陳秒旬， 陳舸， 鄭耿東， 黃麗娜， 陳瑞芳

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2.廣東藥科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣東廣州 510310；3.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院治未病科，廣東廣州 510405）

重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis，MG）是由乙酰膽堿受體（AChR）抗體介導(dǎo)、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病。發(fā)病機(jī)制為AChR數(shù)目降低，導(dǎo)致神經(jīng)接頭處傳導(dǎo)障礙，最終引起骨骼肌收縮無(wú)力[1]。臨床主要表現(xiàn)為全身骨骼肌極易疲勞，使用乙酰膽堿酯酶抑制劑及休息后減輕，活動(dòng)后加重，并呈“晨輕暮重”特點(diǎn)波動(dòng)。流行病學(xué)調(diào)查顯示MG平均發(fā)病率為（8～10）/10萬(wàn)，其在不同年齡、性別中亦不同，40歲前女性發(fā)病率高于男性，50歲后則相反，40～50歲之間二者相當(dāng)[2]。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，MG患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，但因此也帶來(lái)了不容忽視的醫(yī)療資源消耗[3]。有關(guān)疾病負(fù)擔(dān)研究提出，因受累肌群發(fā)生疲勞乏力呈波動(dòng)性，部分MG患者喪失生活自理和勞動(dòng)能力，存在生理、肢體功能、社交方面障礙，其生活質(zhì)量明顯降低[4，5]。目前西醫(yī)治療MG主要有激素、膽堿酯酶抑制劑及胸腺切除等方式，雖有一定療效，但不盡滿意，且治療過(guò)程中常出現(xiàn)各種不良反應(yīng)，甚至可致病情更頑固。

本病屬于中醫(yī)的“痿證”范疇，病位主要在脾、腎、肝，多為虛證或虛實(shí)夾雜證，治療常采用補(bǔ)中益氣湯。研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)中益氣湯主要活性成分為黃酮衍生物類乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑[6，7]。大量臨床研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療本病較單純西藥療法有明顯優(yōu)勢(shì)，臨床療效顯著提高且可緩解西藥的副作用，而臨床中藥治療的常用方藥即為補(bǔ)中益氣湯。為進(jìn)一步明確補(bǔ)中益氣湯治療MG的有效性及安全性，本研究采用循證醫(yī)學(xué)方法，綜合分析評(píng)價(jià)近年來(lái)補(bǔ)中益氣湯治療MG的試驗(yàn)，為MG的中醫(yī)藥治療提供臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)資料的檢索以Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算機(jī)檢索常用數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方（Wanfang）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、維普（VIP）、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science及Embase數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間截止至2018年9月，并追查納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞采用“重癥肌無(wú)力”、“眼瞼下垂”、“痿證”、“胞瞼下垂”、“補(bǔ)中益氣”。英文檢索式如下：（Buzhong Yiqi Decoction OR Buzhong Yiqi Tang OR Buzhong Yiqi）AND（Myasthenia Gravis，MG OR Myasthenia Gravis，Ocular OR Ocular，Myasthenia Gravis OR Ocular，Myasthenia Gravis OR Myasthenia Gravis，Generalized OR Generalized Myasthenia Gravis）。

1.2文獻(xiàn)資料的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)資料的納入標(biāo)準(zhǔn)（1）納入的研究為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)或臨床對(duì)照試驗(yàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)主要參照《神經(jīng)免疫學(xué)》[8]、《重癥肌無(wú)力診斷和治療專家共識(shí)》[9]、1997年全國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)術(shù)會(huì)議等所制定的標(biāo)準(zhǔn)，西醫(yī)分型參照改良Osserman分型標(biāo)準(zhǔn)[1]；患者性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、病例來(lái)源不限。（2）對(duì)照組干預(yù)措施均為符合指南的常規(guī)西藥治療，聯(lián)用膽堿酯酶抑制劑及糖皮質(zhì)激素，或者單用其中之一者，具體用法劑量均符合常規(guī)治療標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)組的干預(yù)措施是在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合補(bǔ)中益氣湯或其加減方，或單用補(bǔ)中益氣湯加減，補(bǔ)中益氣湯劑型、用量不限。（3）結(jié)局指標(biāo)：①臨床絕對(duì)評(píng)分、臨床相對(duì)評(píng)分及臨床療效判定；②中醫(yī)癥候評(píng)分；③乙酰膽堿受體抗體（AChR-Ab）水平；④不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.2 文獻(xiàn)資料的排除標(biāo)準(zhǔn) ①診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)不明確；②納入患者治療前發(fā)生肌無(wú)力危象及肌萎縮；③經(jīng)驗(yàn)報(bào)道、綜述及理論探討等文獻(xiàn)；④無(wú)對(duì)照組、數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局效應(yīng)不明確；⑤試驗(yàn)組的干預(yù)措施同時(shí)采用了其他中醫(yī)藥療法如針灸、推拿等。

1.3資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究員獨(dú)立對(duì)檢索到的文獻(xiàn)資料進(jìn)行篩選比對(duì)，若遇分歧則與第三位研究員協(xié)商決定是否納入。提取信息包括第一作者、出版時(shí)間、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量采用偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0）進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、受試者或試驗(yàn)人員以及結(jié)果評(píng)估的設(shè)盲、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚等，每個(gè)條目分高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、不確定共3個(gè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)。

1.4統(tǒng)計(jì)方法計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或加權(quán)均數(shù)差（WMD），計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR），各效應(yīng)量均為兩者相對(duì)應(yīng)的95%置信區(qū)間（CI）。首先對(duì)各研究結(jié)果的異質(zhì)性進(jìn)行判斷。當(dāng)各試驗(yàn)間（P＜0.1且I2＞50%）異質(zhì)性明顯，應(yīng)先進(jìn)行亞組分析，按干預(yù)措施分為中藥+西藥vs西藥、中藥vs西藥，并用χ2檢驗(yàn)分析異質(zhì)性來(lái)源，在排除方法學(xué)異質(zhì)性后選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則選擇固定效應(yīng)模型（I2＜50%）。Meta分析結(jié)果以森林圖表示，其檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)α=0.05，當(dāng)納入的文獻(xiàn)≥10個(gè)時(shí)應(yīng)用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖及結(jié)果Figure 1 Literature screening flow chart and results

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果首次檢索共得到文獻(xiàn)274篇，均為中文文獻(xiàn)，經(jīng)去除重復(fù)文獻(xiàn)，以及閱讀文題、摘要、全文參照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，最終納入文獻(xiàn)19篇[10-28]，共有患者1 182例。治療組有6篇[12，14，16，17，20，28]單獨(dú)采用補(bǔ)中益氣湯加減進(jìn)行治療，13篇采用補(bǔ)中益氣湯加減聯(lián)合常規(guī)西藥進(jìn)行治療。對(duì)照組均采用常規(guī)西藥治療。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究的一般特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Generaldata of the included studies （-x±s）

2.2文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果最終納入的19篇文獻(xiàn)中，有2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法[13，26]，有2篇為半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[10，16]，其余15篇均僅提及“隨機(jī)”，未明確具體方法；所有文獻(xiàn)均未提及是否使用盲法及隱藏分配方案；有1篇文獻(xiàn)提及因不良反應(yīng)而退出[11]，均未提及隨訪，有7篇提到不良反應(yīng)[11，13，15，17，20，23，25]。結(jié)果見(jiàn)圖2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的19個(gè)研究采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果示：與常規(guī)西藥對(duì)比，使用補(bǔ)中益氣湯治療MG可明顯提高臨床總有效率（總體OR=3.85，95%CI[2.77，5.35]，P＜0.000 01），I2=36%，總體異質(zhì)性小。按試驗(yàn)組干預(yù)措施不同進(jìn)一步行亞組分析（其中亞組1試驗(yàn)組措施為補(bǔ)中益氣湯加減+西藥，亞組2為單用補(bǔ)中益氣湯加減，對(duì)照組均為西藥）。因I2=52%，P=0.02，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示亞組1的OR=3.81，95%CI[2.05，7.07]，P＜0.000 1），亞組2的OR=2.52，95%CI[1.33，4.77]，P=0.004）。結(jié)果提示單用補(bǔ)中益氣湯加減或補(bǔ)中益氣湯加減聯(lián)用西藥均優(yōu)于西藥對(duì)照組。結(jié)果見(jiàn)圖3、圖4。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Bias risk assessment of the included studies

圖3 補(bǔ)中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的總有效率的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of the totaleffective rate of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

圖4 補(bǔ)中益氣湯聯(lián)用西藥治療MG的總有效率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of the totaleffective rate of Buzhong Yiqi Decoction combined with western medicine for MG

2.3.2 治愈率 納入的19個(gè)研究（包括1 182例患者）報(bào)道了治愈率。因I2=14%，總體異質(zhì)性小，故選用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果示：亞組1的OR=4.33，95%CI[3.03，6.19]，P＜0.000 01；亞組2的OR=1.79，95%CI[1.01，3.19]，P=0.05；總體的OR=3.41，95%CI[2.52，4.60]，P＜0.000 01。結(jié)果提示與常規(guī)西藥比較，使用補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療重癥肌無(wú)力可明顯提高治愈率，單獨(dú)使用補(bǔ)中益氣湯的治愈率則與常規(guī)西藥相當(dāng)。結(jié)果見(jiàn)圖5。

圖5 補(bǔ)中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的治愈率的Meta分析森林圖Figure 5 Forest plot of the cure rate of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

2.3.3 臨床絕對(duì)評(píng)分 納入的5個(gè)研究[10，17，25，26，28]（包括260例患者）報(bào)道了臨床絕對(duì)評(píng)分。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=93%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示：亞組1的MD=3.10，95%CI[2.44，3.75]，P＜0.000 01，亞組2的MD=0.69，95%CI[0.51，0.87]，P＜0.000 01；總體的MD=1.65，95%CI[0.44，2.85]，P=0.008。結(jié)果提示試驗(yàn)組患者在降低臨床絕對(duì)評(píng)分方面優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果見(jiàn)圖6。

2.3.4 臨床相對(duì)評(píng)分 納入的4個(gè)研究[10，25，26，28]（包括220例患者）報(bào)道了臨床相對(duì)評(píng)分。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=89%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。分析結(jié)果顯示：亞組1的MD=17.09，95%CI[10.73，23.45]，P＜0.000 01；亞組2的MD=0.12，95%CI[0.07，0.17]，P＜0.000 01）；總 體 的MD=12.03，95%CI[-0.07，24.13]，P=0.05。結(jié)果提示在降低MG的臨床相對(duì)評(píng)分上，使用補(bǔ)中益氣湯與常規(guī)西藥相當(dāng)。結(jié)果見(jiàn)圖7。

2.3.5 中醫(yī)癥候評(píng)分 納入的2個(gè)研究[25，26]（包括80例患者）報(bào)道了中醫(yī)癥候評(píng)分。固定效應(yīng)模型的Meta分析結(jié)果顯示：補(bǔ)中益氣湯聯(lián)用西藥在改善MG如面色微黃、食少便溏、氣短懶言等中醫(yī)癥候方面優(yōu)于常規(guī)西藥（MD=2.30，95%CI[1.35，3.25]，P＜0.000 01）。結(jié)果見(jiàn)圖8。

圖6 補(bǔ)中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的臨床絕對(duì)評(píng)分的Meta分析森林圖Figure 6 Forest plot of clinicalabsolute scores of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

圖7 補(bǔ)中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的臨床相對(duì)評(píng)分的Meta分析森林圖Figure 7 Forest plot of clinical relative scores of Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine for MG

2.3.6 AChR-Ab水平 納入的3個(gè)研究[10，11，26]（包括332例患者）報(bào)道了AChR-Ab水平。因各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=99%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。按療程不同進(jìn)一步行亞組分析（亞組1為84 d，亞組2為540 d），結(jié)果示療程較長(zhǎng)的試驗(yàn)組患者AChR-Ab水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=1.95，95%CI[1.75，2.15]，P＜0.000 01）；療程偏短的試驗(yàn)組患者AChR-Ab水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.03，95%CI[-0.01，0.08]，P=0.12）?？傮w效應(yīng)分析結(jié)果顯示：在降低血清中AChR-Ab水平方面，補(bǔ)中益氣湯優(yōu)于常規(guī)西藥（MD=0.66，95%CI[0.07，1.25]，P=0.03）。結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖8 補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合西藥治療MG的中醫(yī)癥候評(píng)分改善的Meta分析森林圖Figure 8 Forest plot of TCM symptom score improvement of Buzhong Yiqi Decoction combined with western medicine for MG

圖9 補(bǔ)中益氣湯單用或聯(lián)用西藥治療MG的降低AChR-Ab水平療效的Meta分析森林圖Figure 9 Forest plot of the decrease of AChR-Ab levelin treating MG by Buzhong Yiqi Decoction alone or combined with western medicine

2.4不良反應(yīng)有7項(xiàng)研究提及不良反應(yīng)，其中2項(xiàng)研究[17，20]單用補(bǔ)中益氣湯的試驗(yàn)組均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)肝功能異常1例。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明使用補(bǔ)中益氣湯不會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生，但因僅納入2項(xiàng)研究，此結(jié)論缺乏可靠性。另外5項(xiàng)研究[11，14，15，23，25]的試驗(yàn)組均采用補(bǔ)中益氣湯聯(lián)用西藥，對(duì)照組分別使用不同的西藥。其中對(duì)照組出現(xiàn)皮疹10例，消化道潰瘍、股骨頭壞死、空腹血糖增高各1例，出現(xiàn)Cushing綜合征、陰虛癥狀各6例，氣虛或陽(yáng)虛癥狀、骨髓抑制各5例，激素性肥胖9例，胃腸反應(yīng)18例，共62例出現(xiàn)不良反應(yīng)；試驗(yàn)組共22例出現(xiàn)類似不良反應(yīng)。2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明補(bǔ)中益氣湯加減聯(lián)用西藥可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

2.5敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)逐一將各組排除后進(jìn)行Meta分析，并與未排除前的結(jié)果比較，原結(jié)果變化不明顯。納入的19個(gè)研究的總有效率及治愈率的合并效應(yīng)量OR值，分別波動(dòng)在2.72～3.58及2.63～3.62之間，說(shuō)明納入研究間的穩(wěn)定性較強(qiáng)，原結(jié)果經(jīng)敏感性分析未出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性改變，說(shuō)明結(jié)論較為可靠。通過(guò)制作治愈率的漏斗圖分析，圖中的點(diǎn)不完全對(duì)稱，提示納入文獻(xiàn)有一定發(fā)表偏倚。結(jié)果見(jiàn)圖10。

圖10 發(fā)表偏移漏斗圖Figure 10 Funnel plot of publication bias

3 討論

有關(guān)專家共識(shí)的研究提出MG波動(dòng)期證型有脾胃虛弱、氣陰兩虛、脾腎兩虛，其治療基本方均為補(bǔ)中益氣湯[29]。國(guó)醫(yī)大師鄧鐵濤認(rèn)為本病病機(jī)主要因脾胃虛損累及五臟，氣虛下陷是致病的關(guān)鍵，治則以補(bǔ)益脾胃為主，同時(shí)兼顧五臟[30]。從鄧?yán)稀拔迮K相關(guān)理論”分析[31]，脾主四肢肌肉，系氣血生化之源，為后天之本，脾胃一運(yùn)一納，布輸精谷，潤(rùn)養(yǎng)周身。脾胃健運(yùn)失職，升降失衡，可致肺不生氣，腎不納氣，肝竅失養(yǎng)，肝血不足，血不養(yǎng)心，進(jìn)而出現(xiàn)身體倦怠，斜視復(fù)視，甚至呼吸困難。相反，心、肝、腎、肺的變化亦可影響脾胃，相互影響而成錯(cuò)綜復(fù)雜的多維聯(lián)系，而脾胃虛損始終為其根本病機(jī)。

本Meta分析結(jié)果顯示：與常規(guī)西藥比較，使用補(bǔ)中益氣湯治療MG可明顯提高臨床療效，蓋緣于此方具有補(bǔ)氣健脾、升陽(yáng)舉陷之功，切合脾胃虧虛之根本病機(jī)。方中黃芪為君藥，可“壯脾胃，益元?dú)?，溫分肉，?shí)腠理”（《本草備要》）；生白術(shù)補(bǔ)脾胃，去勞倦，長(zhǎng)肌肉；黨參補(bǔ)脾養(yǎng)胃，潤(rùn)肺生津；當(dāng)歸補(bǔ)生五臟，生肌肉，與黃芪合為益氣養(yǎng)血生肌之當(dāng)歸補(bǔ)血湯；陳皮理氣行滯；升麻載甘溫之藥上行，升中焦之清氣，以充實(shí)衛(wèi)表之氣；柴胡能引下元清氣上升，升柴并用，攜諸藥共升提下陷之中氣，助升發(fā)舒布陽(yáng)氣；炙甘草可長(zhǎng)肌肉，堅(jiān)筋骨，倍力。諸藥合之，共奏健脾運(yùn)，補(bǔ)氣虛，充精血，升陽(yáng)氣之功，則痿證可愈。

本Meta分析結(jié)果提示，與常規(guī)西藥比較，補(bǔ)中益氣湯加減治療MG可顯著提高臨床療效，改善中醫(yī)癥候和臨床癥狀，降低血清中AChR-Ab水平，且安全性較好，為補(bǔ)中益氣湯加減臨床治療MG提供了證據(jù)。但本研究存在以下局限性：（1）納入的19個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量偏低。有2篇為半隨機(jī)試驗(yàn)，有2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余具體隨機(jī)方法不清楚。所有研究均未說(shuō)明隱藏分組及盲法實(shí)施。因此以上研究均存在程度不一的各類偏倚，可能存在陰性結(jié)果未發(fā)表，使結(jié)論證據(jù)強(qiáng)度降低。（2）干預(yù)措施不統(tǒng)一。治療組補(bǔ)中益氣湯僅有1項(xiàng)研究使用原方，其余則是辨證加減，導(dǎo)致實(shí)際應(yīng)用的中藥種類及劑量不完全相同；對(duì)照組常規(guī)西藥的具體類型亦不同，導(dǎo)致各試驗(yàn)用藥劑量及頻次不完全統(tǒng)一。（3）所納入研究的療程從30～540 d不等，進(jìn)而造成各試驗(yàn)觀察結(jié)果的差異性。（4）1項(xiàng)研究報(bào)道退出但未行意向性治療分析（ITT），無(wú)研究提及隨訪。（5）各試驗(yàn)樣本量（平均62例）偏小，存在中度偏倚風(fēng)險(xiǎn)。（6）漏斗圖上的點(diǎn)呈不完全對(duì)稱分布，表明存在一定發(fā)表偏倚。為提高結(jié)論的可靠性，還需從以下方面改善分析結(jié)果：開(kāi)展大樣本、高質(zhì)量、方法科學(xué)的RCT；參考國(guó)家或國(guó)際的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；盡量使用盲法；詳細(xì)規(guī)范描述不良反應(yīng)；進(jìn)行隨訪，對(duì)退出、失訪的病例采用意向性治療分析；增加生活質(zhì)量指標(biāo)等；更全面報(bào)告免疫功能指標(biāo)。