褚 未，丁 寧，唐 星*

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院， 遼寧 沈陽 110016）

癌癥的治療涉及手術(shù)、放射治療和全身治療（化學(xué)藥物治療）中的一種或多種，低風(fēng)險(xiǎn)患者在早期疾病中通常僅通過手術(shù)治愈，但在許多情況下，綜合治療是必須的[1]。其中化療是轉(zhuǎn)移性腫瘤的主要治療方式，因?yàn)橥ㄟ^血流遞送有利于蓄積于癌癥部位。盡管化學(xué)療法在癌癥治療中取得了進(jìn)展，但是由于單獨(dú)用藥產(chǎn)生的耐藥性會(huì)導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)，并且二次治療的反應(yīng)率較差[2]。

因此在惡性腫瘤的臨床治療中，使用兩種作用機(jī)制不同的抗腫瘤活性成分聯(lián)合化療已成為常規(guī)使用方法，并有很好的效果。聯(lián)合藥物治療的實(shí)踐可以追溯到許多世紀(jì)前傳統(tǒng)中醫(yī)在處方中使用草藥組合的方法[3-4]，普遍來說，聯(lián)合藥物治療有機(jī)會(huì)做到減小劑量、降低毒性和減少或延緩耐藥性的產(chǎn)生，于此同時(shí)增大或維持療效[5]。聯(lián)合用藥方案的確定，需要遵守以下原則：（1）靶向于細(xì)胞周期的不同階段，可以產(chǎn)生最大細(xì)胞毒性并減小出現(xiàn)抗性的可能；（2）藥物作用機(jī)制不同以產(chǎn)生協(xié)同作用，并按照最佳劑量與周期給藥；（3）藥物毒性應(yīng)控制到最小，從而降低藥物對(duì)器官組織的損傷。

吉西他濱屬于細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S 期細(xì)胞，抑制DNA 合成，順鉑屬細(xì)胞周期非特異性藥物，作用于增殖周期中各期細(xì)胞，與DNA 鏈上堿基作用抑制腫瘤細(xì)胞分裂[2]。兩藥聯(lián)用時(shí)，GEM 的給藥使G1 和G2 期細(xì)胞比例增加，可以使CDDP 發(fā)揮最大效果，達(dá)到協(xié)同作用[6]，兩藥作用方式見圖1[1]。但由于兩藥理化性質(zhì)與藥物代謝存在差異，吉西他濱通常受其不良藥代動(dòng)力學(xué)和快速代謝失活的限制，在腫瘤部位很難達(dá)到最佳藥物比例，不可控的聯(lián)合用藥方案可能導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，需要開發(fā)一種組合藥物的遞送系統(tǒng)，以克服游離鉑藥物和吉西他濱的限制。

Fig. 1 Schematic diagram of the action mechanism of gemcitabine and cisplatin圖1 吉西他濱與順鉑細(xì)胞作用機(jī)制圖

與傳統(tǒng)小分子藥物相比，納米藥物遞送系統(tǒng)更易于控制藥物的相關(guān)性質(zhì)。脂質(zhì)體、納米粒、膠束等均屬于抗癌藥物遞送載體，其中脂質(zhì)體是經(jīng)由美國(guó)FDA 批準(zhǔn)的可用于癌癥治療的制劑，其脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)與活細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)相似，是具有生物相容性和可生物降解性的自組裝囊泡，而且可以降低毒性和不良反應(yīng)以及減少抗腫瘤藥物在健康組織中的蓄積。另外，脂質(zhì)體可以調(diào)控藥物的物理性質(zhì)，例如粒徑與電位，也可以改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和藥物釋放情況。在聯(lián)合治療的藥物遞送方面，脂質(zhì)體獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使其具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，可以同時(shí)包封親水與疏水的藥物，使不同性質(zhì)的藥物可以在同一脂質(zhì)體系統(tǒng)內(nèi)組合；增大載藥能力[7]，減小給藥頻率并降低毒性[8]；可以通過調(diào)整制備方法按比例包封與釋放藥物，使其以受控的方式發(fā)揮作用[9]，更有利于達(dá)成聯(lián)合用藥的最佳臨床效果。

作者初步考察了吉西他濱/順鉑雙載脂質(zhì)體（mPEG-Gemcitabine/cisplatin-liposomes,mPEG-GEM/CDDP-LP）的體外釋放特征，同時(shí)考察了制劑的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，為進(jìn)一步研究mPEG-GEM/CDDP-LP 注射給藥奠定基礎(chǔ)。

1 儀器與材料

ACCULAB ATL-124 分析天平（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司），S6000 高效液相色譜儀(華普科儀（北京）科技有限公司)，水浴恒溫培養(yǎng)搖床(上海智城分析儀器制造有限公司)，nov AA 400P原子吸收光譜儀（德國(guó)耶拿分析儀器股份公司），Xevo TQ/MS 三重四級(jí)桿串聯(lián)質(zhì)譜儀（美國(guó)Waters公司），VB-77 智能樣品處理儀（北京萊伯泰科公司），L-119A 樣品濃縮儀（北京來亨科貿(mào)有限責(zé)任公司），YKH-Ⅲ渦旋混合器（江西醫(yī)療器械廠），HC-3018R 高速冷凍離心機(jī)（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）。

鹽酸吉西他濱（純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，沈陽津昌制藥有限公司），順鉑（昆明貴研藥業(yè)有限公司），大豆卵磷脂S100、DSPE-mPEG（艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司），聚谷氨酸（PLG-g-mPEG，中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所），高純膽固醇（純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95%，百靈威科技有限公司），拉米夫定（純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)≥98%，大連美侖生物技術(shù)有限公司），其他試劑（分析純，市售），水為純化水（杭州娃哈哈集團(tuán)有限公司）。

SD 健康大鼠10 只，雄性，體質(zhì)量（200 ± 20）g，沈陽藥科大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供，動(dòng)物許可證號(hào) SYXK（遼）2018-0006。

2 方法

2.1 脂質(zhì)體體外釋放考察

2.1.1 脂質(zhì)體與藥物溶液的相關(guān)性質(zhì)

釋放實(shí)驗(yàn)中所使用的mPEG-GEM/CDDP-LP 為實(shí)驗(yàn)室自制的同時(shí)包載吉西他濱與聚谷氨酸-順鉑膠束的雙載脂質(zhì)體，粒徑在140 nm 左右，其中吉西他濱包封率在47%左右，順鉑包封率在15%左右，且吉西他濱與順鉑藥物質(zhì)量濃度比約為5∶3。GEM/CDDP-SOL 中藥物質(zhì)量濃度為：吉西他濱為1 g·L-1，順鉑為0.6 g·L-1。

2.1.2 脂質(zhì)體與藥物溶液中藥物的釋放

采用透析法考察吉西他濱/順鉑溶液（GEM/CDDP-SOL）和吉西他濱/順鉑脂質(zhì)體（mPEG-GEM/CDDP-LP）的體外釋放行為，選擇pH 值為7.4 的PBS 緩沖液為釋放介質(zhì)。

分別精密吸取GEM-CDDP-SOL、GEM-CDDP-LP 各1 mL 封裝于經(jīng)煮沸并處理好的透析袋內(nèi)，扎緊后置于裝有40 mL pH 值7.4 PBS 緩沖溶液的錐形瓶中，37 ℃水浴搖床中振搖，分別于0.167、0.33、1、2、4、8、12 和24 h 吸取2 mL 釋放介質(zhì)，同時(shí)補(bǔ)加2 mL 同溫的釋放介質(zhì)，高效液相測(cè)定GEM 和CDDP 含量，按如下公式計(jì)算累積釋放百分率。

其中：ρn指某時(shí)間點(diǎn)測(cè)得藥物質(zhì)量濃度，V 指取樣體積，V0指釋放介質(zhì)總體積，mt指加入總藥量。

2.2 高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定血漿中GEM 藥物濃度

2.2.1 分析方法

色譜條件: 色譜柱為Phenomenex Kinetex XB C18柱(50 mm×21 mm, 2.6 μm)，流動(dòng)相A 為含體積分?jǐn)?shù)0.1%的甲酸水溶液，流動(dòng)相B 為甲醇，流動(dòng)相組成為A 與B 的體積比是8∶2，流速為0. 2 mL·min-1，每次進(jìn)樣總時(shí)間為2 min，進(jìn)樣量20 μL。

質(zhì)譜條件: ESI 離子源，正離子檢測(cè)模式，毛細(xì)管電壓為3 kV，錐孔電壓為20 V，源溫和脫溶劑氣溫度分別為150 ℃和400 ℃，脫溶劑氣和錐孔氣( N2)流速分別為550 L·h-1和50 L·h-1，檢測(cè)的GEM 和拉米夫定的m/z 值分別為264.03、111.92 和229.92、111.91。

2.2.2 血漿樣品處理

精密量取小鼠血漿50 μL 置于離心管中，加入20 mg·L-1拉米夫定溶液20 μL 和甲醇50 μL，渦旋混合30 s，加入3.5 mL 異丙醇和乙酸乙酯混合溶液（體積比1∶2.5）渦旋混合10 min 后，6 000 r·min-1離心10 min，取上清液2 mL，氮?dú)獯蹈桑?00 μL 流動(dòng)相復(fù)溶后，1.2×104r·min-1離心10 min，取上清液5 μL 高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定。

2.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)溶液: 精密稱取鹽酸吉西他濱對(duì)照品16 mg，置于100 mL 量瓶中，加甲醇定容，得質(zhì)量濃度為160 mg·L-1的鹽酸吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液。取鹽酸吉西他濱標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，用甲醇依次稀釋，得質(zhì)量濃度分別為160、80、40、16、8、4、1.6 μg·L-1和800、400、80 ng·L-1的鹽酸吉西他濱系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，備用。

內(nèi)標(biāo)溶液: 精密稱取拉米夫定標(biāo)準(zhǔn)品20 mg，置于100 mL 量瓶中，加甲醇定容，得質(zhì)量濃度為200 mg·L-1的拉米夫定標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備液，甲醇稀釋制得質(zhì)量濃度為20 ng·L-1的拉米夫定內(nèi)標(biāo)溶液，備用。

取大鼠空白血漿50 μL，分別加入質(zhì)量濃度分別為20、10、5、2、1、0.5、0.2、0.1、0.05 和0.01 μg·L-1鹽酸吉西他濱系列標(biāo)準(zhǔn)溶液50 μL，配制鹽酸吉西他濱系列血漿標(biāo)準(zhǔn)溶液，按“2.2.2”條方法操作，以血漿中待測(cè)物質(zhì)量濃度( ρ，μg·L-1)為橫坐標(biāo)，待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)峰面積的比值( A) 為縱坐標(biāo)，用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行線性回歸運(yùn)算，得標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A =2.277×10-4ρ-1.991×10-3，r2=0. 992 4。結(jié)果表明，鹽酸吉西他濱質(zhì)量濃度在0.01～20 μg·L-1內(nèi)與峰面積比呈良好線性關(guān)系。

2.3 原子吸收法測(cè)定血漿中CDDP 藥物濃度

2.3.1 分析方法

燈電流為6 mA，檢測(cè)波長(zhǎng)為266.0 nm，光譜通帶寬度為0.2 nm，保護(hù)氣體為氬氣，進(jìn)樣量為20 μL，干燥溫度80 ℃持續(xù)20 s、90 ℃持續(xù)20 s 、110 ℃持續(xù)10 s，灰化溫度350 ℃持續(xù)20 s、1 300 ℃持續(xù)10 s，原子化溫度2 200 ℃持續(xù)8 s。

2.3.2 血漿樣品處理

精密量取血漿樣品100 μL 置于10 mL 刻度試管中，加硝酸-高氯酸（V∶V = 9∶1）混合溶液2 mL，浸泡過夜后，使用智能樣品處理儀進(jìn)行消化處理，消化溫度 140 ℃，消化時(shí)間6 h，補(bǔ)加硝酸-高氯酸混合溶液1 mL，消化至無色，繼續(xù)加熱至160 ℃，使液體揮發(fā)近干，加蒸餾水0.2 mL趕酸，重復(fù)2 次，使酸除盡，加體積分?jǐn)?shù)0.2%的硝酸定容至1 mL，渦旋10 min 混勻。

2.3.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制

精密稱取四氯鉑酸鉀對(duì)照品2.15 mg（按Pt 計(jì)1.0 mg）置于10 mL 量瓶中，加體積分?jǐn)?shù)0.2%的硝酸溶解并定容，制得按Pt 計(jì)100 mg·L-1的儲(chǔ)備液。精密量取上述儲(chǔ)備液適量，加體積分?jǐn)?shù)0.2%的硝酸稀釋成按Pt 計(jì)質(zhì)量濃度為0.5、1、2、5、7.5、10 和20 mg·L-1的系列溶液，4 ℃保存?zhèn)溆谩?/p>

取大鼠空白血漿100 μL，加入四氯鉑酸鉀系列標(biāo)準(zhǔn)溶液100 μL，按“2.3.2”條方法處理血漿樣品，然后配制成相當(dāng)于Pt 血漿質(zhì)量濃度為50、100、200、500、750、1 000 和2 000 μg·L-1的樣品溶液，進(jìn)樣20 μL，記錄吸光度。以血漿中待測(cè)物質(zhì)量濃度( ρ，μg·L-1)為橫坐標(biāo)，待測(cè)物吸光度(A) 為縱坐標(biāo)，用加權(quán)最小二乘法進(jìn)行回歸運(yùn)算，求得直線回歸方程A=3.0×10-4ρ-4.0×10-4, r2=0. 992 6 即為標(biāo)準(zhǔn)曲線，結(jié)果表明，Pt 的質(zhì)量濃度在50～2 000 μg·L-1內(nèi)與吸光度呈良好線性關(guān)系。

2.4 藥物溶液的制備

GEM/CDDP-SOL 的制備：精密稱取吉西他濱原料藥10 mg、順鉑原料藥6 mg 置于10 mL 量瓶中，用生理鹽水定容，制備成按吉西他濱計(jì)1 mg·L-1、按順鉑計(jì)0.6 mg·L-1的吉西他濱/順鉑水溶液。

2.5 大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

健康雄性SD 大鼠10 只，隨機(jī)分為2 組：一組尾靜脈注射GEM/CDDP-SOL，另1 組尾靜脈注射自制的吉西他濱/順鉑雙載藥脂質(zhì)體，按吉西他濱計(jì)5 mg·kg-1、順鉑計(jì)3 mg·kg-1劑量給藥。給藥后分別于0.083、 0.25、0. 5、1、2、4、6、8、12、24 和48 h 眼眶靜脈叢取血500 μL，置肝素抗凝管中，4 000 r·min-1條件下離心10 min 分離血漿。按“ 2.2.2”和“ 2.3.2”條方法操作，高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法和原子吸收法測(cè)定，所得數(shù)值帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算血藥濃度，并計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

3 結(jié)果

3.1 脂質(zhì)體的體外釋放結(jié)果

GEM/CDDP-LP 和 GEM/CDDP-SOL 在兩種釋放介質(zhì)中的體外釋放曲線見圖2。

Fig. 2 In vitro release profile of gemcitabine liposomes and gemcitabine solution(A)，cisplatin liposomes and cisplatin solution(B)圖2 吉西他濱脂質(zhì)體與吉西他濱溶液（A）和順鉑脂質(zhì)體與順鉑溶液（B）的體外釋放曲線

由圖2 可知，GEM/CDDP-SOL 中的GEM 和CDDP 釋放非常迅速，在最初的1 h 內(nèi)幾乎全部釋放，GEM 釋放的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為（95.530 9 ± 0.01）%、CDDP 釋放的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為（96.307 15 ± 1.92）%，而GEM-CDDP-LP 中的GEM 和CDDP 釋放則相對(duì)緩慢，GEM 為（50.50 ± 3.62）%、CDDP 為（31.58 ±1.69）%。其中GEM 在將近8 h 后的累積釋放量為（97.26 ± 0.27）%與GEM/CDDP-SOL 的1 h點(diǎn)相近，可認(rèn)為GEM/CDDP-LP 在10 mmol·L-1磷酸鹽緩沖液（pH 值7.4）中具有一定的緩釋特征，吉西他濱/順鉑脂質(zhì)體體外釋放較溶液慢，其原因可能是藥物被包裹在膠束及脂質(zhì)體內(nèi)水相中，發(fā)揮了藥物貯庫作用，使藥物在釋放介質(zhì)中緩慢釋放。

以脂質(zhì)體中藥物釋放為研究對(duì)象，分別通過零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、Higuchi 方程、Ritger-peppas 方程和Weibull 方程對(duì)體外釋放曲線進(jìn)行擬合，結(jié)果見表1。從方程的相關(guān)系數(shù)可知，藥物的釋放最符合Weibull 方程，說明藥物釋放為擴(kuò)散機(jī)理。

Table 1 Regression equation for drug release from liposomes表1 藥物從脂質(zhì)體中釋放的回歸方程

3.2 藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果

GEM/CDDP-LP 和GEM/CDDP-SOL 的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見圖3。

Fig. 3 Blood concentration-time curve of gemcitabine liposomes and gemcitabine solution(A) and cisplatin liposomes and cisplatin solution(B) in rats圖3 大鼠體內(nèi)吉西他濱脂質(zhì)體與吉西他濱溶液（A）與和順鉑脂質(zhì)體與順鉑溶液（B）的血藥濃度-時(shí)間曲線圖

經(jīng)DAS 軟件計(jì)算分析，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見表2。由表2 可以看出，脂質(zhì)體組的AUC0-t和AUC0-∞分別是：GEM 為12.42 mg·h·L-1和12.50 mg·h·L-1，CDDP 為19.03 mg·h·L-1和19.82 mg·h·L-1，脂質(zhì)體組的AUC0-t：GEM-LP 是GEM-SOL 的2.63 倍，CDDP-LP 是CDDP-SOL 的45.86 倍。脂質(zhì)體組的曲線下面積AUC 明顯大于溶液劑組，延長(zhǎng)在體內(nèi)的作用時(shí)間，表明GEM/CDDP-LP 在體內(nèi)的吸收效果優(yōu)于GEM/CDDP-SOL，生物利用度更好。溶液劑注射后藥物迅速吸收，隨著藥物分布可快速代謝，血漿濃度突然下降。與溶液組相比，GEM/CDDP-LP 組的CL 明顯減小，GEM/CDDP-LP 的ρmax值明顯大于GEM/CDDP-SOL，ρmax的增加表明脂質(zhì)體在增加藥物吸收方面是有效的，說明與溶液組相比，GEM/CDDP-LP 具有更長(zhǎng)的釋放時(shí)間，表現(xiàn)出緩釋作用。

Table 2 Pharmacokinetic parameters of GEM/CDDP-LP and GEM/CDDP-SOL in rats表2 大鼠體內(nèi)GEM/CDDP-LP 與GEM/CDDP-SOL 的主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)

4 討論

a. 吉西他濱由于水溶性較強(qiáng)，導(dǎo)致其脂質(zhì)體包封率不高，容易滲漏。制備脂質(zhì)體的過程中，嘗試的逆相蒸發(fā)法可以得到較大的包封率，但其粒徑在1 μm 以上，若采取探頭超聲或擠出等方法整粒減小粒徑，會(huì)導(dǎo)致吉西他濱包封率迅速降至10%左右。其原因?yàn)椋毫酱髸r(shí)，內(nèi)水相體積較大，逆相蒸發(fā)包封率與其內(nèi)水相體積有關(guān)，而脂質(zhì)體注射劑粒徑應(yīng)在200 nm 以下為佳，因此該方法不可取。最終經(jīng)過篩選，采用薄膜分散-硫酸銨梯度法可得到較大包封率，且粒徑可控的雙載脂質(zhì)體[10]。

b. 實(shí)驗(yàn)中的脂質(zhì)體釋放結(jié)果表示，GEM/CDDP-SOL 的釋放非常迅速，在最初1 h 內(nèi)GEM 幾乎全部釋放，與GEM/CDDP-LP 中GEM 在8 h 后的累積釋放量相近，由此可認(rèn)為脂質(zhì)體中藥物在磷酸鹽緩沖液中有一定緩釋特征。釋放情況為兩相釋放曲線，在第一階段相對(duì)快速釋放，然后在第二階段緩慢釋放。制劑組在最初釋放階段釋放較快，這可能是由于脂質(zhì)體表面吸附藥物的擴(kuò)散引起的，第二階段特征在于從形成的脂質(zhì)體中緩慢釋放，可能是藥物被包裹在脂質(zhì)體內(nèi)水相中，發(fā)揮了貯庫作用，雙層磷脂膜充當(dāng)藥物的膜屏障，膽固醇的存在對(duì)磷脂雙層有穩(wěn)定作用。脂質(zhì)材料中的不飽和磷脂增加了膜的流動(dòng)性，使藥物緩慢釋放。

c. 吉西他濱聯(lián)合順鉑是治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的一線用藥，但兩藥均存在著給藥后在血液中快速分布全身，半衰期短的問題。這增大了兩藥的毒性以及限制了藥物的療效。脂質(zhì)體由于具有組織相容性、靶向性和緩釋性等突出優(yōu)勢(shì)，因此考慮制備成脂質(zhì)體改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。結(jié)果顯示，mPEG-DSPE 修飾的脂質(zhì)體可影響藥物的體內(nèi)行為，具有長(zhǎng)循環(huán)效果，同時(shí)一定程度上可提高GEM 和CDDP 在大鼠體內(nèi)的生物利用度。mPEG-DSPE 為兩親性線性聚合物，PEG 具有親水性，脂質(zhì)體形成過程中，DSPE 端可與磷脂膜結(jié)合，達(dá)到修飾表面的效果。

d. 通常脂質(zhì)體的理化性質(zhì)、表面性質(zhì)、膜流動(dòng)性和大小等因素是影響脂質(zhì)體穩(wěn)定性和在血液中清除速率的主要因素[11]。血液中蛋白成分會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)體聚集，并由于網(wǎng)狀內(nèi)皮吞噬作用導(dǎo)致其從血流中迅速清除，脂質(zhì)體帶有的負(fù)電荷可以增加藥物的循環(huán)時(shí)間，血漿和血細(xì)胞帶有負(fù)電荷，具有負(fù)表面電荷的脂質(zhì)體可以通過靜電相互作用減小相互接觸，防止其聚集和黏附。采用mPEG-DSPE 修飾脂質(zhì)體，使其包在脂質(zhì)體的表面，可以避免脂質(zhì)體被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識(shí)別。PEG長(zhǎng)鏈結(jié)構(gòu)通過其親水性和空間排斥作用顯著減少與蛋白質(zhì)的非特異性相互作用，可在脂質(zhì)體表面形成電暈，提供空間穩(wěn)定性并賦予“隱形”性質(zhì)，預(yù)防蛋白質(zhì)吸收。基于肝臟過濾、組織外滲、組織擴(kuò)散和腎臟排泄等生理參數(shù)，粒徑是長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體達(dá)到治療效果的關(guān)鍵，粒徑與蛋白質(zhì)吸收之間存在相關(guān)性，小粒徑脂質(zhì)體的血漿清除速率會(huì)更小，這可能是因?yàn)樾×Ｗ拥谋砻鏁?huì)有更大的表面PEG 密度。脂質(zhì)體表面暴露出親水性的多羥基基團(tuán)，減少與血漿中血漿蛋白的結(jié)合，降低了血液成分對(duì)脂質(zhì)體的清除率，從而增加其在血液中的穩(wěn)定性，增大體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，提高藥物在大鼠體內(nèi)的生物利用度。