王宇立， 史文翡， 李明花， 朱為康， 李雁

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200070）

原發(fā)性肝癌是發(fā)病率和死亡率很高的常見(jiàn)惡性腫瘤。據(jù)報(bào)道[1]，全球每年有超過(guò)78萬(wàn)人被確診為肝癌，占所有新發(fā)癌癥病例總數(shù)的5.6%。作為乙肝大國(guó)，全世界超過(guò)50%的肝癌死亡病例發(fā)生在中國(guó)，死亡率高達(dá)26.39/100 000[2]，嚴(yán)重地威脅著我國(guó)人民的身體健康和生命安全。雖然根治性手術(shù)切除是治療原發(fā)性肝癌最有效的手段之一，但是肝癌以其起病隱匿、進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，導(dǎo)致失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期患者占有很大的比例[3]。中醫(yī)藥治療原發(fā)性肝癌通過(guò)發(fā)揮辨證論治、整體調(diào)節(jié)之優(yōu)勢(shì)，可明顯緩解患者不適癥狀，在提高患者生活質(zhì)量的同時(shí)，能有效延長(zhǎng)患者的生存期[4-6]。高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）作為一種非侵入性治療實(shí)體腫瘤的新興手段，通過(guò)熱效應(yīng)、空化效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)等多種途徑局部作用于病灶，殺滅腫瘤細(xì)胞，臨床研究證實(shí)了單獨(dú)應(yīng)用便可取得一定的療效，且安全性高[7-9]。但目前對(duì)于二者聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的臨床療效仍有待深入的評(píng)價(jià)。因此，本研究采用回顧性分析的方法，收集了上海市中醫(yī)醫(yī)院和上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院經(jīng)病理或臨床診斷為原發(fā)性肝癌的住院病例，通過(guò)對(duì)原發(fā)性肝癌患者生存情況的分析，探討中醫(yī)藥聯(lián)合HIFU治療原發(fā)性肝癌的優(yōu)勢(shì)，并篩選原發(fā)性肝癌的預(yù)后因素?，F(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2010年6月至2017年12月期間在上海市中醫(yī)醫(yī)院和上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院接受治療的434例原發(fā)性肝癌住院患者為研究對(duì)象。按照患者實(shí)際治療情況將納入病例分為4組，分別為：對(duì)照組、HIFU治療組、中藥治療組及中藥加HIFU治療組。本研究獲上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合原發(fā)性肝癌臨床或（和）病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②接受中藥飲片或HIFU治療需連續(xù)2次及以上者；③具有完整的一般情況及隨訪資料的患者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷為繼發(fā)性肝癌或合并其他器官惡性腫瘤的患者；②病情隨訪資料嚴(yán)重殘缺不全的患者；③卡氏評(píng)分（KPS）≤60分的患者；④合并有心、肺、腎功能衰竭等嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者。

1.3治療方法

1.3.1 對(duì)照組 只接受必要的基礎(chǔ)治療（包括必要的營(yíng)養(yǎng)支持、止痛等最佳支持治療），不接受HIFU和中藥飲片治療。

1.3.2 中藥治療組 在基礎(chǔ)治療的同時(shí)，給予上海市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科經(jīng)驗(yàn)方抗癌2號(hào)方加減的中藥飲片治療，但不接受HIFU治療。抗癌2號(hào)方的具體方藥及基本加減如下：生黃芪30 g，生白術(shù)15 g，黨參12 g，白茯苓15 g，陳皮9 g，生薏苡仁18 g，淮山藥18 g，枸杞子18 g，女貞子15 g，當(dāng)歸9 g，黃精15 g，白花蛇舌草15 g，菝葜15 g，野葡萄藤15 g，藤梨根15 g，生地黃15 g，夏枯草10 g，天龍（守宮）3條，蜈蚣2條。基本加減：①腹脹，腹部竄痛，脈弦滑者，加枳實(shí)12 g、厚樸9 g；②發(fā)熱伴大汗者，加生石膏30 g、知母12 g；③便秘腹脹者，加生大黃9 g、芒硝12 g；④肝區(qū)疼痛者，加川楝子9 g、延胡索12 g、炒白芍12 g、甘草6 g；⑤胃納差、惡心者，加神曲9 g、麥芽12 g、竹茹9 g、旋覆花9 g。每日1劑，濃煎300 mL，分早晚2次頓服，以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程以上。

1.3.3 HIFU治療組 在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予HIFU治療，但不服用中藥飲片。HIFU治療：采用FEP-BYO2型高強(qiáng)度聚焦超聲腫瘤治療機(jī)（國(guó)藥管械，準(zhǔn)字2003第3230044號(hào)），有效治療深度2～14 cm，輸出功率400～2 000 W，發(fā)射時(shí)間0.15～0.2 s，占空時(shí)間0.15～0.2 s，每點(diǎn)發(fā)射次數(shù)2～60次。步距、行距為2～3 mm，層距為4～5 mm。上述參數(shù)視腫瘤層次深淺、腫瘤組織密度和超聲衰減率、患者的耐受程度等適當(dāng)進(jìn)行調(diào)整?；颊呷⊙雠P或左側(cè)臥位治療，每周期治療3～5次，具體治療次數(shù)根據(jù)病灶大小確定。每次治療時(shí)間30～40 min，以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程以上。

1.3.4 中藥加HIFU治療組 在基礎(chǔ)治療的同時(shí)給予HIFU和抗癌2號(hào)方加減治療。HIFU治療方法同HIFU治療組，抗癌2號(hào)方加減治療方法同中藥治療組，以4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程以上。

1.4隨訪內(nèi)容及隨訪方案

1.4.1 隨訪內(nèi)容 ①患者的一般情況，包括聯(lián)系方式、身份證號(hào)、首次就診時(shí)間、性別、年齡、腫瘤TNM分期、肝硬化情況等；②患者既往治療手段，如手術(shù)切除、中藥飲片、HIFU、介入、化療、胸腺肽等；③患者末次隨訪時(shí)間（失訪或未發(fā)生終點(diǎn)事件者記錄為截尾數(shù)據(jù)）或死亡時(shí)間；④患者的生存情況及相關(guān)指標(biāo)（包括安全性指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物及上腹部MRI等）。

1.4.2 隨訪方案 門診或電話隨訪患者的生存情況；門診或病房定期復(fù)查患者的血常規(guī)、肝腎功能等安全性指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物；門診或病房定期復(fù)查患者的上腹部MRI等。本地失訪患者的具體死亡時(shí)間從上海市疾病預(yù)防控制中心獲取。

1.5統(tǒng)計(jì)方法將臨床所得資料輸入EpiData 3.1，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，利用壽命表法計(jì)算各組患者6個(gè)月、1年、2年生存率和中位生存期，并進(jìn)行單因素分析，獲得可能與原發(fā)性肝癌預(yù)后相關(guān)的因素；再將所有相關(guān)因素納入COX多因素回歸分析（采用向前逐步回歸法），得到肝癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素及保護(hù)因素。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，考慮到治療前基線資料的不均衡性，本研究進(jìn)一步采取傾向性評(píng)分匹配法均衡基線資料，即通過(guò)模型估計(jì)傾向指數(shù)后，從中藥治療組中選出與中藥加HIFU治療組傾向指數(shù)相同或相近的個(gè)體進(jìn)行配對(duì)，以達(dá)到均衡組間協(xié)變量，消除混雜因素的目的。具體采用1∶1鄰近匹配法，卡鉗值取0.02，以中藥治療組為基準(zhǔn)組匹配成功后，再通過(guò)匹配后新樣本對(duì)生存率二次分析和評(píng)價(jià)。本研究所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS for Windows（Version 22.0）軟 件 和Stata（Version 12.0）進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1臨床資料根據(jù)上述納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共有434例原發(fā)性肝癌患者納入本研究，其中男性320例（73.73%），女性114例（26.27%），男女構(gòu)成比約為2.81。年齡最大者90歲，年齡最小者24歲，中位年齡63歲。其中，腫瘤TNM分期，Ⅱ期69例，Ⅲ期208例，Ⅳ期157例。合并肝硬化者205例，曾行手術(shù)切除治療者114例，曾行介入治療者190例，曾行HIFU治療者215例，曾行胸腺肽（針劑，每周2次）治療者232例，服用中藥飲片者155例。

2.2生存期分析

2.2.1 各組患者生存率比較 表1結(jié)果顯示：Kaplan-Meier累計(jì)生存率計(jì)算結(jié)果顯示，中藥加HIFU治療組患者的6個(gè)月、1年和2年生存率均明顯高于HIFU治療組和對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但與中藥治療組比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.2 各組患者生存曲線比較 結(jié)果見(jiàn)圖1。

表1 各組患者各時(shí)點(diǎn)生存率變化比較Table 1 Comparison of survival rates in different groups at various time points n（p/%）

圖1 各組患者生存曲線比較Figure 1 Survivalcurve of each groups

2.2.3 各組患者中位生存期比較 表2結(jié)果顯示：經(jīng)組間比較，中藥加HIFU治療組患者的中位生存期較HIFU治療組和對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），但與中藥治療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 各組患者中位生存期比較Table 2 Comparison of median survival time in different groups ，t/d）

表2 各組患者中位生存期比較Table 2 Comparison of median survival time in different groups ，t/d）

①P＜0.01，與中藥加HIFU治療組比較

組別中藥加HIFU治療組HIFU治療組中藥治療組對(duì)照組95%可信區(qū)間（CI）233.559～448.441 161.600～250.400 165.201～378.799 74.719～171.281 N 116 99 98 121中位生存期341±54.817 206±22.653①272±54.489 123±24.633①

2.3預(yù)后因素分析將原發(fā)性肝癌預(yù)后可能相關(guān)因素納入單因素分析及Cox多因素回歸分析，具體變量含義及賦值如表3。

表3 對(duì)原發(fā)性肝癌預(yù)后可能有作用的因素賦值及含義Table 3 Value-declaring and significance of each possible prognostic factor of primary liver cancer

2.3.1 單因素分析 采用Kaplan-Meier法對(duì)可能影響原發(fā)性肝癌預(yù)后的因素（性別、分期、中藥飲片、手術(shù)、化療、胸腺肽、介入、肝硬化）進(jìn)行單因素生存分析，2組間的生存率曲線比較采用Log-Rank法。結(jié)果顯示：腫瘤分期、胸腺肽、中藥飲片、手術(shù)、肝硬化為原發(fā)性肝癌的預(yù)后相關(guān)因素，見(jiàn)表4。

表4 可能影響預(yù)后因素的單因素分析Table 4 One-way ANOVA for possible prognostic factors of primary liver cancer

2.3.2 多因素分析 將原發(fā)性肝癌可能的相關(guān)影響因素納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示：腫瘤分期、胸腺肽、中藥飲片、手術(shù)、肝硬化均為影響原發(fā)性肝癌預(yù)后的獨(dú)立因素，見(jiàn)表5。

2.4傾向性評(píng)分匹配上述統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，中藥加HIFU治療組在延長(zhǎng)生存期方面顯著優(yōu)于單純HIFU治療。但是，相比于中藥治療組，中藥加HIFU治療組并沒(méi)有表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢(shì)，考慮到2組之間存在基線不均衡之可能性，本研究進(jìn)一步采取傾向性評(píng)分匹配法以均衡組間協(xié)變量。

表5 原發(fā)性肝癌預(yù)后因素的COX多因素回歸分析Table 5 COX multivariate regression analysis for possible prognostic factors of primary liver cancer

表6 中藥加HIFU治療組與中藥治療組傾向性匹配前后的基線特征和臨床特點(diǎn)Table 6 Baseline data and clinicalfeatures of TCM plus HIFU group and TCM group before and after PSM

如表6所示，2組之間化療情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他亞組分布情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。傾向性匹配后結(jié)果顯示，共有94對(duì)匹配成功，2組是否化療這一不均衡的協(xié)變量經(jīng)匹配后達(dá)到平衡。

匹配前，中藥加HIFU治療組與中藥治療組生存曲線見(jiàn)圖2。經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.661，P=0.103＞0.05）；經(jīng)Breslow檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.229，P=0.04＜0.05）。說(shuō)明在近期生存率改善方面，中藥加HIFU治療組表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，而在遠(yuǎn)期生存率改善方面優(yōu)勢(shì)并不明顯。

圖2 2組患者匹配前生存時(shí)間曲線比較Figure 2 Survivalcurve of TCM plus HIFU group and TCM group before PSM

經(jīng)過(guò)傾向性匹配后，2組生存曲線見(jiàn)圖3。經(jīng)Log-Rank檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.315，P=0.038＜0.05）；經(jīng)Breslow檢驗(yàn)，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.527，P=0.019＜0.05）。說(shuō)明通過(guò)均衡組間協(xié)變量后，中藥加HIFU治療組在近期和遠(yuǎn)期改善生存率療效方面均優(yōu)于單純中藥治療組，也提示兩種治療手段的聯(lián)合可更顯著地延長(zhǎng)原發(fā)性肝癌患者的生存時(shí)間。

此外，圖4分析了經(jīng)多因素回歸后得到的不同亞組的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）值，中藥加HIFU治療組與中藥治療組相比HR顯著下降（HR=0.54，95%CI為0.46～0.62）。其中，中藥加HIFU治療組女性、未行介入、TNM III期、化療后、無(wú)肝硬化患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著低于中藥治療組。

圖3 2組患者匹配后生存時(shí)間曲線比較Figure 3 Survivalcurve of TCM plus HIFU group and TCM group after PSM

圖4 多因素回歸分析不同亞組HR值森林圖Figure 4 Forest plot for COX multivariate regression analysis of HR value in subgroups

3 討論

中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)以正氣為主導(dǎo)的發(fā)病觀，對(duì)于惡性腫瘤，歷代醫(yī)家亦多從正氣角度入手，提出“最虛之處，便是容邪之地”、“養(yǎng)正積自除”等治療理念。劉嘉湘教授指出，肝癌病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，治法則以扶正健脾為重，兼以養(yǎng)陰柔肝，復(fù)其體用，佐以理氣、軟堅(jiān)、化瘀[10]。何任教授從宏觀的角度提出了“不斷扶正，適時(shí)祛邪，隨證治之”的十二字準(zhǔn)則，高度概括了腫瘤的治則[11]。李雁教授認(rèn)為原發(fā)性肝癌是一種局部屬實(shí)，全身屬虛的疾病，“正虛”病機(jī)貫穿疾病全程，尤其中晚期肝癌，患者正虛之矛盾逐漸凸顯，加之痰毒瘀血等病理產(chǎn)物叢生，預(yù)后較差[12]。因此，治療大法當(dāng)以扶正為主，佐以行瘀、化濕、解毒、軟堅(jiān)等攻邪諸法。

抗癌2號(hào)方是李雁教授積30多年臨床經(jīng)驗(yàn)和體會(huì)而創(chuàng)制的消化系統(tǒng)腫瘤驗(yàn)方，本方秉承“扶正抗癌”的指導(dǎo)思想，方中重用生黃芪、生白術(shù)、黨參、白茯苓、生薏苡仁、女貞子等健運(yùn)脾胃、扶助氣陰之上品，現(xiàn)代藥理研究證實(shí)了上述藥物在抑制腫瘤生長(zhǎng)和提高機(jī)體細(xì)胞免疫、體液免疫方面均有不同程度的作用[13-18]。配合白花蛇舌草、菝葜、野葡萄藤、藤梨根、夏枯草等祛邪之藥以解毒、軟堅(jiān)、散瘀等諸法并舉，更佐以蜈蚣、天龍等搜絡(luò)剔邪之品，使入絡(luò)之邪得除，諸藥合用，切中病機(jī)，故服用上述中藥對(duì)改善癥狀、延長(zhǎng)生存期皆有裨益。

HIFU治療作為新興的局部消融方案，具有創(chuàng)傷小、療效確切的優(yōu)點(diǎn)[3]。相關(guān)文獻(xiàn)顯示HIFU與中醫(yī)藥聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌療效滿意。公培強(qiáng)等[19]以蒿芩清膽湯聯(lián)合HIFU治療膽囊癌肝轉(zhuǎn)移，觀察其療效并探討其對(duì)患者血清免疫球蛋白的影響，結(jié)果顯示二者聯(lián)合治療的1年、2年生存率顯著高于單用HIFU治療的對(duì)照組，血清IgG、IgA和IgM含量也明顯高于對(duì)照組。曹洋等[20]研究中醫(yī)辨證論治結(jié)合HIFU治療25例原發(fā)性肝癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后患者肝區(qū)疼痛、發(fā)熱等臨床常見(jiàn)癥狀的緩解率達(dá)70%～80%，甲胎蛋白（AFP）出現(xiàn)了不同程度的下降，且治療過(guò)程中均未發(fā)生明顯的不良反應(yīng)。我們前期的研究結(jié)果[21]也證實(shí)了中醫(yī)藥與HIFU聯(lián)合，扶正驅(qū)邪兼顧，可明顯提高患者的生活質(zhì)量，有效降低腫瘤負(fù)荷，同時(shí)其治療過(guò)程安全性高，患者依從性也相對(duì)較好。但目前對(duì)于其生存期方面的研究仍然較少。

因此，本研究著眼于患者的生存期，以大樣本、多中心的回顧性分析探索二者聯(lián)用對(duì)延長(zhǎng)患者生存期的積極意義。結(jié)果表明，相比單一手段治療原發(fā)性肝癌，二者聯(lián)用在延長(zhǎng)肝癌患者生存期方面表現(xiàn)出更大的優(yōu)勢(shì)。HIFU治療重在局部，以祛邪為要，針對(duì)局部病灶重點(diǎn)打擊，使祛邪務(wù)盡；而中藥作用于整體，通過(guò)糾正人體氣血陰陽(yáng)之偏頗，以平為期，重點(diǎn)通過(guò)匡扶正氣，以助祛邪。賀單[22]通過(guò)分析原發(fā)性肝癌患者HIFU治療前后中醫(yī)證型的變化，發(fā)現(xiàn)HIFU治療可減輕患者氣滯和血瘀的程度，但同時(shí)也加劇氣虛和陰虛證，無(wú)法從本質(zhì)上改善原發(fā)性肝癌患者本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)。若輔以中藥益氣養(yǎng)陰，復(fù)其不足，則相得益彰。因此，若單用中醫(yī)扶正，恐緩不濟(jì)急；單用HIFU祛邪，反能致害。二者聯(lián)合則能取長(zhǎng)補(bǔ)短，點(diǎn)面結(jié)合，扶正祛邪兼顧，故可取得更佳療效。我們的研究結(jié)果顯示中藥加HIFU組的中位生存期達(dá)341 d，顯著優(yōu)于單一手段治療者，有力地證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

值得注意的是，預(yù)后因素分析結(jié)果顯示胸腺肽可以顯著延長(zhǎng)患者生存期，胸腺肽有保肝和誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡的作用[23]，基于我國(guó)多數(shù)肝癌患者合并肝炎、肝硬化的現(xiàn)狀是較有針對(duì)性的一種治療方案。此外，胸腺肽具有免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)刺激T細(xì)胞的分化及成熟，同時(shí)減少其凋亡以增加T細(xì)胞的產(chǎn)生，并調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群在外周血中的比例，以及調(diào)節(jié)血液中免疫球蛋白的水平等多途徑發(fā)揮整體調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫的作用[24]，這與中醫(yī)扶正為主治療腫瘤的觀點(diǎn)不謀而合。

本研究屬回顧性研究，雖經(jīng)傾向性匹配均衡了組間變量的差異，但不可避免地存在諸如回憶偏倚、選擇偏倚等缺陷，且各組樣本量仍屬不足，給客觀評(píng)價(jià)中醫(yī)藥聯(lián)合HIFU的臨床療效帶來(lái)了困難。今后將完善大樣本的多中心、前瞻性研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，以期從多角度、多層次對(duì)二者聯(lián)合的療效加以印證。