王 蕊 孫明潔 于 洋 陳付強(qiáng)

（青島市市立醫(yī)院疼痛科 青島市疼痛臨床研究治療中心，青島266011）

帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia, PHN)是一種神經(jīng)病理性疼痛，是指帶狀皰疹皮疹愈合后持續(xù)一個(gè)月及以上的疼痛，其疼痛特點(diǎn)是：持續(xù)性、燒灼樣痛，跳痛，間歇性針刺樣痛，刀割樣痛，伴有痛覺(jué)過(guò)敏、感覺(jué)異?；蚋杏X(jué)遲鈍，嚴(yán)重影響病人日常生活[1]。

PHN常用的治療方法包括：藥物治療、神經(jīng)阻滯及調(diào)節(jié)治療、局部理療、VZV疫苗和血清抗體注射治療等。目前尚無(wú)根治PHN的方法，通常會(huì)采取綜合措施來(lái)治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛PHN[2,3]。近年來(lái)，短時(shí)程脊髓電刺激植入術(shù)與脈沖射頻調(diào)節(jié)術(shù)均被引入治療PHN。神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)炎癥因子如 TNF-α、TGF-β、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-8 已 被證實(shí)在神經(jīng)病理性疼痛中發(fā)揮著重要的作用，其水平的增高及減低與疼痛密切相關(guān)[4]。越來(lái)越多的研究表明，神經(jīng)病理性疼痛與免疫激活、單胺能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞障礙、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子合成與分泌紊亂等有關(guān)。損傷的神經(jīng)、背根神經(jīng)節(jié)、脊髓以及脊髓以上部位都發(fā)生了神經(jīng)損傷引起的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和激活[5]。背根神經(jīng)節(jié)或外周血中的相關(guān)炎癥因子水平的變化常被認(rèn)為是治療PHN的是否有效的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。本研究旨在觀察短時(shí)程脊髓電刺激植入術(shù)與脈沖射頻調(diào)節(jié)術(shù)的臨床療效，并研究TNF-α、IL-1β、IL-8的變化特點(diǎn)，為臨床使用以上療法提供實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持。

方 法

1.一般資料

本研究已獲青島市市立醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有病人及家屬均簽署知情同意書。符合納入確診帶狀皰疹后神經(jīng)痛40例病人（20l6年2月至2016年12月）。使用數(shù)字隨機(jī)表分為短時(shí)程脊髓電刺激組（A組，n= 20）與脈沖射頻術(shù)組（B組，n= 20）。

圖1 脊髓電刺激植入側(cè)位Fig.1 The lead with the electrodes was visualized in the lateral X-ray images.

圖2 脊髓電刺激植入正位Fig.2 The lead with the electrodes was visualized in the anteroposterior position X-ray images.

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合PHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，皮膚病變部位位于胸肋部、腹部、腰背部，均為單側(cè)神經(jīng)受損，皮損已治愈，疼痛視覺(jué)模擬評(píng)分(visual analogue scale, VAS) 50～100 mm，帶狀皰疹皮疹愈合后疼痛持續(xù)時(shí)間＞ 3月。所有病人均經(jīng)口服藥物普瑞巴林(150 mg，1/12 h)治療一周，治療效果不佳或者無(wú)法耐受藥物不良反應(yīng)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合PHN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，伴有糖尿病等慢性疾病或嚴(yán)重的心、肺、腎等系統(tǒng)性疾病病人，惡性腫瘤病人，自身免疫性疾病病人，使用免疫抑制劑的病人，皮損未愈合，存在有感染性壞疽，精神病病人及不合作病人。

2.治療方法

短時(shí)程脊髓電刺激組（A 組）：病人取俯臥位，使用Tuohy針行硬膜外穿刺，在X線透視引導(dǎo)下將8觸點(diǎn)硬膜外刺激電極（Medtronic 3861型）過(guò)硬膜外穿刺針?lè)胖糜诤笥材ね鈧?cè)后間隙（見(jiàn)圖1、2），使其第3、4觸點(diǎn)位于疼痛最劇烈的神經(jīng)節(jié)段。術(shù)中電極連接外部刺激器（Medtronic 3861型），初始電刺激參數(shù)選擇：脈寬60～80 μs、頻率60～80 Hz、刺激強(qiáng)度0.8～3.2 V。調(diào)節(jié)加大刺激強(qiáng)度，直至病人相應(yīng)神經(jīng)節(jié)段的支配區(qū)域出現(xiàn)麻刺感，并可覆蓋全部疼痛區(qū)域。麻刺感以病人感覺(jué)無(wú)明顯不適為宜后退出Tuohy針，固定電極導(dǎo)線貼于皮膚上，進(jìn)行10日體外短時(shí)程電刺激治療，并于第10日取出。

脈沖射頻術(shù)治療組（B 組）：病人俯臥位，腹部墊薄枕。于患側(cè)相應(yīng)棘突間隙旁開(kāi) 3.0～4.5 cm為穿刺點(diǎn)，術(shù)區(qū)消毒，鋪無(wú)菌巾。穿刺點(diǎn)局部麻醉（以下簡(jiǎn)稱局麻），用射頻穿刺針在穿刺點(diǎn)進(jìn)針，穿刺針與水平位及軸位大約成角45°，穿刺過(guò)程在C形臂X線透視下，使針尖位于側(cè)位像在椎間孔后上 1/3象限，正位像位于兩側(cè)小關(guān)節(jié)連線上椎弓根下緣（射頻穿刺針及射頻治療儀：北琪射頻儀R-2000）。通過(guò)穿刺針給予 0.3～0.5 ml 造影劑，C形臂 X 線透視，可見(jiàn)造影劑沿神經(jīng)根走形彌散（碘海醇造影劑）GE公司、C型臂GE850）。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)測(cè)試，用頻率2 Hz、0.2～0.4 V，相應(yīng)節(jié)段肋間肌顫動(dòng)且跳動(dòng)感放射至胸或腹部；感覺(jué)神經(jīng)測(cè)試，用頻率50 Hz、0.2～0.4 V，病人自覺(jué)麻刺感、溫?zé)峄蜻^(guò)電感覆蓋原疼痛區(qū)域并向胸或腹部放射（見(jiàn)圖3、4）。

圖3 脈沖射頻正位Fig.3 The position of pulsed radiofrequency needle was visualized in the anteroposterior position X-ray images

圖4 脈沖射頻側(cè)位Fig.4 The position of pulsed radiofrequency needle was visualized in the lateral X-ray images

脈沖射頻：根據(jù)病人的感受及耐受程度，溫度42 ℃，頻率為2 Hz，脈寬20 ms，脈沖持續(xù)時(shí)間2個(gè)周期，每個(gè)周期120 s，兩個(gè)周期間隔15 s。

3.評(píng)價(jià)時(shí)間及指標(biāo)

（1）手術(shù)前(T0)及手術(shù)后第3天(T1)、10天(T2)抽取病人外周靜脈血，測(cè)量血清TNF-α、IL-1β、IL-8值（上海依科賽生物制品有限公司 Human IL-1β Elisa試劑盒EH001，Human IL-8 Elisa試劑盒EH006，Human TNF-α Elisa試劑盒 EH009）。

（2）連續(xù)記錄病人術(shù)前(T0)、治療后3天(T1)、治療后10天(T2)、1月(T3)、2月(T4)，3月(T5)的簡(jiǎn)化McGill評(píng)分(short-form McGill pain questionnaire, SF-MPQ)及睡眠質(zhì)量評(píng)分改善情況。SF-MPQ由疼痛分級(jí)指數(shù)(pain rating index, PRI)中11個(gè)感覺(jué)類(PRI-sensory, PRI-S)和4個(gè)情感類(PRI-affective, PRI-A)對(duì)疼痛的描述詞、VAS以及現(xiàn)時(shí)疼痛強(qiáng)度(present pain intensity, PPI)3個(gè)部分組成。在疼痛分級(jí)指數(shù)中的感覺(jué)類和情感類，所有描述詞均用0～3分別表示“無(wú)”、“輕”、“中”、“重”的不同程度，并由此求出總的PRI。VAS則讓病人在0～10分之間量化疼痛的感覺(jué)，0分代表無(wú)痛，10分代表最痛。PPI中，0表示無(wú)痛，1表示輕度疼痛，2表示不適，3表示痛苦，4表示可怕，5表示極痛。睡眠質(zhì)量評(píng)分采用向病人提問(wèn)“昨晚你睡得如何？”的方式進(jìn)行評(píng)定，0表示很差，1表示差，2表示一般，3表示好，4表示非常好。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用 SPSS 16.0 軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，組間比較采用t檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用卡方檢驗(yàn)，不良反應(yīng)發(fā)生率比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.病人的一般情況

兩組病人在性別、年齡、病程及治療節(jié)段等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。術(shù)后均接受1～3月的隨訪。

2.TNF-α、IL-1β、IL-8 比較

與治療前 (T0) 相比，治療后3天(T1)、治療后10 天(T2)兩組病人 TNF-α、IL-1β 均降低 (P＜ 0.05)；IL-8治療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，見(jiàn)表2）。

3.SF-MPQ和VAS評(píng)分

治療后在T1時(shí)點(diǎn)SF-MPQ 評(píng)分及VAS疼痛評(píng)分均降低 (P＜ 0.05)。與術(shù)前比較 T2、T3 、T4、T5 的SF-MPQ 評(píng)分及VAS疼痛評(píng)分均顯著降低（P＜ 0.01，見(jiàn)圖5）。

4.睡眠質(zhì)量評(píng)分比較

與治療前相比，治療后兩組病人各時(shí)點(diǎn)睡眠質(zhì)量評(píng)分均顯著改善（*P＜ 0.01，見(jiàn)表3、圖6）。

5.并發(fā)癥發(fā)生率及效益指標(biāo)比較

與A組相比，B組并發(fā)癥發(fā)生率更高，手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)，但是手術(shù)費(fèi)用及住院時(shí)間均低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05，見(jiàn)表4）。

表1 病人一般資料Table 1 General information of patients

表2 TNF-α、IL-1β、IL-8治療前后血清濃度變化比較 (μg/ml,n = 20,)Table 2 The level of serum TNF-α、IL-1β、IL-8 before and after the treatment (μg/ml, n = 20,)

表2 TNF-α、IL-1β、IL-8治療前后血清濃度變化比較 (μg/ml,n = 20,)Table 2 The level of serum TNF-α、IL-1β、IL-8 before and after the treatment (μg/ml, n = 20,)

*P ＜ 0.05，與治療前比較；*P ＜ 0.05, compared with before treatment.

時(shí)間/組別(A/B)Time/Group (A/B) TNF-α IL-1β IL-8 T0 0.79±0.1/0.77±0.33 0.14±0.02/0.13±0.03 0.12±0.03/0.12±0.01 T1 0.58±0.13/0.55±0.53* 0.09±0.02/0.11±0.01* 0.11±0.05/0.12±0.02 T2 0.53±0.23/0.52±0.33* 0.08±0.28/0.09±0.02* 0.11±0.03/0.11±0.02

表3 治療前后各時(shí)點(diǎn)睡眠質(zhì)量評(píng)分比較(n = 20,)Table 3 The sleep quality score before and after the treatment (n = 20,)

表3 治療前后各時(shí)點(diǎn)睡眠質(zhì)量評(píng)分比較(n = 20,)Table 3 The sleep quality score before and after the treatment (n = 20,)

*P ＜ 0.01，與治療前比較 ；*P ＜ 0.01, compared with before treatment.

睡眠質(zhì)量評(píng)分Sleep quality scores T0 T1 T2 T3 T4 T5 1.9±1.2 3.8±0.7* 4.3±0.6* 4.5±0.9* 4.6±1.2* 3.9±0.8*B 1.8±0.9 3.9±0.3* 4.0±0.7* 4.8±0.1* 4.5±0.7* 3.8±0.7*A

表4 兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)費(fèi)用、藥費(fèi)、化驗(yàn)檢查費(fèi)、總費(fèi)用、住院時(shí)間比較 (n = 20,)Table 4 Comparison of side effect rates、time of operation、cost of operation、cost of drugs、cost of examinations、total cost、time of hospital stay (n = 20,)

表4 兩組病人不良反應(yīng)發(fā)生率、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)費(fèi)用、藥費(fèi)、化驗(yàn)檢查費(fèi)、總費(fèi)用、住院時(shí)間比較 (n = 20,)Table 4 Comparison of side effect rates、time of operation、cost of operation、cost of drugs、cost of examinations、total cost、time of hospital stay (n = 20,)

組別(A/B)Group不良反應(yīng)發(fā)生率(%)Side effect rates (%)神經(jīng)損傷Nerve injury A 0 0 0 58±8.1 13200 1036±332 3847±762 20953±2572 10.3±2.1 B 5* 15* 0 82±10* 2400* 1486±307* 3675±705 11286±1168* 7.6±1.0*氣胸Pneumothorax血腫Hematoma手術(shù)時(shí)間(min)Time of operation（min）手術(shù)費(fèi)用（元）Cost of operation(￥)藥費(fèi)（元）Cost of drugs(￥)化驗(yàn)檢查費(fèi)（元）Cost of examinations(￥)總費(fèi)用（元）Total cost(￥)住院時(shí)間（天）Time of hospital stay(day)

圖5 治療前后SF-MPQ 與VAS評(píng)分的變化 (n = 20,)Fig.5 The SF-MPQ-2 scores and VAS scores of all the patients before and after the treatment (SCS, A group; pulsed radiofrequency group, B group)

圖6 治療前后各時(shí)點(diǎn)睡眠質(zhì)量評(píng)分比較 (n = 20,)Fig.6 The sleep quality score before and after the treatment (SCS, A group; pulsed radiofrequency group, B group)

討 論

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia, PHN)是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥，老年帶狀皰疹病人罹患PHN的比例高達(dá)74%（70～79歲）。PHN的產(chǎn)生機(jī)制十分復(fù)雜，可能是由帶狀皰疹病毒侵犯背根神經(jīng)節(jié)和感覺(jué)末梢，破壞了脊髓上行抑制性傳導(dǎo)，導(dǎo)致過(guò)量興奮性信號(hào)傳入中樞，引起交感傳出纖維激活了外周感受器，使初級(jí)感受器的興奮性增高所致及脊髓后根神經(jīng)纖維受損有關(guān)[5]。

PHN的治療十分困難。近年常用的脈沖射頻術(shù)(pulsed radiofrequency, PRF)是對(duì)射頻熱凝術(shù)的改進(jìn)，通過(guò)使用脈沖電流作用于針尖垂直前方的神經(jīng), 在神經(jīng)組織周圍形成高電壓場(chǎng)，間接激活了脊髓背角淺層神經(jīng)元，改變了神經(jīng)髓鞘細(xì)胞的功能，通過(guò)對(duì)神經(jīng)纖維傳導(dǎo)電生理產(chǎn)生抑制而干擾神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)[6]。42 ℃、2 Hz、120 s 是現(xiàn)今臨床常用的標(biāo)準(zhǔn)脈沖射頻參數(shù)，本研究結(jié)果顯示使用該參數(shù)并未造成術(shù)后3月之內(nèi)的神經(jīng)損傷且鎮(zhèn)痛效果良好，VAS及SF-MPQ評(píng)分均顯著減低，結(jié)果與Kim[7]、凌地洋等[1]報(bào)道的一致。然而，本研究也發(fā)現(xiàn)脈沖射頻組病人并發(fā)癥發(fā)生要高于脊髓電刺激病人，有4例病人發(fā)生了諸如氣胸、反復(fù)穿刺后血腫等并發(fā)癥，手術(shù)時(shí)間脈沖射頻組也高于電刺激組。這應(yīng)該與脈沖射頻要多選擇受累神經(jīng)上下各一根神經(jīng)做治療有關(guān)。

隨著神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的發(fā)展，脊髓電刺激技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛的治療中[8]。程控參數(shù)的設(shè)置，特別是電脈沖密度已成為重要的參數(shù)指標(biāo)。它是指通過(guò)設(shè)置頻率、脈寬、電壓個(gè)體化定量地輸送電刺激能量。革新的理念認(rèn)為通過(guò)提高頻率和脈寬（頻率×脈寬）來(lái)改變電脈沖密度增加了每秒電脈沖能力的輸送，從而提高了治療效果[9]。本研究中采用革新的電脈沖密度理念調(diào)整程控參數(shù)，發(fā)現(xiàn)有效控制疼痛的電脈沖密度集中于0.5%～2.5%和7.2%～7.5%之間。但是腰背部PHN病人電刺激的異感隨體位變化較大，個(gè)別病人在疼痛緩解的同時(shí)伴有一側(cè)肢體的不適。這也提示我們?cè)谥委烶HN時(shí)應(yīng)進(jìn)一步研究程控參數(shù)的設(shè)置及電極位置的放置，從而提高治療效果和滿意度[10,11]。本研究發(fā)現(xiàn)短時(shí)程脊髓電刺激及脈沖射頻治療均能明顯能緩解帶狀皰疹后的神經(jīng)痛疼痛強(qiáng)度，改善睡眠質(zhì)量，1周后療效逐漸趨于穩(wěn)定，可以持續(xù)至術(shù)后3月，這與楊文榮等人的研究一致[12]。

IL-1可分為兩類IL-1α和IL-1β，循環(huán)中有活性的大部分是后者。它可以促進(jìn)興奮性氨基酸、P物質(zhì)、緩激肽、氧自由基等的釋放，提高脊髓背角神經(jīng)元的敏感性，神經(jīng)損傷時(shí)IL-1β水平會(huì)增高。TNF-α廣泛分布于中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)，在神經(jīng)損傷早期TNF-α上調(diào)可能激活前炎性細(xì)胞因子和前損傷性介質(zhì)的瀑布效應(yīng)，產(chǎn)生疼痛過(guò)敏和異常性疼痛[13]。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)TNF-α可作用于外周神經(jīng)對(duì)疼痛的產(chǎn)生和維持有重要作用，應(yīng)用TNF-α拮抗劑可明顯減輕疼痛。本研究表明：治療后3天和10天的病人的TNF-α、IL-1β水平均較術(shù)前降低，但治療3天和10天之間的病人的TNF-α、IL-1β水平變化并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示短時(shí)程脊髓電刺激及脈沖射頻治療通過(guò)對(duì)脊髓背角神經(jīng)元的作用均可以從分子水平改變神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而降低神經(jīng)的敏感性，有效的阻止疼痛過(guò)敏及異常性疼痛的發(fā)生，并且這種改變并不隨作用時(shí)間的延長(zhǎng)而變化。但通過(guò)對(duì)脊髓背角神經(jīng)元的作用引起循環(huán)系統(tǒng)中改變的炎性介質(zhì)改變的原因，應(yīng)進(jìn)一步探究。

IL-8受體廣泛存在于腦內(nèi)多種細(xì)胞，可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，造成致痛、致炎因子增加進(jìn)而形成神經(jīng)病理性疼痛[14]。CEE等研究發(fā)現(xiàn)IL-8可使小膠質(zhì)細(xì)胞活化并出現(xiàn)遷移，同時(shí)活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可以表達(dá)更多的IL-8 mRNA，從而觸發(fā)更多的致炎致痛物質(zhì)表達(dá)。本研究發(fā)現(xiàn)IL-8在治療前后變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。這表明在已經(jīng)發(fā)生神經(jīng)病理性疼痛的病人體內(nèi)IL-8水平在短期治療后并不會(huì)發(fā)生顯著降低，這一現(xiàn)象可能是基于小膠質(zhì)細(xì)胞活化變形未得到顯著改善，也可能是由于樣本量及觀察時(shí)間、檢測(cè)方法局限造成。這也提示我們可以進(jìn)一步研究其在治療后1月、半年乃至1年的變化，以了解其與神經(jīng)修復(fù)、病情緩解的關(guān)系，為臨床治療提供思路和依據(jù)。

總而言之，本研究使用的兩種治療方法均取得了良好的臨床治療效果，炎癥相關(guān)因子水平均有所降低，特別是脊髓電刺激治療后炎癥相關(guān)因子的變化為臨床治療PHN提供了理論基礎(chǔ)[15,16]。并且，脊髓電刺激治療病人沒(méi)有出現(xiàn)腦脊液漏、感染、肢體無(wú)力、機(jī)器故障等并發(fā)癥，脈沖射頻組病人并發(fā)癥發(fā)生率卻較高，故脊髓電刺激手術(shù)操作的安全性及病人的依從性要高于脈沖射頻手術(shù)。綜合各項(xiàng)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)可見(jiàn)脊髓電刺激手術(shù)費(fèi)用（含臨時(shí)電極費(fèi)用）、住院總費(fèi)用及住院時(shí)間更長(zhǎng)，故需醫(yī)患雙方權(quán)衡。本研究?jī)H觀察了近、中期療效，且臨床樣本較少，缺乏與正常人的研究對(duì)比，遠(yuǎn)期療效有待于多中心、大樣本研究的進(jìn)一步觀察。