邱縣生 丁乙夫 夏少懷 李文才 陳力 夏學(xué)巍 柯帥 韋家俊 李啟明 彭志柱

顱內(nèi)動脈粥樣硬化性病變是缺血性卒中常見病因，33%～50%的缺血性卒中患者存在顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄(intracranial atherosclerotic stenosis，ICAS)[1]。顱內(nèi)動脈狹窄支架置入與積極藥物治療效果的對比研究(stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis，SAMMPRIS)結(jié)果顯示，支架置入治療并不優(yōu)于藥物治療[2]，但隨著血管內(nèi)支架技術(shù)的日益成熟，癥狀性ICAS患者經(jīng)積極內(nèi)科治療無效時，支架置入仍然是預(yù)防缺血性卒中的有效方法[3]。Enterprise支架是近幾年運用到ICAS的支架，對于成角、迂曲等復(fù)雜病變具有獨特優(yōu)勢。國內(nèi)外研究已經(jīng)嘗試應(yīng)用Enterprise支架治療ICAS，并取得了良好的臨床效果[4-5]。本研究回顧性分析使用Enterprise支架治療的復(fù)雜重度癥狀性ICAS患者的臨床資料，旨在分析Enterprise支架治療的安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2012年1月至2018年8月于桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)科介入組接受Enterprise支架治療的復(fù)雜重度癥狀性ICAS患者42例，其中男32例，女10例；年齡41～74歲，中位年齡59(52，68)歲；以卒中癥狀入院24例，以后循環(huán)缺血癥狀入院12例，以短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)入院6例；既往高血壓病29例，糖尿病10例，腦梗死4例，高脂血癥20例；長期吸煙25例，長期飲酒16例；術(shù)前DSA顯示椎動脈顱內(nèi)段狹窄11例，基底動脈狹窄6例,大腦中動脈狹窄21例，頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段狹窄4例；狹窄長度為7.5～22.4 mm，中位長度為14.4(10.3，18.1) mm；狹窄程度70%～96%，平均(82±5)%。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)全腦DSA證實存在重度ICAS(狹窄率≥70%)；(2)病變血管Mori分型B型或C型或病變接近血管分叉、血管迂曲、成角；(3)既往6個月內(nèi)有與病變血管相關(guān)性缺血或卒中的臨床表現(xiàn)(包括TIA或后循環(huán)缺血癥狀)；(4)顱內(nèi)責(zé)任血管供血區(qū)存在明顯低灌注；(5)存在≥1項引起動脈粥樣硬化的危險因素(高血壓病、糖尿病、高脂血癥和長期吸煙或長期飲酒等)；(6)經(jīng)規(guī)范抗血小板聚集治療和他汀類藥物治療無效；(7)患者或其家屬同意并簽署支架置入治療同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急診溶栓及支架治療的患者；(2)非動脈粥樣硬化性血管狹窄，如高分辨率磁共振成像(high resolution magnetic resonance imaging，HR-MRI)顯示偏心狹窄、動脈夾層、動脈炎、煙霧病等；(3)有已知的肝素、阿司匹林、氯吡格雷、麻醉藥物或?qū)Ρ葎┑慕勺C；(4)血液系統(tǒng)疾病導(dǎo)致凝血功能障礙。

1.2 支架置入術(shù)

1.2.1術(shù)前準(zhǔn)備：患者術(shù)前均進行全面神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查及頭部CT或MRI等影像學(xué)檢查，綜合評估腦缺血程度、范圍及血管狹窄位置，明確斑塊性質(zhì)及血管壁情況，明確近期有無新發(fā)腦梗死，并排除腦出血；行DSA檢查明確顱內(nèi)病變血管狹窄部位，測量狹窄率、狹窄長度及病變血管遠(yuǎn)近端血管直徑，了解病變血管與分支血管的解剖關(guān)系及側(cè)支血流代償情況；必要時予以CT血管成像(CTA)、MR血管成像(MRA)、經(jīng)顱彩色多普勒超聲或HR-MRI檢查，對上述檢查結(jié)果進行綜合分析。術(shù)前口服抗血小板聚集藥物(氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d)和調(diào)血脂藥物(阿托伐他汀40 mg/d或瑞舒伐他汀20 mg/d)5 d以上。控制收縮壓于160 mmHg以下，對糖尿病患者嚴(yán)格控制血糖于3.9～8.3 mmol/L。

術(shù)者要求：近3年內(nèi)每年有20例以上顱內(nèi)Wingspan支架置入術(shù)的治療經(jīng)驗。動脈狹窄判斷標(biāo)準(zhǔn)及測量方法參照癥狀性顱內(nèi)動脈疾病華法林-阿司匹林研究，狹窄率=(1-狹窄處直徑/狹窄近端正常直徑)×100%)]，其中輕度狹窄為狹窄率0～50%，中度狹窄為狹窄率>50%～70%，重度狹窄為狹窄率>70%～90%，近乎閉塞為狹窄率>90%～99%，完全閉塞為狹窄率100%[6]。

1.2.2手術(shù)過程：術(shù)前2 h導(dǎo)尿，并靜脈持續(xù)泵入尼莫地平(0.6 mg/h)預(yù)防術(shù)中腦血管痙攣，于全身麻醉下手術(shù)，術(shù)中嚴(yán)格控制血壓于 110～140 mmHg/60～90 mmHg。患者取仰臥位，常規(guī)消毒、鋪巾，采用改良Seldinger技術(shù)穿刺股動脈，置入6 F動脈鞘，全身肝素化(3 000 U靜脈團注+800 U/h追加)，行全腦血管造影，并將6 F導(dǎo)引導(dǎo)管置于病變側(cè)頸內(nèi)動脈的巖骨段或椎動脈V2段，進一步造影測量病變長度、病變直徑、病變近端與遠(yuǎn)端血管直徑；在路徑圖引導(dǎo)下，將0.014英寸(0.036 cm)Synchro微導(dǎo)絲(美國 Stryker公司)配合Select Plus微導(dǎo)管(美國 Stryker 公司)通過病變處血管達(dá)到病變遠(yuǎn)端血管，穩(wěn)定導(dǎo)絲位置后，選擇直徑目標(biāo)值為80%的Gateway球囊(美國Boston科技公司)送至狹窄部位，造影定位穩(wěn)定后透視下緩慢行球囊擴張，若單次擴張不滿意可行二次擴張，擴張滿意后再次造影確認(rèn)狹窄改善情況及有無血管損傷，撤出球囊；沿微導(dǎo)絲送入微導(dǎo)管作為支架輸送及回收裝置，選擇超過狹窄段兩端各3～5 mm長度的Enterprise支架(美國Codman公司)，沿微導(dǎo)管送入支架，調(diào)整支架以完全覆蓋狹窄病變，釋放<70%時，造影確認(rèn)支架位置，對位滿意后，釋放支架。再次造影顯示支架及血流狀態(tài)，計算殘余狹窄情況。如支架準(zhǔn)確釋放，完全覆蓋狹窄病變且殘余狹窄<50%，支架內(nèi)血流通暢，遠(yuǎn)端血供豐富則定義為血管置入術(shù)成功；若殘余狹窄率>50%，則考慮以球囊進行后擴張。

1.3 術(shù)后管理

術(shù)后即刻行頭部CT檢查并送神經(jīng)科重癥監(jiān)護室觀察至少24 h，嚴(yán)格控制血壓(收縮壓控制于140/90 mmHg以下，或較術(shù)前降低20%，如果合并糖尿病，則應(yīng)控制于130/80 mmHg以下)；手術(shù)后連續(xù)3 d皮下注射3 000 U低分子肝素， 1次/12 h；同時長期口服抗血小板聚集藥物(氯吡格雷75 mg+阿司匹林100 mg，1次/d)及調(diào)脂藥物，6個月之后改為單抗藥物(阿司匹林100 mg,1次/d)長期口服。

1.4 隨訪

術(shù)后對患者進行門急診、住院(含外院)及電話隨訪，每次隨訪登記卒中或TIA次數(shù)并分析其原因。術(shù)后每3個月隨訪1次，6～12個月行DSA或CTA檢查，如無癥狀則此后每6個月隨訪1次。影像學(xué)檢查結(jié)果由介入科及神經(jīng)科醫(yī)師共同閱片確定。

1.5 結(jié)局評價

主要終點事件定義為術(shù)后30 d內(nèi)任何新發(fā)卒中(含出血性和缺血性)或死亡，包括術(shù)后30 d后手術(shù)血管責(zé)任區(qū)的卒中或TIA；次要終點事件為支架內(nèi)再狹窄或閉塞。如出血或缺血所致神經(jīng)功能缺損>24 h則視為卒中，若懷疑有新的卒中發(fā)生，則需要進行頭部CT或MRI進行證實，如影像學(xué)表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔、腦實質(zhì)或腦室內(nèi)的出血，則無論有無癥狀均視為出血性卒中[7]。支架內(nèi)再狹窄定義:DSA或CTA證實的支架內(nèi)狹窄≥50%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 支架置入效果

42例患者均成功放置Enterprise支架(43枚，手術(shù)技術(shù)成功率為100.0%)，1例大腦中動脈狹窄患者在球囊擴張右側(cè)大腦中動脈M1狹窄段后斑塊脫落堵塞M2中干，置入一支架將斑塊壓于堵塞處；另1例大腦中動脈狹窄支架釋放后造影見遠(yuǎn)端一分支血管閉塞，考慮小血栓脫落，立即予以尿激酶30萬U緩慢靜脈注射及替羅非班10 ml靜脈注射，分別復(fù)查造影均示血流通暢；1例頸內(nèi)動脈C4段重度狹窄患者術(shù)后造影提示殘余狹窄率達(dá)43%，結(jié)合最大密度投影圖像考慮為狹窄處嚴(yán)重鈣化所致。

術(shù)后即刻殘余狹窄率為9%～43%，平均(20±3)%，與術(shù)前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=32.5，P<0.01)。前、后循環(huán)的殘余狹窄率分別為10%～43%[(17±3)%]和9%～43%[(24±3)%]，后循環(huán)的殘余狹窄率高于前循環(huán)(t=2.074，P=0.045)。

2.2 術(shù)后并發(fā)癥

42例患者中，僅1例(2.4%)大腦中動脈狹窄患者出現(xiàn)圍手術(shù)期并發(fā)癥，該患者術(shù)后2 h出現(xiàn)腦出血，CT提示出血位置位于支架血管遠(yuǎn)端，考慮導(dǎo)絲尖端穿破動脈壁所致，出血量約160 ml，經(jīng)搶救無效死亡。圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為7.1%(3/42)。

2.3 隨訪情況

42例患者中，失訪5例，37例患者隨訪3～55個月，平均(16±2)個月，其中DSA隨訪23例(大腦中動脈11例，頸內(nèi)動脈3例，椎動脈4例，基底動脈5例)，CTA隨訪14例(大腦中動脈6例，頸內(nèi)動脈1例，椎動脈6例，基底動脈1例)。37例隨訪患者術(shù)后3個月內(nèi)均未出現(xiàn)手術(shù)責(zé)任區(qū)腦梗死。隨訪期間，17例椎-基底動脈支架置入術(shù)的患者中，2例術(shù)后11個月偶有頭暈，血管復(fù)查顯示術(shù)區(qū)血管血流通暢，予以對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)；1例患者術(shù)后7個月反復(fù)頭暈，閉目難立征陽性，DSA顯示支架內(nèi)重度再狹窄，予以再次支架置入術(shù)后癥狀改善。21例大腦中動脈狹窄患者中，1例術(shù)后7個月突發(fā)單側(cè)肢體無力，造影提示術(shù)區(qū)血管通暢，結(jié)合其他檢查排除手術(shù)責(zé)任病灶，予以強化藥物治療后好轉(zhuǎn)。4例頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段支架置入術(shù)后隨訪期間肢體乏力癥狀好轉(zhuǎn)。術(shù)后隨訪，共2例(5.4%)椎動脈V4段狹窄患者出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄，其中1例為潰瘍型動脈粥樣硬化斑塊，予以再次行血管內(nèi)支架置入術(shù)，另1例患者無明顯臨床癥狀，予以隨訪觀察。

典型病例男，62 歲，因“頭暈、右側(cè)肢體乏力伴視物模糊40 d”于2017年7月13日就診于桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者既往腦梗死及高血壓病史6年，規(guī)律服用阿司匹林及苯磺酸氨氯地平。入院前40 d患者出現(xiàn)反復(fù)頭暈、頭脹、視物模糊，入院體格檢查示伸舌左偏，右側(cè)肢體淺感覺減退，肌力較左側(cè)略低。門診CTA示左側(cè)大腦中動脈狹窄，住院行術(shù)前CT腦灌注示左側(cè)較對側(cè)灌注低下(圖1a)，DSA示左側(cè)大腦中動脈M2段重度狹窄(圖1b)，下肢動脈彩色多普勒超聲示股總、股淺、腘動脈粥樣硬化伴多發(fā)斑塊形成。行球囊擴張效果滿意后置入Enterprise 4.5 mm×14.0 mm支架至狹窄段并釋放(圖1c)。術(shù)后即刻造影示支架位置、形態(tài)良好，前向血流通暢,殘余狹窄率約22%(圖1d)，復(fù)查CT無對比劑外滲及出血(圖1e)。臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，無頭暈及視物模糊，四肢肌力Ⅴ級，未留后遺癥。隨訪期內(nèi)患者癥狀無再發(fā)，術(shù)后11個月復(fù)查DSA示無支架內(nèi)再狹窄(圖1f)。

3 討論

癥狀性顱內(nèi)動脈疾病華法林-阿司匹林研究(the Warfarin-aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study,WASID)顯示，顱內(nèi)動脈狹窄>70%的患者藥物治療1年后卒中率仍達(dá)23%[8]。SAMMPRIS研究表明，支架治療并發(fā)癥較藥物治療高。但由于試驗設(shè)計的局限性及限于當(dāng)時的支架治療水平，其結(jié)論備受爭議。后SAMMPRIS時代更加重視個體化治療ICAS。在顱內(nèi)支架的選擇中，Wingspan支架臨床應(yīng)用較廣泛，其手術(shù)成功率和圍術(shù)期安全性均較高[9]。但Vajda等[4]研究結(jié)果顯示，Wingspan支架再狹窄率較高。Wingspan支架頭端較硬，很難通過路徑較為迂曲的病變，如病變靠近顱內(nèi)血管末端，則術(shù)中易造成血管損傷[10]。因此，目前需另一種支架來提高復(fù)雜重度ICAS的手術(shù)成功率及安全性。本研究納入42例接受Enterprise支架治療的復(fù)雜重度ICAS病例，手術(shù)成功率100%，支架內(nèi)再狹窄率及圍術(shù)期并發(fā)癥較Wingspan支架無明顯差異，原因可能如下。

3.1 對病例及術(shù)者嚴(yán)格篩選

臨床上對ICAS最佳治療方案仍有爭議，因此選擇合適的病例是手術(shù)成功的重要因素，也是倫理學(xué)的要求之一。Wingspan支架置入治療Mori A、B、C型病變血管手術(shù)成功率分別為92%、86%、33%，術(shù)后1年支架內(nèi)再狹窄率分別為0、33%、100%[11]。Enterprise支架雖初衷用于輔助栓塞寬頸動脈瘤，但支架通過微導(dǎo)管傳送，操作容易，在釋放<70%時可回收，釋放更精準(zhǔn)，且其結(jié)構(gòu)為閉環(huán)式設(shè)計，徑向支撐力較小，輸送導(dǎo)管柔軟，對于迂曲病變及末端血管具有較好的適應(yīng)性。因此，Vajda等[4]嘗試將Enterprise支架應(yīng)用于ICAS的治療，其結(jié)果顯示支架內(nèi)再狹窄率低于美國多中心Wingspan支架研究結(jié)果[12]。劉戀等[5]使用Enterprise支架治療復(fù)雜癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄，臨床效果良好。對于ICAS，我們首選積極藥物治療，但經(jīng)積極藥物治療后癥狀仍反復(fù)發(fā)作的患者卒中發(fā)生風(fēng)險較高，而對于成角、迂曲等復(fù)雜病變，使用Wingspan支架又難以通過，且支架頭端較硬，易造成血管損傷和術(shù)后再狹窄，因此權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險和患者收益后選擇Enterprise支架治療。

其次，近幾年血管內(nèi)支架治療發(fā)展迅速，無論技術(shù)成熟度還是手術(shù)材料及介入設(shè)備的更新均與SAMMPRIS試驗時不可同日而語；另外我們要求術(shù)者近3年內(nèi)每年有20例以上顱內(nèi)Wingspan支架置入術(shù)的治療經(jīng)驗。

3.2 圍術(shù)期管理

由于大多數(shù)顱內(nèi)動脈粥樣硬化患者存在不同程度的高血壓病，且很多患者血管狹窄為慢性狹窄逐漸加重，側(cè)支代償差，高灌注出血風(fēng)險大，故圍術(shù)期血壓的管理尤為重要。本組患者圍術(shù)期血壓控制平穩(wěn)，術(shù)后均未見腦過度灌注。其次，對長度>15 mm的長病變、成角病變、開口處狹窄、嚴(yán)重迂曲或末端病變采用小球囊多次慢擴張，在安全上可能優(yōu)于直接選擇稍大直徑的球囊。因此手術(shù)不應(yīng)過分追求殘余狹窄率，支架釋放后有良好的前向血流即可。本組3例(7.1%)患者出現(xiàn)并發(fā)癥，與國內(nèi)Wingspan支架治療重度癥狀性顱內(nèi)椎動脈粥樣硬化性狹窄并發(fā)癥發(fā)生率(7.5%)相近[13]，與2015年國內(nèi)研究報道Enterprise支架治療顱內(nèi)動脈狹窄的圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率(9%)相似[14]，其中僅有1例出現(xiàn)腦出血，可能是微導(dǎo)絲在通過迂曲血管時相對困難，操作難度大，導(dǎo)絲可能導(dǎo)致血管穿孔所致，這與歐洲多中心INTRASTENT研究結(jié)論相符[15]。本組病例雖手術(shù)難度增大，但手術(shù)并發(fā)癥未明顯增加。

3.3 重視術(shù)前CTA、HR-MRI檢查及手術(shù)經(jīng)驗

我們發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈虹吸彎部及椎動脈V4段容易合并鈣化或纖維性斑塊，術(shù)前CTA及HR-MRI檢查有利于明確病變血管情況。首先CTA減影后的橫軸面圖像可不受血管管壁鈣化和周圍顱底骨質(zhì)結(jié)構(gòu)的影響，較真實地反映管壁鈣化區(qū)域血管管腔狹窄情況；其次，CTA三維圖像在后期重組過程中受人為操作因素影響較大，診斷陽性率較DSA低，但其減影后的最大密度投影圖像是對每條投射線上最大CT密度的容積數(shù)據(jù)進行編碼和壓縮并投射至二維平面上，因此能直觀顯示血管和血管分支的解剖結(jié)構(gòu)，更真實地反映血管狹窄程度；最后，除動脈粥樣硬化外，血管狹窄還有多種原因，如血管炎性狹窄、動脈夾層、煙霧病等，HR-MRI能直接觀察顱內(nèi)血管壁結(jié)構(gòu)，根據(jù)病變在HR-MRI上的不同表現(xiàn)作出更準(zhǔn)確的診斷，采取不同的治療策略。治療上，頸內(nèi)動脈虹吸彎部及椎動脈V4段因易合并鈣化或纖維性斑塊，支架置入術(shù)中如擴張不充分，則支架貼壁欠佳，導(dǎo)致系統(tǒng)回撤困難，增加支架內(nèi)再狹窄率，如發(fā)生癥狀性支架內(nèi)再狹窄，狹窄程度往往較重，因此可采取單純球囊擴張，如擴張效果欠佳則再行支架治療。

3.4 重視后循環(huán)手術(shù)及支架內(nèi)再狹窄

在高血壓病、糖尿病及高脂血癥等危險因素影響下，HR-MRI示后循環(huán)的斑塊分布數(shù)量明顯高于前循環(huán)[16]，而支架置入術(shù)圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率高于前循環(huán)[17]，且術(shù)后后循環(huán)的顱內(nèi)段支架內(nèi)再狹窄率較前循環(huán)高[18]。本組隨訪期2例支架內(nèi)再狹窄患者均發(fā)生于椎動脈V4段。因此對于后循環(huán)手術(shù)，術(shù)前盡量進行HR-MRI檢查以明確斑塊性質(zhì)，HR-MRI提示動脈粥樣硬化斑塊位于穿支動脈區(qū)時，手術(shù)則不以降低殘余狹窄率為目的，如術(shù)前預(yù)測可能擴張不滿意而支架部位穿支血管較少，則采用直徑逐漸增大的球囊依次逐級擴張，擴張時間盡可能久，盡量減少過度擠壓，減少穿支事件的發(fā)生率，減少對血管內(nèi)膜的刺激，以降低支架內(nèi)再狹窄。

Enterprise支架因其徑向支撐力較小，理論上增加手術(shù)順應(yīng)性的同時可能會增加支架內(nèi)再狹窄率。本研究支架內(nèi)再狹窄率較Wingspan支架無明顯差異，除了術(shù)中支架對血管內(nèi)膜的刺激較小、術(shù)后嚴(yán)格控制血壓及血糖、及時隨訪觀察有無抗血小板聚集藥物抵抗和局部血管壁炎性反應(yīng)等因素外，還可能與樣本量較小，隨訪時間較短有關(guān)。對于術(shù)后支架內(nèi)再狹窄治療我們認(rèn)為，能予以藥物治療則不考慮球囊擴張，能球囊擴張則盡量不予支架置入治療。

綜上所述，對于復(fù)雜重度癥狀性ICAS的治療,使用Enterprise支架技術(shù)成功率高，治療相對安全，中短期療效較好；臨床上對于使用Wingspan支架風(fēng)險較高的患者可選擇Enterprise支架作為替代方案。因本研究為單中心研究，樣本量較小，缺乏遠(yuǎn)期再狹窄隨訪數(shù)據(jù)，最終結(jié)論還待于更多的隨機臨床研究數(shù)據(jù)來證實，因此對于血管條件較好的病例Enterprise支架暫不作為首選。