代坤吾 莫 均 王念念

（重慶市腫瘤研究所麻醉科，重慶400030）

鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯(supraclavicular brachial plexus block, SCB)是一種區(qū)域阻滯麻醉技術(shù)，被廣泛應(yīng)用于上肢手術(shù)中，其具有兼顧麻醉效果、安全和術(shù)后鎮(zhèn)痛等方面的優(yōu)勢，被認(rèn)為是上肢手術(shù)較為理想的麻醉方式[1]。當(dāng)前一般使用局部麻醉藥進(jìn)行阻滯，但單用局部麻醉藥阻滯和鎮(zhèn)痛效果不甚理想，在一定程度上影響病人術(shù)后恢復(fù)。國內(nèi)外有研究致力于尋找理想的局部麻醉藥佐劑復(fù)合局麻藥使用以求在達(dá)到理想的麻醉效果、更小的不良反應(yīng)的前提下還能延長鎮(zhèn)痛時(shí)間，這些研究包括曲馬多、地塞米松、芬太尼、可樂定等阿片類或非阿片類藥物[2～4]復(fù)合局部麻醉藥在臂叢神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用，但它們因無法達(dá)到預(yù)期臨床效果或副作用較多等原因故無法在臨床推廣應(yīng)用。右美托咪定是一類α2腎上腺素受體激動劑，因具有良好鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛效果而被廣泛在臨床中使用。近年來，有關(guān)右美托咪定在鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯中使用的研究不斷被報(bào)道[1,5,6]。但目前報(bào)道的結(jié)果有一定差異且單個研究缺乏說服力，無法給臨床醫(yī)師提供臨床運(yùn)用參考。因此，我們將相關(guān)中英文報(bào)道的研究檢索后，采用規(guī)范的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析，評估右美托咪定作為佐劑復(fù)合局部麻醉藥（羅哌卡因、左旋布比卡因等）在鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯中的有效性及安全性，以期為臨床實(shí)踐提供一定參考。

方 法

1.檢索策略

根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，我們在如下的數(shù)據(jù)庫進(jìn)行了檢索：Pubmed、Embase、Cochrane、中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、維普等。通過主題詞+自由詞方式檢索，英文檢索詞：Supraclavicular brachial plexus block、Dexmedetomidine、randomized controlled trials 等，中文檢索詞：右美托咪定、鎖骨上、臂叢神經(jīng)阻滯、隨機(jī)等。檢索右美托咪定聯(lián)合局部麻醉藥對比單獨(dú)局部麻醉藥應(yīng)用于鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯的臨床隨機(jī)對照研究，檢索時(shí)間截止2017年11月。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)；②接受右美托咪定復(fù)合局部麻醉藥對比單獨(dú)局部麻醉藥應(yīng)用于鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯進(jìn)行手術(shù)的成年病人；③至少報(bào)道以下一個結(jié)局指標(biāo)：感覺神經(jīng)阻滯起效時(shí)間、運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間、感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間和鎮(zhèn)痛時(shí)間等；④發(fā)表為中文或英文的研究。不同的右美托咪定使用總量以及局部麻醉藥類型和劑量不作為納入標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①右美托咪定通過靜脈注射使用；②進(jìn)行靜脈區(qū)域麻醉或其他入路臂叢神經(jīng)阻滯；③綜述、動物實(shí)驗(yàn)等研究；④非隨機(jī)對照試驗(yàn)。

2.結(jié)局指標(biāo)

本研究主要結(jié)局指標(biāo)為：右美托咪定組對比對照組感覺神經(jīng)阻滯起效時(shí)間及持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間及持續(xù)時(shí)間。次要結(jié)局指標(biāo)為：鎮(zhèn)痛時(shí)間、不良事件等。由于在納入的研究中報(bào)道最多的不良事件為術(shù)中低血壓、心動過緩，且二者也具有重要的臨床意義，故本研究所分析的不良事件為術(shù)中低血壓、心動過緩。

3.資料提取

兩位獨(dú)立研究者分別對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。根據(jù)題目和摘要初步瀏覽后刪除了重復(fù)文獻(xiàn)。隨后，可能會被納入的文獻(xiàn)下載全文仔細(xì)閱讀。當(dāng)遇到意見不一致的時(shí)候，兩個獨(dú)立研究者再次對全文質(zhì)量評估并進(jìn)行探討直到最后意見達(dá)成一致。若最后仍無法達(dá)成一致，則由第三位研究者對文獻(xiàn)質(zhì)量評估最后決定是否納入。對納入的研究提取如下信息：病人基本臨床特征、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)（如感覺持續(xù)時(shí)間等）和不良事件。

4.文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

兩位獨(dú)立研究者根據(jù)考克蘭偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)表對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估[7]。該工具主要涉及問題包括：隨機(jī)方法是否正確和充分、隱藏分組是否正確和充分、是否采用盲法和失訪極其處理（是否全程隨訪、是否報(bào)道失訪人數(shù)、失訪人數(shù)是否在10%以內(nèi)）等。對于每一個偏倚風(fēng)險(xiǎn)被分為：低風(fēng)險(xiǎn)(low risk)、不清楚的風(fēng)險(xiǎn)(unclear risk)和高風(fēng)險(xiǎn)(high risk)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

感覺及運(yùn)動阻滯開始、持續(xù)時(shí)間和鎮(zhèn)痛時(shí)間為連續(xù)性變量，利用時(shí)間單元進(jìn)行測量，時(shí)間測量均轉(zhuǎn)化為分鐘(minutes, min)。當(dāng)存在僅中位數(shù)和四分位間距被報(bào)道的情況下，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差的形式。感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間等連續(xù)性變量利用均數(shù)差(mean difference, MD)及95% CI計(jì)算。不良事件為二分類數(shù)據(jù)，故我們使用相對危險(xiǎn)度(Relative risk, RR)及95% CI來統(tǒng)計(jì)。納入的各研究之間的異質(zhì)性用X2檢驗(yàn)表示，I2＞ 40%或P＜ 0.1表明有明顯的異質(zhì)性，如數(shù)據(jù)間無明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)，若存在明顯的異質(zhì)性時(shí)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)計(jì)算合并效應(yīng)量。為探究異質(zhì)性的來源，我們利用右美托咪定劑量和局部麻醉藥種類分別進(jìn)行亞組分析，必要時(shí)進(jìn)行敏感性分析。對于可能存在的發(fā)表偏倚使用漏斗圖判別，數(shù)據(jù)分析均采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行。

結(jié) 果

1.文獻(xiàn)檢索結(jié)果納入研究特點(diǎn)

根據(jù)檢索策略共檢索到379篇文獻(xiàn)。進(jìn)行題目和摘要閱讀后，剩下27篇文獻(xiàn)需進(jìn)一步閱讀全文來確定是否納入。最終13篇文獻(xiàn)納入到本Meta分析[1,5,6,8～17]，包括772例病人(n= 772)。其他文獻(xiàn)因?yàn)闉榉请S機(jī)試驗(yàn)、非右美托咪定在鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯中應(yīng)用或沒有需分析的有效數(shù)據(jù)等原因而被排除。表1為所有納入的文獻(xiàn)基本信息。所有納入的文獻(xiàn)均為2010年至2017年期間發(fā)表。右美托咪定作為佐劑復(fù)合不同局部麻醉藥使用，包括左旋布比卡因、羅哌卡因、布比卡因。在所有納入的研究中，右美托咪定的劑量從0.5 μg/kg到總劑量達(dá)100 μg。各研究中局部麻醉藥劑量也有所差別。

2.納入研究質(zhì)量評估結(jié)果

納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估由兩位獨(dú)立研究者完成。大部分研究由于缺乏足夠的方法學(xué)報(bào)道故被認(rèn)為是不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。一些研究由于缺乏清楚闡述分配隱藏方法學(xué)使用過程，故認(rèn)為是高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。所有納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖1。

3.Meta分析結(jié)果

（1）感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間：共12個研究評估了感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間。聯(lián)用右美托咪定明顯延長感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間333.29 min (MD = 333.29；95%CI 201.25-465.34，P＜ 0.001)。I2= 99%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，因存在異質(zhì)性，我們進(jìn)行了亞組分析。聯(lián)用右美托咪定延長感覺阻滯持續(xù)時(shí)間與右美托咪定劑量無關(guān)（≤50 μg或＞ 50 μg），與復(fù)合局部麻醉藥種類（羅哌卡因、布比卡因或左旋布比卡因）無關(guān)（見圖2、表2）。

（2）感覺神經(jīng)阻滯起效時(shí)間：11個研究報(bào)道了感覺神經(jīng)阻滯起效時(shí)間。結(jié)果表明加入右美托咪定能顯著縮短感覺神經(jīng)阻滯起效時(shí)間4.16 min (MD =-4.16；95%CI -6.42 ～ -1.89，P＜ 0.001)。I2= 97%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。同時(shí)我們進(jìn)行亞組分析，當(dāng)右美托咪定劑量超過50 μg能明顯加快感覺神經(jīng)阻滯起效時(shí)間3.88 min (MD = -3.88；95%CI -6.56～ -1.20，P= 0.005)，但小于50 μg時(shí)卻沒有得到同樣的結(jié)果。隨后，我們根據(jù)不同局部麻醉藥進(jìn)行亞組分析，當(dāng)右美托咪定復(fù)合羅哌卡因(MD = -5.10；95%CI-8.19～2.02，P= 0.001)能顯著加快感覺神經(jīng)阻滯起效時(shí)間，但當(dāng)右美托咪定復(fù)合左旋布比卡因(MD = -3.99；95%CI -10.46～2.48，P= 0.23）和布比卡因(MD= -1.39；95%CI -10.01～7.23，P= 0.75)使用時(shí)感覺神經(jīng)阻滯起效時(shí)間卻無顯著差異（見表2）。

圖1 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)Fig.1 Risk-of-bias assessment for all included randomized trials

（3）運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間：共13個研究評估了運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間。聯(lián)用右美托咪定明顯延長運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間281.23 min (MD = 281.23；95%CI 137.66 ～ 424.80，P＜ 0.001)。I2= 100%， 采用隨機(jī)效應(yīng)模型。我們進(jìn)行了亞組分析后發(fā)現(xiàn)聯(lián)用右美托咪定延長運(yùn)動阻滯持續(xù)時(shí)間與右美托咪定劑量無關(guān)（≤50 μg或＞ 50 μg）。當(dāng)右美托咪定復(fù)合羅哌卡因(MD = 239.87；95%CI 166.08～313.67，P＜ 0.001)和布比卡因(MD = 529.41；95%CI 465.43～593.38，P＜ 0.001)能顯著延長運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間，但當(dāng)右美托咪定復(fù)合左旋布比卡因(MD = 218.53；95%CI -192.37～629.43，P= 0.23)使用時(shí)卻無顯著差異（見圖3、表2）。

（4）運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間：11個研究報(bào)道了運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間。結(jié)果表明加入右美托咪定能顯著縮短運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間4.59 min(MD = -4.59；95%CI -6.74 ～ -2.44，P＜ 0.001)。I2= 98%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析結(jié)果表明當(dāng)右美托咪定劑量大于50 μg能明顯加快運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間4.73 min (MD = -4.73；95%CI -7.23～-2.23，P＜ 0.001)，但小于50 μg后卻沒有發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果。同樣地，我們根據(jù)不同局部麻醉藥進(jìn)行亞組分析，當(dāng)右美托咪定復(fù)合羅哌卡因(MD = -5.62；95%CI-8.54～2.70，P＜ 0.001)能顯著縮短運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間，但當(dāng)右美托咪定復(fù)合左旋布比卡因(MD =-4.52；95%CI -12.04～ 3.00，P= 0.24)和布比卡因(MD = -1.84；95%CI -10.75～7.08，P= 0.69)使用時(shí)卻無顯著差異（見表2）。

（5）鎮(zhèn)痛時(shí)間：共11個研究評估了鎮(zhèn)痛時(shí)間。聯(lián)用右美托咪定明顯延長鎮(zhèn)痛時(shí)間362.70 min(MD = 362.70；95%CI 221.26 ～ 504.14，P＜ 0.001)。I2= 99%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。亞組分析結(jié)果表明聯(lián)用右美托咪定延長運(yùn)動阻滯持續(xù)時(shí)間與右美托咪定劑量無關(guān)(≤50 μg或＞ 50 μg)。當(dāng)右美托咪定復(fù)合羅哌卡因(MD = 342.23；95%CI 239.62～444.84，P＜ 0.001)和布比卡因(MD = 536.55；95%CI 507.73～565.37，P＜ 0.001)能顯著延長鎮(zhèn)痛時(shí)間，但當(dāng)復(fù)合左旋布比卡因(MD = 277.94；95%CI -138.22～694.10，P=0.19)使用時(shí)卻無顯著差異（見表2）。

表1 納入到Meta分析的隨機(jī)對照研究基本特征Table 1 Study characteristics of all randomized trials included in the Meta-Analysis

圖2 感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間的Meta分析Fig.2 Meta analysis on duration of sensory blockade

圖3 運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間的Meta分析Fig.3 Meta analysis on duration of motor blockade

（6）術(shù)中不良事件：納入研究中報(bào)道最多的術(shù)中不良事件是低血壓和心動過緩。結(jié)果表明加入右美托咪定后低血壓(P＜ 0.001)和心動過緩(P＜ 0.001)不良事件發(fā)生率明顯增高。但所有研究報(bào)道的術(shù)中心動過緩均為一過性或可逆轉(zhuǎn)的，若有必要，靜脈使用阿托品后均可糾正。我們利用右美托咪定劑量和局部麻醉藥種類進(jìn)行亞組分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)右美托咪定劑量超過50 μg術(shù)中心動過緩發(fā)生明顯增多(P＜ 0.001)，但少于50 μg后卻沒得到同樣的結(jié)果(P= 0.22)。同時(shí)右美托咪定劑量超過50 μg術(shù)中低血壓發(fā)生明顯增多(P＜ 0.001)，但小于50 μg后卻沒有發(fā)現(xiàn)同樣的結(jié)果(P= 0.10)。當(dāng)右美托咪定復(fù)合左旋布比卡因時(shí)，術(shù)中低血壓(P= 0.007)發(fā)生增多，而復(fù)合羅哌卡因(P= 0.05)和布比卡因(P= 0.29)則無差異。當(dāng)右美托咪定復(fù)合羅哌卡因(P= 0.006)和左旋布比卡因(P＜ 0.001)時(shí)術(shù)中心動過緩發(fā)生增多，而復(fù)合布比卡因時(shí)(P= 0.21)則無差異，不良反應(yīng)亞組分析結(jié)果見表3。

（7）發(fā)表偏倚：主要結(jié)局指標(biāo)（感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間、運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間）的漏斗圖分析結(jié)果表明漏斗圖基本對稱，并無明顯發(fā)表偏倚（見圖4）。

討 論

本Meta結(jié)果表明使用右美托咪定作為佐劑復(fù)合局部麻醉藥物在鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯中能明顯延長感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間，并能明顯縮短感覺神經(jīng)和運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間，能達(dá)到較滿意的麻醉效果。進(jìn)一步分析我們發(fā)現(xiàn)右美托咪定能顯著延長鎮(zhèn)痛時(shí)間，當(dāng)考慮改善鎮(zhèn)痛效果或需要減少阿片類藥物使用量時(shí)，右美托咪定聯(lián)合局部麻醉藥在鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯中使用能顯著改善鎮(zhèn)痛效果，王春光等[18]研究也認(rèn)為右美托咪定與羅哌卡因復(fù)合應(yīng)用可顯著延長局麻藥的鎮(zhèn)痛時(shí)間。但是，我們的研究也發(fā)現(xiàn)右美托咪定能明顯增加術(shù)中一過性或可逆轉(zhuǎn)的不良事件發(fā)生率如心動過緩。在進(jìn)行了亞組分析后，我們發(fā)現(xiàn)心動過緩和低血壓發(fā)生與右美托咪定使用劑量和局麻藥種類有一定關(guān)系，雖會并發(fā)不良反應(yīng)，但仍在可控范圍。所以推薦右美托咪定使用劑量為1 μg/kg，但總量不建議超過100 μg，與國內(nèi)研究結(jié)果一致[19]。

Abdallah等[20]發(fā)表的Meta發(fā)現(xiàn)與我們同樣的結(jié)果，但他們納入的研究較少，他們發(fā)現(xiàn)在感覺和運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效時(shí)間方面并無顯著差異，而我們的Meta分析發(fā)現(xiàn)右美托咪定在此方面的顯著效果。此外，與之前的研究對比，我們能對右美托咪定使用總量、局部麻醉藥種類等綜合考慮。在該問題上，我們的研究表明右美托咪定延長感覺及運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間與其劑量無關(guān)，但當(dāng)總量超過50 μg后感覺及運(yùn)動神經(jīng)阻滯起效會更快。最后，我們的研究也發(fā)現(xiàn)右美托咪定的作用在復(fù)合不同的局部麻醉藥中不一樣。特別是當(dāng)右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因后相比單用羅哌卡因能明顯延長阻滯持續(xù)時(shí)間并加快阻滯起效時(shí)間。當(dāng)然，我們并不能明確相關(guān)的機(jī)制。亞組分析結(jié)果在表2中，以便為臨床醫(yī)師在制定醫(yī)療決策時(shí)提供更方便快捷的查閱工具。

本研究同樣也有一定缺陷：首先，我們納入的臨床結(jié)果綜合分析后有一定異質(zhì)性如阻滯持續(xù)時(shí)間和術(shù)后疼痛等?？赡苁怯捎诩{入的大部分研究樣本量較小、結(jié)局測量方法不一樣，故我們進(jìn)行了亞組分析。其次，心動過緩和低血壓等不良事件的定義在納入的研究中有些許不同，這也可能影響最終綜合分析結(jié)果。特別是對于低血壓來說，目前在使用右美托咪定引起血流動力學(xué)不穩(wěn)定后測量方法并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[21]。再有，我們并未能闡明右美托咪定引起上述結(jié)果中效應(yīng)的具體機(jī)理，有關(guān)機(jī)制仍進(jìn)一步闡明。最后，納入到本Meta分析中沒有北美和歐洲相關(guān)研究，可能會限制我們研究結(jié)論的普遍性。但這可能與美國食物和藥品監(jiān)管[22]和歐洲藥品局對于外周神經(jīng)使用右美托咪定延長阻滯持續(xù)時(shí)間的使用有所限制有關(guān)，本文有一定發(fā)表偏倚可能也有這方面的因素。

表2 結(jié)局指標(biāo)的亞組分析Table 2 Subgroup analysis of outcomes

表3 術(shù)中主要不良事件比較及亞組分析Table 3 Comparison and subgroup analysis of main intraoperative adverse events

圖4 感覺和運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間漏斗圖(A)為感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間；(B)為運(yùn)動神經(jīng)阻滯持續(xù)時(shí)間Fig.4 The funnel plot of duration of sensory blockade and duration of motor blockade (A) duration of motor blockade; (B) duration of motor blockade）

綜上所述，建議臨床醫(yī)師可以考慮將由右美托咪定復(fù)合局部麻醉藥特別是羅哌卡因在鎖骨上路臂叢神經(jīng)阻滯中使用，推薦劑量為1 μg/kg，但總量不建議超過100 μg。此外，并發(fā)常見不良事件雖可糾正或?yàn)橐贿^性，但可能一旦發(fā)生就極具危害性，所以在使用過程中仍應(yīng)注意持續(xù)監(jiān)測以便更好地預(yù)防如心動過緩等相關(guān)不良事件的發(fā)生。