劉麗霞

（河南省焦作市婦幼保健院產(chǎn)科，河南 焦作 454000）

胎兒生長受限作為圍生期常見并發(fā)癥，流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)近幾年其患病率高達3%～7%，死亡率占圍產(chǎn)兒死亡總數(shù)的42%左右，不僅會影響新生兒預后，也會增加成年后神經(jīng)系統(tǒng)、心血管與代謝性疾病發(fā)病率[1]。現(xiàn)階段，對于胎兒生長受限伴抗心磷脂抗體陽性孕婦，多提倡抗凝、免疫抑制等療法，可提高胎盤血流灌注，增加胎盤血流量，改善新生兒預后，但尚缺乏規(guī)范治療方案[2]。本研究主要深入探究短療程小劑量抗凝治療胎兒生長受限伴抗心磷脂抗體陽性的臨床效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2016年1月—2018年1月于我院收治的86例胎兒生長受限伴抗心磷脂抗體陽性孕婦為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為兩組，各43例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究獲我院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標準

①符合《中華婦產(chǎn)科學（第2版）》[3]及《實用婦產(chǎn)科學（第2版）》[4]相關診斷標準，均經(jīng)婦科檢查、B超檢査確診為胎兒生長受限伴抗心磷脂抗體陽性，子宮形態(tài)大小位置正常，輸卵管通暢，黃體功能正常；②育齡期婦女，年齡≥20歲，無宮內(nèi)節(jié)育器，單胎妊娠，孕周28～34周；③男方精液檢查正常；④男女雙方染色體檢查正常；⑤對本研究知情且簽署同意書。

1.3 排除標準

①伴嚴重心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等原發(fā)性疾病及精神疾患；②合并嚴重產(chǎn)科并發(fā)癥，如胎盤早剝、前置胎盤、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積等者；③合并貧血、妊娠期重度高血壓、妊娠期腎病等嚴重內(nèi)科病者；④生殖系統(tǒng)感染者；⑤B超確診為胎兒畸形、死胎及合并羊水過少等妊娠并發(fā)癥者；⑥過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組予以常規(guī)基礎治療，包括左側(cè)臥位、臥床靜休、低流量吸氧（bid，30 min/次）、營養(yǎng)治療（持續(xù)10 d，靜滴5%、18-復方氨基酸250 mL，qd；靜滴10%葡萄糖注射液500 mL＋維生素C 2 g，qd；靜滴脂肪乳注射液250 mL，每間隔2 d進行1次），并口服葉酸5 mg，tid，持續(xù)15 d。

1.4.2 觀察組按照心磷脂抗體（anti cardiolipin antibody，ACA）、抗 β2-糖蛋白 1（抗 β2-GP-1）、血小板聚集試驗（platelet aggregation test，PAGT）、P-選擇素（P-selectin，GMP-140）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）選擇合適抗凝方案，采用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）測定ACA、抗β2-GP-1、GMP-140、D-D水平，采用QX-200全血血小板聚集儀（購自北京鑫骉騰達儀器設備有限公司）測定PAGT水平，并采用DIAGNOSTICA STAGO儀器（德國Dade Behring Marburg公司）測定APTT。在對照組治療前提下予以短療程小劑量免疫抑制抗凝療法，主要包括以下三個方面：①低分子肝素（5000 U/d）。高凝狀態(tài)［APTT＜30 S和（或）D-D＞1.0 mg/L］者適用，終止妊娠前24 h，低分子肝素停用；②小劑量潑尼松（5 mg/d）?？剐牧字贵w呈高滴定度者適用，一旦抗心磷脂抗體轉(zhuǎn)陰維持1個月，則潑尼松停用；③低劑量阿司匹林（25 mg/d）。血小板聚集性增高和（或）抗心磷脂抗體呈低滴定度[GMP-140＞20 μg/L和（或）PAGT＞78%]者適用，終止妊娠前7～10 d，阿司匹林停用。孕37周前，若存在終止妊娠指征，并確診為治療性早產(chǎn)，則于終止妊娠前24 h停藥，先兆早產(chǎn)者出現(xiàn)宮縮，陰道流血或流水等產(chǎn)兆需立即停藥，否則持續(xù)用藥至孕37周。

1.5 觀察指標

①胎兒生長情況及胎兒臍血流變化：采用彩色多普勒超聲檢測治療前后胎兒生長情況，包括雙頂徑、股骨長、頭圍、腹圍，并分析收縮期峰值血流速度與舒張末期流速比值（systolic peak blood flow to end diastolic blood flow，S/D）、動力參數(shù)（pulsatility index，PI）及阻力參數(shù)（resistance index，RI）變化；②血流變指標及凝血功能指標 ：分別于治療前及治療結(jié)束后采集孕婦清晨空腹靜脈血5 mL，通過0.2 mL枸櫞酸鈉抗凝劑處理后以2500 r/min速度離心20 min，分離血漿，留取上清液。采用LG-PABER-1型血小板聚集凝血因子分析儀（購自上海名元實業(yè)有限公司）檢測患者APTT、D-D、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（ fibrinogen，F(xiàn)IB）水平，APTT、D-D檢測方法如上，并應用LBY-N68自動清洗旋轉(zhuǎn)式黏度計（購自上海瞰翔儀器設備有限公司）測定患者全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度及紅細胞壓積。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗；計量資料以“±s”表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后胎兒生長情況及臍血流變化比較

治療后觀察組雙頂徑、股骨長、頭圍、腹圍大于治療前，且大于對照組，S/D、PI、RI值低于治療前，且低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后胎兒生長情況及臍血流變化比較

2.2 兩組治療前后孕婦血流變指標比較

治療后兩組全血低切黏度、血漿黏度及紅細胞壓積低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組全血高切黏度比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組孕婦治療前后血流變指標比較

2.3 兩組治療前后孕婦凝血功能指標比較

治療后兩組D-D、FIB水平低于治療前，且觀察組低于對照組，PT水平高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組APTT水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后孕婦凝血功能指標比較

3 討論

抗心磷脂抗體屬于自身抗體，以血小板及內(nèi)皮細胞膜上帶負電荷心磷脂為靶抗原，基因突變或感染時會出現(xiàn)陽性表達，目前，如何治療胎兒生長受限伴抗心磷脂抗體陽性的研究得到臨床廣泛重視。

本研究中，實施短療程小劑量免疫抑制抗凝療法，根據(jù)患者ACA、抗β2-GP-1、PAGT、GMP-140、D-D及APTT水平選擇合適抗凝方案，其中高凝狀態(tài)患者予以低分子肝素治療，通過增加抗凝血酶活性，保護血管內(nèi)皮細胞功能，改善血液高凝狀態(tài)，促使血液黏稠度及血管阻力下降，從而增加胎盤血供，改善胎盤微循環(huán)，確保胎兒營養(yǎng)物質(zhì)供給充足，最終促進生長發(fā)育；抗心磷脂抗體呈高滴定度患者予以小劑量潑尼松治療，能抑制血管收縮，緩解血管痙攣，預防血栓形成，從而更好地改善抗心磷脂抗體陽性；血小板聚集性增高和（或）抗心磷脂抗體呈低滴定度者予以低劑量阿司匹林治療，能有效改善血液高凝狀態(tài)，抑制前列腺素與血栓素A2合成，抗血小板聚集，并預防微血栓形成，維持血小板生存周期，改善抗心磷脂抗體陽性[5-6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后雙頂徑、股骨長、頭圍、腹圍明顯大于治療前及對照組治療后，且S/D、PI、RI值明顯低于治療前及對照組治療后，證實短療程小劑量抗凝治療胎兒生長受限伴抗心磷脂抗體陽性，能有效改善胎兒臍血流，促進胎兒生長。

有報道稱胎兒生長受限往往伴有血液流變學改變，紅細胞變形能力減退，全血黏度增高，聚集性增強，促使血液流動性下降，血流阻力增加，導致胎盤血流量減少[7]。本研究中，實施短療程小劑量免疫抑制抗凝療法，其中低分子肝素是臨床常用抗凝藥，結(jié)合人體抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ），能激活其活性，促使凝血因子Xa活性受抑，并能快速抑制體內(nèi)、體外血栓及動靜脈血栓形成，改善血流動力學，但不影響血小板聚集和纖維蛋白原與血小板的結(jié)合；而小劑量潑尼松和阿司匹林均能抑制凝血因子活性，預防血小板凝集，降低血液黏滯性，抑制血液黏度升高，從而實現(xiàn)抗凝作用，改善血液流變學指標。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后全血低切黏度、血漿粘度及紅細胞壓積及D-D、FIB水平明顯低于治療前及對照組治療后，PT水平顯著高于治療前及對照組治療后，證實短療程小劑量抗凝治療能有效改善胎兒生長受限伴抗心磷脂抗體陽性孕婦凝血及血流變學特征，調(diào)節(jié)血液高凝狀態(tài)。但本研究樣本量偏小，隨訪時間較短，未統(tǒng)計患者遠期受孕情況及生育情況，故今后需深入調(diào)查研究。

綜上，短療程小劑量抗凝治療胎兒生長受限伴抗心磷脂抗體陽性臨床療效頗佳，值得臨床積極推廣與應用。