李文婷，芮軼群，呂 陽(yáng)，張金蘭，陳燕清

（山西中醫(yī)藥大學(xué)，山西 太原030024）

過(guò)敏性鼻炎[1]（allergic rhinitis，AR）是常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病之一，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和物質(zhì)生活水平的不斷進(jìn)步，世界范圍內(nèi)AR 的發(fā)病率逐年升高。全球AR 的患病率大約為10%～25%，人數(shù)超過(guò)近5 億[2]。國(guó)內(nèi)相關(guān)調(diào)查研究顯示，我國(guó)過(guò)敏性鼻炎的患病率為11%[3]。因此如何減輕AR 的發(fā)生與發(fā)展是我國(guó)醫(yī)療中一個(gè)非常嚴(yán)峻的任務(wù)，目前西醫(yī)傳統(tǒng)治療AR 多使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥物等。2015 年發(fā)布的美國(guó)《過(guò)敏性鼻炎臨床實(shí)踐指南》[4]把糖皮質(zhì)激素治療AR 作為首選藥物，但糖皮質(zhì)激素治療AR 仍然存在鼻出血、免疫力下降導(dǎo)致病毒細(xì)菌感染等副作用[5]。而三伏貼是中醫(yī)治療AR 的有效方法，能夠明顯改善患者的生活質(zhì)量，降低復(fù)發(fā)率[6]，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，檢索中英文公開發(fā)表的三伏天穴位貼敷治療AR 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究，對(duì)納入的RCT 研究資料進(jìn)行Meta 分析，比較和評(píng)價(jià)三伏天穴位貼敷治療AR 患者的有效性，為其臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）各研究中研究對(duì)象均符合國(guó)內(nèi)認(rèn)可的AR 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者性別不限、年齡不限，病程、病例來(lái)源不限。（2）干預(yù)措施：治療組采用單純?nèi)N或結(jié)合西藥、針灸等干預(yù)措施，對(duì)照組為西藥、針灸、穴位注射、穴位埋線、中成藥等。（3）療效指標(biāo)至少包含以下2 項(xiàng)指標(biāo)之一：①總有效率=（顯效+有效）/干預(yù)人數(shù)；②《中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉科分會(huì).變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案》中AR 的各癥狀積分。（1997、2004、2009 的指南更新中關(guān)于總有效率及癥狀積分的部分并未有較大改動(dòng)。）

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)發(fā)表及資料不完整的文獻(xiàn)；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)；（3）診斷標(biāo)準(zhǔn)及療效標(biāo)準(zhǔn)未明確；（4）研究設(shè)計(jì)或數(shù)據(jù)出現(xiàn)明顯錯(cuò)誤的。

1.3 文獻(xiàn)檢索 中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“穴位貼敷、過(guò)敏性鼻炎、變應(yīng)性鼻炎、鼻鼽”為主題詞檢索CNKI（中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)）、萬(wàn)方（數(shù)字化期刊全文庫(kù)）、維普（中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)）、CMB（中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)）；以“allergic rhinitis”和“acupoint application”檢索PubMed、Cochrane Library、EMBASE、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索策略根據(jù)相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)具體調(diào)整，均采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式。檢索時(shí)間均為各數(shù)據(jù)庫(kù)2000 年1 月至2018 年12 月。

1.4 文獻(xiàn)篩選與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取均由兩位評(píng)價(jià)人獨(dú)立進(jìn)行。首先將所有檢索到的文獻(xiàn)題錄全部導(dǎo)入ENDNOTEX8 中，根據(jù)年份及題目排除重復(fù)文獻(xiàn)，再進(jìn)一步瀏覽初步檢索到所有文獻(xiàn)的題目及摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)初步判定可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最終篩選出基本符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。最后對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，需要提取的內(nèi)容主要包括：題目，作者姓名，發(fā)表時(shí)間，治療組與對(duì)照組的樣本量，治療組干預(yù)措施及對(duì)照組干預(yù)措施，治療時(shí)間，療效指標(biāo)等。

在Revman5.3 中使用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)，包括以下6 項(xiàng)指標(biāo)：（1）隨機(jī)序列產(chǎn)生方法；（2）分配隱藏；（3）盲法（對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、結(jié)局評(píng)價(jià)者）；（4）結(jié)果數(shù)據(jù)完整性（針對(duì)每項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行完整的描述，是否對(duì)減員和從分析中剔除進(jìn)行陳述）；（5）選擇性研究報(bào)告結(jié)果（對(duì)研究者有選擇的報(bào)告試驗(yàn)結(jié)果的可能性進(jìn)行分析）；（6）其他偏倚來(lái)源。由兩位評(píng)價(jià)人進(jìn)行獨(dú)立評(píng)價(jià)，對(duì)納入文獻(xiàn)的每項(xiàng)指標(biāo)給出“是（即低風(fēng)險(xiǎn)偏倚）”“否（即高風(fēng)險(xiǎn)偏倚）”“不清楚（偏倚風(fēng)險(xiǎn)不清楚）”的判定。

在文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取中，對(duì)于兩位評(píng)價(jià)人意見不一致的文獻(xiàn)，可進(jìn)行討論或邀請(qǐng)第三位評(píng)價(jià)人進(jìn)行評(píng)價(jià)來(lái)協(xié)助解決。對(duì)于數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)，應(yīng)盡可能聯(lián)系作者本人，若仍無(wú)獲取，應(yīng)剔除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用Revman5.3 軟件進(jìn)行Meta分析，并使用stata14.0 進(jìn)行輔助。連續(xù)型變量若使用相同標(biāo)準(zhǔn)使用加權(quán)均數(shù)差（WMD），若使用不同標(biāo)準(zhǔn)則使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）。二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）。

（1）對(duì)進(jìn)行本次Meta 的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果確定效應(yīng)模型。設(shè)置檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，若P>0.05，I2＜50%，說(shuō)明各研究有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性，應(yīng)采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.05，I2>50%，說(shuō)明各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，分析導(dǎo)致異質(zhì)性的來(lái)源，并采用敏感性分析、亞組分析或Meta 回歸進(jìn)行處理，若可以證明合并效應(yīng)量的結(jié)果穩(wěn)健，則可采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果均采用森林圖進(jìn)行表示。（2）根據(jù)Cochrane 評(píng)價(jià)人手冊(cè)，對(duì)結(jié)局指標(biāo)納入研究個(gè)數(shù)大于或等于10 篇的檢測(cè)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索 初步檢索到文獻(xiàn)1017 篇，其中CNKI292 篇，萬(wàn)方258 篇，維普147 篇，CMB300 篇，外文文獻(xiàn)庫(kù)共檢索到20 篇。首先使用endnoteX8 根據(jù)年份及題目排除不同數(shù)據(jù)庫(kù)的重復(fù)文獻(xiàn)共612篇，獲得395 篇相關(guān)文獻(xiàn)，再根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選，閱讀題目及摘要后篩選出38 篇文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入9 篇RCT，治療組患者440 例，對(duì)照組患者431 例。納入文獻(xiàn)一般特征見表1，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

表1 納入研究的一般情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)圖

2.3 總有效率 9 項(xiàng)研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組報(bào)告了三伏貼對(duì)AR 患者有效率的影響：6 項(xiàng)[7-12]三伏貼+西藥有效率高于西藥組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 項(xiàng)[13-15]三伏貼+針刺有效率高于三伏貼組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.1 總有效率的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)中均有總有效率指標(biāo)，療效標(biāo)準(zhǔn)：1 項(xiàng)[13]研究使用《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》、3 項(xiàng)[8，10，12]研究使用《變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)（1997 年，?？冢贰? 項(xiàng)研究[11，14]使用《變應(yīng)性鼻炎的診治原則和推薦方案（2004 年，蘭州）》、2 項(xiàng)研究[7，15]《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2009 年，武夷山）》，1 項(xiàng)[9]使用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。其中4 項(xiàng)[7，9，10，12]是單純?nèi)N對(duì)比常規(guī)西藥治療，2 項(xiàng)[8，11]是三伏貼聯(lián)合常規(guī)西藥對(duì)比常規(guī)西藥，3 項(xiàng)[13-15]三伏貼聯(lián)合針刺對(duì)比針刺。

2.3.2 單純?nèi)N對(duì)比常規(guī)西藥 納入4 項(xiàng)[7，9，10，12]研究，共633 例患者，其中治療組312 例，對(duì)照組321例，異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯示無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)性異質(zhì)性（P=0.15，I2=44%），采用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果顯示，單純?nèi)N總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥組，可以提高15%的有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.15，95%CI[1.03，1.27]，P=0.01）。見圖3。

2.3.3 三伏貼聯(lián)合西藥對(duì)比西藥 納入2 項(xiàng)[8，11]研究，共398 例患者，三伏貼聯(lián)合常規(guī)西藥組有200例，常規(guī)西藥組198 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯示無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)性異質(zhì)性（P=0.95，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果顯示，三伏貼聯(lián)合常規(guī)西藥組總有效率優(yōu)于常規(guī)西藥組，可以提高32%的有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.32，95%CI[1.17，1.48]，P＜0.00001）。見圖4。

圖3 單純?nèi)N對(duì)比常規(guī)西藥的總有效率Meta 分析

圖4 三伏貼聯(lián)合常規(guī)西藥組對(duì)比常規(guī)西藥的總有效率Meta 分析

2.3.4 三伏貼聯(lián)合對(duì)比單純針刺納入3 項(xiàng)[13-15]研究共298 例患者，三伏貼聯(lián)合針刺組有150 例，針刺組148 例，異質(zhì)性檢驗(yàn)，顯示無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)性異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果顯示，三伏貼聯(lián)合針刺總有效率優(yōu)于單純針刺，可以提高30%的有效率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.30，95%CI[1.17，1.44]，P＜0.00001）。見圖5。

2.4 癥狀積分 9 項(xiàng)研究的試驗(yàn)組和對(duì)照組報(bào)告了三伏貼對(duì)AR 患者有效率的影響：2 項(xiàng)[13，15]三伏貼+針刺癥狀積分優(yōu)于三伏貼組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3 項(xiàng)[7-9]三伏貼組癥狀積分優(yōu)于西藥組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4.1 癥狀積分評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 三伏貼聯(lián)合針刺組對(duì)比針刺組中2 項(xiàng)[13，15]有鼻炎癥狀總積分（TNSS）[16]指標(biāo)，單純?nèi)N對(duì)比西藥中有2 項(xiàng)[7，9]有鼻炎癥狀積分，分別使用《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2009 年，武夷山）》。三伏貼聯(lián)合西藥組中有1 項(xiàng)有鼻炎癥狀積分，使用《變應(yīng)性鼻炎診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效標(biāo)準(zhǔn)（1997 年，海口）》。

2.4.2 三伏貼聯(lián)合針刺組對(duì)比針刺組 對(duì)2 項(xiàng)研究進(jìn)行Meta 分析，進(jìn)過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩者異質(zhì)性較大（P=0.01，I2=83%），納入研究較少，難以使用敏感性分析，Meta 回歸，亞組分析進(jìn)行處理故放棄Meta 分析，對(duì)兩項(xiàng)研究進(jìn)行一般性統(tǒng)計(jì)描述。王英[13]的研究中，TNSS 結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療后的積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），李艷芳[15]的研究中，TNSS 結(jié)果提示，試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療后的積分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 項(xiàng)研究均表示三伏貼聯(lián)合針刺對(duì)于降低TNSS 優(yōu)于單純針刺。

2.4.3 單純?nèi)N組對(duì)比西藥組 2 項(xiàng)研究采用不同標(biāo)準(zhǔn)，嘗試標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）進(jìn)行合并，通過(guò)異質(zhì)性檢驗(yàn)，兩者異質(zhì)性較大（P=0.003，I2=98%），難以處理，放棄Meta 分析，使用一般性統(tǒng)計(jì)描述。陳青海[7]的研究中，結(jié)果提示鼻炎各癥狀積分在試驗(yàn)組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。王江[9]的研究中，結(jié)果提示鼻炎各癥狀積分在試驗(yàn)組與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 項(xiàng)研究均表示單純?nèi)N各癥狀積分優(yōu)于西藥組。

2.5 不良反應(yīng) 所納入9 項(xiàng)研究中僅1 項(xiàng)[9]有記錄不良反應(yīng)：在王江[9]的研究中對(duì)照組50 例中出現(xiàn)3 例輕微鼻出血，2 例藥物依賴，4 例鼻腔干燥，2 例鼻中隔穿孔，不良反應(yīng)率22%，治療組患者則僅僅出現(xiàn)1例皮膚過(guò)敏，不良反應(yīng)率2%，對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于治療組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

3.1 療效分析 穴位敷貼療法[17]是在中醫(yī)辨證論治的理論基礎(chǔ)上，結(jié)合中醫(yī)“治未病”思想，選擇相應(yīng)的腧穴，將具有刺激作用的中藥貼敷于穴位或患部，使局部充血、發(fā)熱，甚至起泡，借助藥物對(duì)穴位的刺激，激發(fā)經(jīng)絡(luò)調(diào)整氣血，從而達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。本次Meta 分析結(jié)果顯示：?jiǎn)渭內(nèi)N在有效率方面，優(yōu)于常規(guī)西藥治療；三伏貼聯(lián)合常規(guī)西藥治療在有效率方面優(yōu)于常規(guī)西藥；三伏貼聯(lián)合針刺在有效率方面優(yōu)于單純針刺。在癥狀積分方面，研究涉及較少，嘗試進(jìn)行Meta 分析，異質(zhì)性較大，僅做一般統(tǒng)計(jì)描述，大部分研究表明治療組的癥狀積分降低程度大于對(duì)照組，對(duì)其持肯定態(tài)度。

3.2 本次系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的局限性 綜上所述，三伏貼對(duì)AR 存在一定療效。但由于三伏貼的用藥及選穴復(fù)雜性，易造成較大的偏倚，因此只能從整體上大致證明三伏貼的有效性，通過(guò)何種途徑發(fā)揮作用仍需具體研究[18]。此外，由于納入的文獻(xiàn)數(shù)量少且質(zhì)量較差，無(wú)法確定結(jié)果是否穩(wěn)健，具體分析如下：

（1）納入文獻(xiàn)方面：由于國(guó)內(nèi)外關(guān)于三伏貼治療AR 的研究較少，因此，本次納入文獻(xiàn)均為國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)，且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)較少，質(zhì)量也普遍不高。（2）在操作層面，將不同治療時(shí)間（一年、連續(xù)兩年、連續(xù)三年）視為等同，將不同西藥對(duì)照（H1 受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素等）視為一個(gè)“整體”，未展開比較。（3）本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究關(guān)于不良反應(yīng)的資料不足，無(wú)法進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

以上局限導(dǎo)致本次結(jié)果應(yīng)用受到限制。

3.3 展望 系統(tǒng)性評(píng)價(jià)[19]是應(yīng)用明確的方法查找、篩選和嚴(yán)格評(píng)價(jià)相關(guān)研究，從現(xiàn)有的研究中提取數(shù)據(jù)并使用合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行合并數(shù)據(jù)，得出綜合性結(jié)論。納入研究的質(zhì)量決定著系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的質(zhì)量，隨著高質(zhì)量研究的不斷產(chǎn)生，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)的結(jié)論也會(huì)不斷變化。由于穴位貼敷及其聯(lián)合療法具有復(fù)雜性，只能從宏觀的角度大致判斷其有效性，還需進(jìn)一步研究證實(shí)[20]。本次研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)臨床研究對(duì)隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配、盲法、隨訪等并不重視，診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)常不統(tǒng)一，研究質(zhì)量普遍不高。在以后三伏貼治療AR 的RCT 中，應(yīng)作出以下改變：（1）制定出完善、統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，以產(chǎn)生更多高質(zhì)量的RCT 研究，才能為臨床診療提供更好的證據(jù)；（2）多數(shù)研究在療效方面都持肯定態(tài)度，但在以后的研究中仍需多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步明確該療法的療效。