尹蓮君，薛道金，黃 濤△，羅 媛

（1. 廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院， 廣東 廣州510405；2. 廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，廣東 廣州510370；3. 成縣人民醫(yī)院，甘肅 隴南742500）

腦卒中，又稱腦血管意外，包括缺血性卒中、出血性卒中及短暫性腦缺血發(fā)作，其具有高發(fā)病率、高復發(fā)率、高致殘率的特點，是全球人口和死亡的首要原因[1]。失眠是腦卒中患者常見的并發(fā)癥之一，在我國，卒中后失眠的發(fā)生率約為18.75%～77.25%[2]，主要表現(xiàn)過度睡眠、晝夜顛倒、睡眠相關性呼吸障礙等，嚴重影響患者的神經(jīng)功能恢復及身心健康，甚至可增加卒中復發(fā)率及死亡率[3]。本研究搜集、整理了近10 年來中藥治療卒中后失眠的文獻，運用中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，挖掘中醫(yī)藥治療卒中后失眠的用藥規(guī)律，以期為臨床遣方用藥及新方研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻來源 以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國醫(yī)學生物醫(yī)學數(shù)據(jù)文獻庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫作為本研究的數(shù)據(jù)源，檢索年限為設定為2009-2018 年，采用主題詞、關鍵詞、題名檢索途徑，檢索詞包括“卒中”或“中風”或“腦出血”或“腦梗死”，并“失眠”或“睡眠障礙”或“不寐”或“不得眠”等，在機檢的基礎上結(jié)合手動檢索，檢索出所有關于中藥方劑治療卒中后失眠的文獻。

1.2 納入標準 ①有關于中醫(yī)藥治療卒中后失眠涉及處方用藥的各種臨床研究文獻，包括隨機對照試驗、名家醫(yī)案、病例分享、固定方加減；②被選處方中方劑組成固定、藥味及藥量記載完整，且療效確切；③醫(yī)案中多次復診的病案，采用首次治療且效果顯著的方劑錄入。

1.3 排除標準 ①綜述類型及會議論文；②動物實驗及藥理研究類型文獻；③無明確方劑組成及劑量的文獻；④方藥組成完全相同，或同一作者發(fā)表多篇文章，均選擇近期所發(fā)表文獻錄入；⑤臨床研究型文章病例數(shù)在30 例以下，且有效率低于80%的文獻。

1.4 數(shù)據(jù)錄入及核對 由雙人獨立篩選文獻，共篩選出符合標準文獻102 篇，涉及處方105 首，將所得方劑通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）—臨床采集版面錄入，錄入由雙人雙機獨立執(zhí)行，并由雙人共同負責數(shù)據(jù)審核，保證數(shù)據(jù)的準確性。中藥名校準參考《中國藥典》（2015 版），確保方劑分析準確，例如：“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“白茯苓”“赤茯苓”統(tǒng)一改為“茯苓”等；方劑中未表明炮制方法的藥物，如甘草、黃芪則按生者計。

1.5 數(shù)據(jù)分析 通過“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）”中“數(shù)據(jù)分析”系統(tǒng)中“方劑分析”功能，對錄入方劑進行藥物四氣五味、頻次、組合關聯(lián)、熵聚類等分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物四氣五味及歸經(jīng) 對錄入數(shù)據(jù)庫105 首方劑，涉及中藥138 味進行“四氣、五味、歸經(jīng)”統(tǒng)計，將所需要數(shù)據(jù)導出Excel 進行圖表繪制。四氣、五味見表1，歸經(jīng)分析見圖1。

圖1 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

2.2 藥物頻次分析 對錄入進數(shù)據(jù)庫中的105 首方劑進行藥物頻次統(tǒng)計，使用頻率超過20 次及以上的藥物共有16 味，排在前5 的分別是：酸棗仁（養(yǎng)心安神藥）、茯苓（利水滲濕藥）、當歸（養(yǎng)血補血藥）、川芎（活血化瘀藥）、甘草（補虛藥）。見表2。

表2 處方中出現(xiàn)頻次≥20 藥物分布

2.3 基于關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）中“組方規(guī)律”系統(tǒng)，設置支持度個數(shù)為20，置信度為0.8，選擇“用藥模式”，得出8 味常用藥物，常用藥對10 組，其中頻次最高的組合為：茯苓—酸棗仁。置信度前10 的藥對關聯(lián)規(guī)律，見表3；關聯(lián)規(guī)則藥對，見表4；網(wǎng)絡可視化展示，見圖2。

表3 常用藥對及頻次分布

表4 方劑中藥物關聯(lián)組合規(guī)律（置信度＞0.85）

圖2 卒中后失眠治療方劑中核心藥物網(wǎng)絡圖

2.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類分析 在以上核心藥物的提取基礎上，運用系統(tǒng)復雜系統(tǒng)熵聚類進行核心組合分析統(tǒng)計，得到6 個核心新方劑，具體詳見表5、圖3。

表5 基于熵聚類的新方組合

圖3 新方關聯(lián)網(wǎng)絡圖展示

3 討論

失眠是腦卒中后常見的并發(fā)癥之一，有研究[4]對277 個卒中病人進行為期4 個月的卒中后綜合心理評估，結(jié)果表明，57%的卒中病人存在失眠。腦卒中患者睡眠結(jié)構(gòu)的改變受多種因素影響：（1）神經(jīng)組織的損傷（與睡眠覺醒周期的產(chǎn)生和維持相關結(jié)構(gòu)的直接損傷）、腦水腫形成、腦損傷后神經(jīng)遞質(zhì)的改變。腦卒中后損害睡眠覺醒系統(tǒng)可直接影響睡眠結(jié)構(gòu)，導致入睡困難及早醒、睡眠維持障礙、日間過度睡眠、睡眠周期顛倒[5]。腦卒中后可引起多種神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)，例如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）的減少均可引起睡眠障礙。卒中部位在丘腦、基底節(jié)和內(nèi)囊等區(qū)域，則可直接導致去甲腎上腺素和5-羥色胺的傳遞受阻，患者血清中NE 及5-HT 均減少，從而引起睡眠周期紊亂[6]；（2）卒中后的肢體活動受限、疼痛等不適因素增加也可導致睡眠障礙。當腦梗死或腦出血為皮質(zhì)下（包括基底節(jié)區(qū)及放射冠區(qū)）和腦干區(qū)域（包括椎體束）時，可影響對運動系統(tǒng)輸出及睡眠覺醒的轉(zhuǎn)換，導致不安腿綜合征（RLS）及周期性肢體運動（PLMS）、睡眠節(jié)律運動障礙征等，直接影響患者睡眠[7]，而中風后所導致的疼痛、異樣感覺、活動受限等不適也可以直接影響患者睡眠，疼痛不僅會引起失眠，也會促進內(nèi)源性物質(zhì)釋放，增加應激反應，進而影響神經(jīng)、心血管、呼吸、內(nèi)分泌、胃腸道等眾多系統(tǒng)功能[8]。（3）醫(yī)院的環(huán)境及患者的社會心理因素也是影響睡眠的重要原因[9]。中風后患者對病情恐懼，對預后擔憂，牽掛家人或經(jīng)濟負擔等原因，都是造成或加重腦卒中患者失眠的重要因素，加之對住院環(huán)境的不適應，病房聲、光等刺激也是加重睡眠障礙的重要原因[10]。

卒中后失眠可加重高血壓、糖尿病等引起腦卒中的基礎疾病，增加腦卒中的復發(fā)率，且嚴重的睡眠障礙可引起患者焦慮、抑郁等精神疾病，影響患者生活質(zhì)量及康復[11]。近年來，睡眠障礙與腦血管病的相互關系成為研究熱點，卒中后失眠應早期識別并給予及時治療已形成共識[12]。目前，卒中后失眠治療多是在基礎治療上給與鎮(zhèn)靜催眠藥及抗抑郁藥物，但藥物性睡眠易出現(xiàn)“宿醉”現(xiàn)象，影響腦卒中后患者的神經(jīng)功能恢復，存在藥物依賴性、肝腎損害性，且長期效果不穩(wěn)定[13]。中藥治療本病療效確切，副作用小，近年來有諸多中藥治療卒中后失眠的臨床研究，但信息分散，缺乏系統(tǒng)總結(jié)及規(guī)律分析。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘的方法，提取中醫(yī)藥在臨床應用過程中積累的分散且復雜的信息，總結(jié)潛在的規(guī)律，以期更有效地指導臨床。

在本研究中，經(jīng)過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)（V2.5）的統(tǒng)計分析，卒中后失眠的方劑中藥性多溫、寒并用，藥味則多以甘、苦為主?！鹅`樞·大惑論》有云：“衛(wèi)氣不得入于陰，常留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽蹺盛，不得入于陰則陰氣虛，故不得眠也?！惫识疁夭⒂?，以調(diào)節(jié)陰陽，以期達到陰平陽秘，精神乃至之功效。本研究中卒中后失眠多用甘、苦之藥，甘-能補能和能緩，苦-能泄能燥能堅，二者并用，可奏補虛泄實之功效，也符合《景岳全書·卷十八·不寐》[14]中所言：“責之虛實，補其不足，損其有余，調(diào)和陰陽?！钡闹蝿t。在藥頻率統(tǒng)計上，頻率較高為酸棗仁、茯苓、當歸、川芎、甘草、遠志、石菖蒲；通過聚類分析提取了10 個常用藥對，關聯(lián)規(guī)則分析亦顯示了酸棗仁、茯苓、當歸、川芎、甘草、遠志等為卒中后失眠的常配伍藥物，體現(xiàn)了卒中后不寐的主要治法應以補益心脾，養(yǎng)血安神，滋陰清熱為主。《長沙藥解》一書中總結(jié)了酸棗仁的功效，言其：“寧心膽而除煩，斂神魂而就寐?！爆F(xiàn)在藥理學研究也證實，酸棗仁中富含的總皂莢、黃酮及生物堿成分能調(diào)節(jié)失眠大鼠模型的GLU 水平，提高5-HT、GABA 水平，調(diào)節(jié)GLU 受體的表達，從而達到鎮(zhèn)靜催眠效果[15]。茯苓，有健脾寧心之功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》[16]言其有“久服安魂養(yǎng)神，不饑延年”之功效。當歸，為補血圣藥，有調(diào)補心脾之功效，在中風后心脾兩虛不寐中常用。《日華子本草》說：“甘草，安魂定魄，補五勞七傷，一切虛損、驚悸、煩悶、健忘?！盵17]中風患者多瘀多痰，川芎為血中氣藥，有行氣活血之效；石菖蒲可寧神益志，遠志可交通心腎，二者在失眠用方中常合用[18]。

卒中后失眠病因復雜，證型多樣，基于中醫(yī)傳承輔助平臺分析總結(jié)用藥規(guī)律，具體體現(xiàn)在以下方面：①卒中失眠高頻中藥為酸棗仁、茯苓、當歸、川芎，酸棗仁性酸，善收斂[19]，這與失眠陽不入陰的病機相符合，而茯苓、當歸、川芎組合體現(xiàn)了中風病化痰、補虛、活血的治療原則，體現(xiàn)了標本兼故、治病求源等思想；②在治療卒中后失眠的藥物選擇上，優(yōu)先可選酸棗仁、茯苓、當歸、川芎、甘草、遠志、石菖蒲等；③藥對使用上可選茯苓-酸棗仁、當歸-酸棗仁、川芎-酸棗仁、酸棗仁-夜交藤；④候選新方優(yōu)先考慮竹茹、茯苓、法半夏、川芎、陳皮、黃連等。

應用數(shù)據(jù)挖掘技術對中藥治療中風后失眠文獻整理有重要意義，其結(jié)果可為臨床提供一定參考，但本研究尚存在許多不足之處：（1）本研究基于數(shù)據(jù)庫的全面海量挖掘，由于諸多臨床研究文獻許多未注明特定證型，故忽略了辨證對本研究的影響；（2）在錄入名家典型醫(yī)案時，涉及到用藥經(jīng)驗，特殊炮制方法的影響，有待于進一步的完善、細化及補充。基于數(shù)據(jù)挖掘所演變的新方，亦待于臨床上進一步驗證。