣泛用于世界各國老年臨床醫(yī)療、教育研究和藥物使用評價，在預(yù)防藥物不良反應(yīng)發(fā)生、評價潛在不適當(dāng)用藥及降低患者醫(yī)療成本等方面起到了重要的作用。2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)是由美國老年醫(yī)學(xué)會在2012 年版所含老年人應(yīng)避免使用的藥物、老年人在特定疾病狀態(tài)下應(yīng)避免使用的藥物和老年人慎用藥物3 個列表的基礎(chǔ)上，補(bǔ)充了老年人應(yīng)避免的非感染性藥物相互作用和老年人基于腎功能應(yīng)避免或減量使用的非感染性藥物，這次修訂很大程度上彌補(bǔ)了舊版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的不足。目前最新版本的是2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)［9］，該標(biāo)準(zhǔn)是美國老年醫(yī)學(xué)會基于新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)對2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)再次更新，故筆者對2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)中增加、刪減及修改的內(nèi)容進(jìn)行總結(jié)，為國內(nèi)老年人安全和合理用藥提供一定的參考。

1 2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的制定方法

2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的制定方法與2015 年版類似，由13 位來自不同學(xué)科的擅長老年臨床治療的醫(yī)師、護(hù)師和藥師等組成專家組，采用改良的德爾菲法，通過回顧最新的相關(guān)文獻(xiàn)，搜集相關(guān)數(shù)據(jù)并進(jìn)行全面系統(tǒng)地評價分析，最終遴選和討論達(dá)成一致結(jié)論。為確定2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的更新標(biāo)準(zhǔn)，跨學(xué)科專家組審查了自2015 年發(fā)表的相關(guān)臨床研究，增加和刪除現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)，或?qū)ζ淅碛?、使用建議、證據(jù)等級以及推薦強(qiáng)度進(jìn)行修訂。

2 2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)列表的調(diào)整內(nèi)容

2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的整體框架和基本內(nèi)容與2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)大體相同，保留了既往標(biāo)準(zhǔn)中的5 種類型列表。隨著臨床證據(jù)的不斷積累和更新，在原5 種類型列表的基礎(chǔ)上，跨學(xué)科專家組納入新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并針對原有目錄中的具體內(nèi)容進(jìn)行了刪除、增加或修改，對某些藥物評價依據(jù)的描述更加具體和細(xì)化。

2.1 老年人PIMs 列表的調(diào)整 2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)老年人PIMs 目錄中新增了3 種藥物：格列美脲（因其引起老年人嚴(yán)重和長期低血糖的風(fēng)險較大）、甲基東莨菪堿和美吡拉敏（強(qiáng)抗膽堿能作用應(yīng)盡量避免使用）；刪除了2 種藥物：噻氯匹定和噴他佐辛（在美國不再使用或較少使用），詳見表l。

與2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)相比，2019 年版Beers標(biāo)準(zhǔn)PIMs 目錄的修訂包括以下內(nèi)容：（1）外周α1-受體拮抗劑修改為外周α1-阻滯劑治療高血壓存在風(fēng)險；（2）建議避免將地高辛作為心房顫動和心力衰竭的一線治療藥物，地高辛治療心房顫動的證據(jù)等級由中級修改為低級；（3）增加了含有或不含有孕激素的雌激素藥物對復(fù)發(fā)性下尿路感染治療的使用建議；（4）對胰島素（滑動劑量）進(jìn)行明確定義：應(yīng)用速效或短效胰島素且不同時使用基礎(chǔ)或長效胰島素的情況下，根據(jù)患者血糖水平對藥物使用劑量進(jìn)行調(diào)整；（5）在甲氧氯普胺的使用建議中增加了使用期限：用于胃輕癱的治療時間不超過12 周，以符合美國食品藥品監(jiān)督管理局的標(biāo)準(zhǔn)；（6）刪除哌替啶中的“警告”建議，特別是慢性腎病患者。

2.2 老年人與疾病或癥狀相關(guān)PIMs 列表的調(diào)整 2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)中老年人與疾病或癥狀相關(guān)PIMs 列表中新增了2 種藥物：5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、哌馬色林；刪除了10種藥物：H2受體拮抗劑（對老年人認(rèn)知障礙與癡呆危害的證據(jù)不足，但仍然建議避免用于譫妄患者）、阿立哌唑（因該藥安全性和療效可確定）、8 種抗癲癇藥物和8 種抗失眠藥物（非老年人獨有），詳見表2。

2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)中老年人與疾病或癥狀相關(guān)PIMs 列表重新梳理了以下內(nèi)容：（1）心力衰竭：將環(huán)氧化酶2（COX-2）抑制劑與其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）分開；為COX-2 抑制劑添加了證據(jù)等級和推薦強(qiáng)度；修改了NSAIDs、COX-2 抑制劑和噻唑烷二酮的使用建議；患者心力衰竭無癥狀時，謹(jǐn)慎使用COX-2抑制劑、NSAIDs、決奈達(dá)隆和噻唑烷二酮；心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)降低時，應(yīng)避免使用非二氫吡啶類鈣拮抗劑；（2）暈厥：將“外周α1-受體拮抗劑”修改為“非選擇性外周α1-受體拮抗劑”；修改乙酰膽堿酶抑制劑（AChEIs）、非選擇性外周α1-受體拮抗劑和抗精神病藥物的使用證據(jù)等級或推薦強(qiáng)度；（3）譫妄：將鎮(zhèn)靜催眠藥修改為非苯二氮 -苯二氮 受體激動安眠藥；組胺H2受體拮抗劑的證據(jù)等級修改為低級；（4）跌倒或骨折史：阿片類藥物的推薦強(qiáng)度修改為強(qiáng)；（5）帕金森?。嚎咕癫∷幣懦肃蚱?、氯氮平和哌馬色林，并補(bǔ)充依據(jù)：哌馬色林和氯氮平不太可能導(dǎo)致帕金森病的惡化，喹硫平進(jìn)行過的臨床研究僅有低質(zhì)量臨床試驗，在5項試驗中其療效和安慰劑相當(dāng)，在其他2 項試驗中和氯氮平相當(dāng)。

2.3 老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用藥物列表的調(diào)整 2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)重申了由于不確定藥物在臨床使用過程中的獲益與風(fēng)險，因此臨床醫(yī)師需謹(jǐn)慎選擇藥物。2019年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)老年人慎用藥物列表中新增了利伐沙班、曲馬多、右美沙芬/奎尼丁和復(fù)方磺胺甲惡唑（TMP-SMX）；刪除了卡鉑、環(huán)磷酰胺、順鉑和長春新堿，因跨學(xué)科專家組認(rèn)為這些化療藥物“高度專業(yè)”，同時血管擴(kuò)張劑由于不具有年齡風(fēng)險特性亦被刪除。與2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)相比，跨學(xué)科專家組依據(jù)新的臨床證據(jù)對老年人慎用藥物的釋義或限定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，如老年人應(yīng)慎用阿司匹林對心血管疾病的一級預(yù)防，2019 年版將年齡閾值從80歲修改至70 歲，且增加了慎用于結(jié)腸癌的一級預(yù)防。此項標(biāo)準(zhǔn)的修改基于一項大型臨床研究“阿司匹林減少老年人疾病事件”（ASPREE）試驗，旨在觀察既往無心血管事件的健康老年人每日服用小劑量（100 mg）阿司匹林是否從中受益，研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林并不會延長老年人的健康壽命，也不能有助于降低第一次心臟病發(fā)作或卒中的風(fēng)險［10-12］。表3 為2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)老年人慎用藥物更新列表，列出了老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用的藥物種類、理由及使用建 議等。

表1 2019 年版與2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)中老年人PIMs 列表對比Table 1 Comparison of PIMs list in older adults between 2019 edition and 2015 edition of Beers criteria

表2 2019 年版與2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)中老年人與疾病或癥狀相關(guān)PIMs 列表對比Table 2 Comparison of PIMs list between 2019 edition and 2015 edition of Beers criteria for the elderly with certain diseases or symptoms

2.4 老年人應(yīng)避免的藥物相互作用列表的調(diào)整 由于老年患者易罹患多種疾病，治療藥物種類繁多，因此藥物相互作用是老年患者用藥安全的重大隱患之一。與2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)相比，2019 年版Beers標(biāo)準(zhǔn)在老年人應(yīng)避免的藥物相互作用列表中將“非抗感染”刪除，修改為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑以及避免3 種或更多中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療藥物（抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗精神病藥、苯二氮 類和阿片類藥物）的聯(lián)用，同時將其歸納單一標(biāo)準(zhǔn)替換為每個藥物類別的單獨建議等，見表4。

2.5 老年人基于腎功能應(yīng)減量或避免使用藥物列表的調(diào)整 與2015 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)相比，2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)基于腎功能應(yīng)減量或避免使用的藥物列表新增了環(huán)丙沙星和TMP-SMX 兩種抗菌藥物。老年人腎功能障礙時使用環(huán)丙沙星易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)以及增加肌腱斷裂的風(fēng)險；TMP-SMX 與老年患者腎功能惡化、高鉀血癥有關(guān)；針對新型口服抗凝藥阿哌沙班、達(dá)比加群、依度沙班和利伐沙班，基于指南中臨床試驗的排除標(biāo)準(zhǔn)將肌酐清除率（CrCl）的閾值進(jìn)行細(xì)化，并對應(yīng)給出使用建議和依據(jù)，見表5。

表3 老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用藥物的更新列表Table 3 The updated list of drugs should be used with caution in older adults

表4 老年人應(yīng)避免的藥物相互作用更新列表Table 4 The updated list of drug-drug interactions that should be avoided in older adults

3 討論

3.1 老年人PIMs 現(xiàn)狀 隨著全球老齡化速度的加快，人們越來越關(guān)注老年人的醫(yī)療保健問題，PIMs是老年人安全用藥過程中的一個嚴(yán)重問題，特別是罹患多種慢性病的老年人群。在發(fā)達(dá)國家，約30%的65 歲以上老年人服用的藥物種類超過5 種；老年人普遍認(rèn)為服用超過5 種及更多的藥物會從中獲益，但由于老年人生理功能減退以及藥動學(xué)和藥效學(xué)反應(yīng)的改變，造成藥物不良反應(yīng)事件的風(fēng)險顯著上升［13］。研究表明，至少15%的老年患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)事件，并直接導(dǎo)致了其再次住院治療、殘疾甚至死亡等情況［14］。根據(jù)醫(yī)療費用小組（MEPS）調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示，30.9%的老年患者在2006—2010 年服用了PIMs，患者健康狀況欠佳與高風(fēng)險PIMs 的使用呈正相關(guān)；其中盡管苯二氮 類有潛在增加跌倒、骨折和認(rèn)知功能障礙的危險，但其使用率仍然高達(dá)9%［15］。因此，篩查PIMs 是保障老年人用藥安全的重要措施。

3.2 2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的更新說明 老年人避免應(yīng)用具有PIMs 風(fēng)險的藥物，是預(yù)防老年人用藥風(fēng)險的重要措施，而Beers 標(biāo)準(zhǔn)作為確定處方質(zhì)量指標(biāo)、保障老年人群用藥安全的公共衛(wèi)生工具，旨在改善老年患者用藥選擇及降低藥物不良事件風(fēng)險，對于篩查老年人PIMs 有重要應(yīng)用價值。Beers 標(biāo)準(zhǔn)自1991 年第一次發(fā)布以來歷經(jīng)5 次更新，其中由美國老年醫(yī)學(xué)會更新了3 次，使其成為老年人PIMs 沿用時間最長的判斷標(biāo)準(zhǔn)。2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)更新的藥物或標(biāo)準(zhǔn)類似2015 年版，可能是因為自2012 年起由美國老年醫(yī)學(xué)會專家小組來更新標(biāo)準(zhǔn)。2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的適用范圍是除臨終關(guān)懷和姑息治療以外的年齡超過65 歲的老年人，主要用于門急診、住院和療養(yǎng)院老年患者的藥物使用評價，并可作為一種評估老年人醫(yī)療成本、醫(yī)療質(zhì)量和藥物使用模式的臨床工具。

2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)保留了2015 年版的整體框架和基本內(nèi)容，專家組基于新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)針對原5 種類型列表的具體內(nèi)容進(jìn)行了修改、增加和刪減，并更加詳細(xì)地對多種藥物的使用評價依據(jù)進(jìn)行釋義。2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)刪除了25 種在一般情況下避免使用的藥物或藥物類別，比如剔除了2015 年版Beers標(biāo)準(zhǔn)中已不在美國使用、較少使用的藥物以及某些藥物非老年人群特有或危害的證據(jù)不足。需要強(qiáng)調(diào)的是，這些刪減并不意味著老年人使用這些藥物是安全的，且不應(yīng)被解讀為藥物沒有潛在用藥風(fēng)險，而是為了使標(biāo)準(zhǔn)中的藥物問題對于老年人群更具有針對性，避免用藥的時候出現(xiàn)誤解。同時，2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)各項目錄中新添了20 種藥物，主要是基于臨床證據(jù)的不斷更新增加了老年患者易發(fā)生藥物不良反應(yīng)的藥物，比如增加了與阿片類同時使用可能會出現(xiàn)血藥濃度超量的藥物及可能會增加藥物毒性或出血風(fēng)險的藥物相互作用，補(bǔ)充了與跌倒或骨折、帕金森病等密切相關(guān)的避免使用藥物，擴(kuò)展了腎功能不全應(yīng)避免或減少劑量的抗感染藥物；此外，2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)對16 項標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了重新梳理，包括某些疾病或綜合征下避免使用藥物的證據(jù)等級和推薦強(qiáng)度，對老年人慎用藥物的釋義或限定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改，細(xì)化了腎功能不全患者用藥選擇的CrCl 限制等。

表5 老年人基于腎功能應(yīng)減量或避免使用的藥物更新列表Table 5 The updated list of drugs that should be avoided or have their dosage reduced with varying levels of kidney function in older adults

2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的更新使目標(biāo)人群更為明確，內(nèi)容更為精簡和專注，然而列舉的PIMs 藥物僅是老年人用藥相關(guān)問題中的一小部分，在臨床實踐中需結(jié)合疾病評估管理策略和臨床診療，進(jìn)而提高用藥的安全性和有效性。值得關(guān)注的是，Beers 標(biāo)準(zhǔn)是基于臨床證據(jù)的藥物使用評價工具，并不能夠取代管理目標(biāo)、臨床診斷、患者偏好和需求；且Beers標(biāo)準(zhǔn)列出的PIMs 不是所有老年患者任何時候應(yīng)用均不恰當(dāng)，臨床醫(yī)生應(yīng)將其作為審議患者整個治療用藥的出發(fā)點，在使用過程中仔細(xì)閱讀具體內(nèi)容，識別老年患者藥物治療中存在的PIMs，并考慮提供更安全的藥物治療。

3.3 2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)對我國老年人群合理用藥管理的作用 我國作為老齡化發(fā)展速度最快、全球老年人群最多的發(fā)展中國家，老年人群PIMs 面臨的現(xiàn)狀亟待解決。國內(nèi)學(xué)者最常運用Beers 標(biāo)準(zhǔn)調(diào)查社區(qū)、門診和住院超過65 歲老年患者PIMs 現(xiàn)狀，且在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用能夠有效減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生［16-18］。由于Beers 標(biāo)準(zhǔn)涉及的部分藥物在國內(nèi)還未上市，以及受患者具體病情、各國醫(yī)生的處方習(xí)慣及種族人群特點等不同因素的影響，造成我國PIMs 發(fā)生率與國外存在一定的差異，因此在臨床使用時需結(jié)合患者的個體化情況與其他用藥評價工具進(jìn)行審查［19］。與西方發(fā)達(dá)國家相比，我國對老年人PIMs 評價標(biāo)準(zhǔn)的研究起步較晚。盡管我國于2017 年發(fā)布了《中國老年人潛在不適當(dāng)用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)（2017 年版）》［20］，但該標(biāo)準(zhǔn)僅給出老年人PIMs 判斷標(biāo)準(zhǔn)和老年人疾病狀態(tài)下PIMs 判斷標(biāo)準(zhǔn)，未提到藥物之間相互作用及腎功能不全患者的潛在用藥風(fēng)險，尚不完善，因此其適用性有待深入評價。Beers 標(biāo)準(zhǔn)作為國際上廣泛應(yīng)用的老年人用藥指南之一，2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的更新是基于新的臨床證據(jù)，較舊版提出了更為全面的老年人用藥方案，因此對我國相關(guān)藥物目錄或標(biāo)準(zhǔn)的制定提供較大的借鑒價值。

綜上所述，通過對2019 年版Beers 標(biāo)準(zhǔn)的學(xué)習(xí)，醫(yī)師和臨床藥師可以更加優(yōu)化老年患者個體化藥物治療方案。在制定用藥方案之前，需根據(jù)老年患者的疾病特點以及藥物復(fù)雜性對易引起藥物不良反應(yīng)事件的特定種類藥物進(jìn)行全面評估，充分降低老年人藥源性疾病風(fēng)險。即使是經(jīng)過臨床試驗證實可以治療慢性病，并且是臨床指南中推薦的藥物，但是由于共存疾病或藥物相互作用而未正確服用的藥物，亦增加老年患者的用藥風(fēng)險［21］。在臨床實踐中，臨床藥師應(yīng)利用Beers 標(biāo)準(zhǔn)對藥物處方、醫(yī)囑的適宜性進(jìn)行審核，并根據(jù)患者的具體病情、藥物代謝、潛在藥物相互作用、藥物不良反應(yīng)和藥物濃度監(jiān)測等綜合制定用藥方案；同時加強(qiáng)對臨床醫(yī)師的宣傳和教育，臨床醫(yī)師在開具處方時需考慮患者疾病狀態(tài)和相關(guān)用藥規(guī)范，謹(jǐn)慎選用Beers 標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)避免使用的藥物，將老年患者潛在用藥風(fēng)險降至最低。

作者貢獻(xiàn)：舒冰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文章的可行性分析，撰寫論文；劉玉龍進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；張圣雨進(jìn)行論文的修訂；沈愛宗負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；舒冰對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。