曹 輝，趙 雷，李 瑩，張 瑋

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院感染科，上海200032）

乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）一直是全球主要的健康問(wèn)題，病毒性肝炎引起的死亡人數(shù)逐年上升，然而，由病毒性肝炎引起的死亡人數(shù)中一半以上是與乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染有關(guān)[1]。血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）及轉(zhuǎn)鐵蛋白的主要合成和代謝器官為肝臟，是人體內(nèi)儲(chǔ)存鐵的標(biāo)志，各類肝臟疾病均可引起肝臟內(nèi)鐵代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，在血清鐵、血清鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白中，只有血清鐵蛋白在不同級(jí)別的肝鐵沉積中有顯著差異[3]。在臨床上，各類病因病機(jī)所導(dǎo)致的肝損害、肝纖維化、肝硬化及肝惡性腫瘤是造成肝臟及血清鐵蛋白代謝異常的重要因素，而乙型肝炎病毒感染則是造成上述疾病的重要因素[4]；同時(shí)，鐵代謝異常在慢性乙型病毒性肝炎、乙肝后肝硬化、乙肝后肝惡性腫瘤疾病進(jìn)展過(guò)程中起一定程度作用[5]。

中醫(yī)學(xué)對(duì)于血瘀證的認(rèn)識(shí)可追溯到《黃帝內(nèi)經(jīng)》中，“血凝澀”“留血”之類的記載與血瘀證相似[6]。慢性乙型肝炎是濕熱疫毒侵襲人體，浸淫于肝膽；病因是濕熱疫毒的侵犯，病機(jī)是濕熱毒邪人體臟腑經(jīng)絡(luò)功能失調(diào)[7]。由于乙肝相關(guān)疾病病程遷延難愈，因此，患者中醫(yī)證型錯(cuò)綜復(fù)雜，同一疾病不同證型間患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)有著不同程度的差異，因此，掌握乙肝相關(guān)疾病不同證型間差異及相關(guān)衍變關(guān)系，對(duì)于乙肝相關(guān)疾病中醫(yī)診療有臨床意義。

1 實(shí)驗(yàn)方法

1.1 研究對(duì)象 2015 年6 月至2016 年3 月于龍華醫(yī)院肝病科門診及病房就診治療的CHB、PHBC、HCC 的患者，采集患者的基礎(chǔ)資料和中醫(yī)證型。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) CHB、PHBC 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[8]。HCC 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015 版）》[9]。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)內(nèi)科肝病專業(yè)委員會(huì)制定的《病毒性肝炎中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)》[10]。CHB、PHBC、HCC 患者中凡具備主證2 項(xiàng)，或主證1項(xiàng)加次證2 項(xiàng)，或次證3 項(xiàng)者，可定為相應(yīng)證型。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn) ①年齡18～70 周歲患者，男女不限；②患者了解研究程序，并簽署書(shū)面知情同意書(shū)表示自愿參加本臨床試驗(yàn)；③符合CHB、PHBC、HCC 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡小于18 周歲或大于70 周歲患者；②凡不符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；③合并其它病毒感染肝炎者；④合并有嚴(yán)重并發(fā)癥如肝腎綜合證，肝性腦病，上消化道出血，伴有心、腎、肺、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道嚴(yán)重原發(fā)病者；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥精神或法律上有殘疾的患者。

1.6 觀察指標(biāo) 通過(guò)辨證論治選取肝血瘀證患者，收集并記錄相關(guān)患者基本信息以及SF 數(shù)值，分析SF在CHB、PHBC、HCC 中肝血瘀證患者中的變化趨勢(shì)。

1.7 統(tǒng)計(jì)方法 選用SPSS 21.0 軟件，分析CHB、乙肝后肝硬化、肝癌、肝癌術(shù)后患者SF 變化趨勢(shì)時(shí)，計(jì)量資料選用Kruskal Wallis 檢驗(yàn)分析；分析不同中醫(yī)證型間SF 水平差異性時(shí)，兩樣本計(jì)量資料選用Mann-Whitney U 或Wilcoxon W 秩和檢驗(yàn)。當(dāng)P＜0.05時(shí)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而P＜0.001 時(shí)，具有顯著差異性。

2 結(jié)果分析

2.1 基礎(chǔ)資料 選取CHB、PHBC、HCC 中醫(yī)證型為血瘀證、脾虛證患者191 人，男性患者122 人，女性患者69 人。CHB 組患者HBeAg 陽(yáng)性率、HBsAg 水平以及ALT 水平均高于其他兩組患者，而PHBC 組與HCC 組差異不大。見(jiàn)表1。

表1 191 例乙肝病毒感染慢性化相關(guān)疾病患者的一般資料

2.2 血瘀證與脾虛證的性別分布 CHB 組共納入血瘀證30 人（男性23 人，女性7 人）、脾虛證46 人（男性27 人，女性19 人）；PHBC 組共納入68 人，其中血瘀證35 人（男性17 人，女性18 人），脾虛證33 人（男性19 人，女性14 人）；HCC 組則收集到血瘀證28 人（男性19 人，女性9 人），脾虛證19 人（男性17 人，女性2 人）（見(jiàn)圖1）。從圖中可以得出，CHB 中醫(yī)證型中脾虛證多于血瘀證，而PHBC 中醫(yī)證型中表現(xiàn)出血瘀證基本與脾虛證基本持平，血瘀證略多于脾虛證；但當(dāng)疾病進(jìn)展至HCC 階段則血瘀證明顯多于脾虛證。

圖1 受試者疾病及中醫(yī)證型分布頻數(shù)

2.3 血瘀證和脾虛證患者SF 水平 乙肝及其相關(guān)疾病血瘀證SF 水平為435.80（275.80-725.15），脾虛證SF 水平為147.90（89.60-209.37），結(jié)合兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），提示乙肝及其相關(guān)疾病血瘀證SF 水平總體高于脾虛證。見(jiàn)表2。而具體到每個(gè)獨(dú)立的疾病當(dāng)中，SF 水平在血瘀證和脾虛證間也具有顯著差異（P＜0.001）。見(jiàn)表3。

表2 受試者SF 水平與中醫(yī)證型分析

表3 CHB、PHBC、HCC SF 水平與中醫(yī)證型分析

3 討論

在慢性乙型肝炎患者中，SF 的異常升高與正常人相比具有顯著差異，在肝纖維化進(jìn)展過(guò)程中，鐵代謝紊亂作用尤其顯著：過(guò)量鐵的沉積明顯加快了肝纖維化的進(jìn)程[11]，鐵蛋白誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)可產(chǎn)生一些可溶性因子，如TGF-α、TGF-β1、TNF-α、MIP-1 以及IL-6 等細(xì)胞因子可以激活肝星狀細(xì)胞（hepatic stellate cell，HSC），而正常情況下肝星狀細(xì)胞是肝臟維生素A 及脂肪滴的儲(chǔ)存?zhèn)}庫(kù)，處于靜止?fàn)顟B(tài)并不參與活動(dòng)，而當(dāng)肝星狀細(xì)胞被激活后開(kāi)始高表達(dá)I 型膠原和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白兩種纖維化標(biāo)志物[12]。與肝纖維化進(jìn)程相似，SF 水平異常及鐵的異常沉積是肝硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要影響因素[13]。一項(xiàng)關(guān)于病毒病因?qū)W的研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白水平與原發(fā)性肝癌之間存在獨(dú)立正相關(guān)關(guān)系，可能提示在原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，血清鐵蛋白代謝異常起重要作用[14]。

辨證論治是中醫(yī)的核心所在，CHB、PHBC、HCC在中醫(yī)臨床上經(jīng)辨證論治可以歸屬為“脅痛”“黃疸”“積聚”“鼓脹”等肝膽病證范疇[15]。對(duì)于血瘀證，中醫(yī)主要有以下4 種觀點(diǎn)：①?gòu)堉倬啊督饏T要略》中的“內(nèi)結(jié)為血瘀”學(xué)說(shuō)；②唐宗海在《血證論》中的“離經(jīng)之血為血瘀”學(xué)說(shuō)；③王肯堂《證治準(zhǔn)繩》中提及的“百病由污血者多”；④王清任的著作《醫(yī)林改錯(cuò)》中的理論“久病入絡(luò)為血瘀”之說(shuō)[16]。“脾為后天之本”“脾主運(yùn)化”，對(duì)于脾虛證而言，主要是以消化、吸收差以及營(yíng)養(yǎng)障礙作為主要體現(xiàn)的癥候表現(xiàn)。而脾虛證本質(zhì)的臨床表現(xiàn)，大致可以概括為以下幾方面：①消化功能降低；②消化道病理改變；③植物神經(jīng)功能紊亂；④免疫功能低下；⑤血液動(dòng)力降低；⑥酶活性改變；⑦自由基代謝異常⑧代謝功能改變；⑨基因改變[17]。有研究指出，在肝臟疾病中，中醫(yī)癥候的發(fā)展趨勢(shì)基本為：肝膽濕熱證→濕熱內(nèi)蘊(yùn)證→肝郁氣滯證→氣滯血瘀證→正虛瘀結(jié)證，符合中醫(yī)證型基本遵循“濕→氣滯→血瘀→陰虛”病理衍變規(guī)律，表明血瘀證多見(jiàn)于肝臟疾病的中、晚期階段[18]。另有文獻(xiàn)認(rèn)為，乙肝相關(guān)疾病不同中醫(yī)證型在肝臟組織炎癥及纖維化病情進(jìn)展嚴(yán)重程度方面呈現(xiàn)為以下特征：脾虛＜濕熱＜陰虛＜血瘀，同樣表明血瘀證多見(jiàn)于肝臟疾病中、晚期，而早期血瘀證較其他證型病情則更為嚴(yán)重，病情進(jìn)展速度更快，預(yù)后較差[19]。相關(guān)研究證實(shí)乙肝相關(guān)疾病血瘀證患者有著十分明顯的肝臟局部血液循環(huán)障礙[20]。本次研究發(fā)現(xiàn)，CHB 中醫(yī)證型中脾虛證多于血瘀證，表明脾虛證多見(jiàn)于乙肝相關(guān)疾病的前期，而血瘀證在乙肝相關(guān)疾病前期則較為少見(jiàn)；PHBC 中醫(yī)證型中血瘀證基本與脾虛證持平，血瘀證略多于脾虛證，表明乙肝相關(guān)疾病發(fā)展到中、后期，肝內(nèi)基本結(jié)構(gòu)遭到破壞，大量患者開(kāi)始呈現(xiàn)肝內(nèi)瘀血表現(xiàn)，而單純消化道癥狀的脾虛證候逐漸減少；而發(fā)展至HCC 則血瘀證多于脾虛證，表明乙肝相關(guān)疾病發(fā)展至后期乃至終末期，肝臟基本結(jié)構(gòu)遭到嚴(yán)重破壞，血液停滯于肝而成瘀，肝臟代謝功能顯著低下，預(yù)后較差。乙肝及其相關(guān)疾病總體血瘀證血清鐵蛋白水平較脾虛證顯著升高且具有顯著差異（P＜0.001）。因此，在臨床上可以以SF 的數(shù)值來(lái)評(píng)估血瘀證患者的疾病嚴(yán)重程度。但本研究受限于樣本量少、時(shí)間短，不能完全闡述SF與乙肝相關(guān)疾病血瘀證患者疾病進(jìn)展的機(jī)制聯(lián)系，需多中心大樣本驗(yàn)證。