王文秀， 陳潔， 榮立洋， 楊忠奇， 冼紹祥

（1.三亞市中醫(yī)院，海南三亞 572000；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東廣州 510405）

廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder，GAD）在普通人群中很常見。隨著生活節(jié)奏的加快、競爭壓力的增大及城市化進程的快速發(fā)展，我國焦慮患者的數(shù)量逐年增多，估計目前全國焦慮癥患者超過2 000萬人[1]。廣泛性焦慮癥嚴(yán)重影響患者的學(xué)習(xí)、生活和工作。目前，我國治療廣泛性焦慮癥的藥物以西藥為主，明確以治療廣泛性焦慮癥為目的的中藥新藥極少，難以滿足臨床需要。傳統(tǒng)理氣解郁類中成藥雖多，但還沒有明確以治療廣泛性焦慮癥為適應(yīng)癥的中成藥上市。溫膽片是廣州中醫(yī)藥大學(xué)冼紹祥教授對經(jīng)典名方溫膽湯進行化裁而擬定的醫(yī)院制劑，主要成分為法半夏、竹茹、郁金、枳實等。從1998年開始作為醫(yī)院制劑使用至今，既往研究[2-3]表明，溫膽片具有鎮(zhèn)靜、安神和抗驚厥的作用。本研究采用隨機對照試驗方法進一步觀察溫膽片對廣泛性焦慮癥（痰熱內(nèi)擾證）的治療作用，現(xiàn)將研究結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組采用隨機臨床試驗設(shè)計方法，選取2012年1月～2015年4月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的心內(nèi)科及內(nèi)科門診就診的明確診斷為廣泛性焦慮癥，中醫(yī)辨證為痰熱內(nèi)擾證的患者，共60例。采用隨機數(shù)字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各30例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版CCMD-3》[4]中有關(guān)廣泛性焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：指一種以缺乏明確對象和具體內(nèi)容的提心吊膽及緊張不安為主的焦慮癥，并有顯著的植物神經(jīng)癥狀、肌肉緊張和運動性不安?；颊咭螂y以忍受又無法解脫而感到痛苦。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考國家中醫(yī)藥管理局頒布的《中華人民共和國中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)——中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]及中國中醫(yī)藥出版社出版的由周仲瑛主編的《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（2003年版）[6]。主癥：心煩意亂，憂慮不安，失眠或多夢。次癥：胸悶，心悸，汗出，口干。舌脈：舌紅苔黃，脈弦數(shù)。達到廣泛性焦慮癥的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時具備上述主癥中2項，結(jié)合次癥和舌脈，即可診斷為廣泛性焦慮癥（痰熱內(nèi)擾型）。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述廣泛性焦慮癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中醫(yī)證型為痰熱內(nèi)擾型；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有心腦血管疾病、肝腎功能損傷的患者；②合并有其他神經(jīng)精神性疾病的患者；③妊娠期及哺乳期婦女；④依從性差，未按規(guī)定接受治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.5治療方法

1.5.1 治療組 給予溫膽片治療。用法：溫膽片（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑，主要成分為法半夏、竹茹、郁金、枳實等），每次4片，每天3次，溫開水送服。

1.5.2 對照組 給予氟哌噻噸美利曲辛治療。用法：氟哌噻噸美利曲辛（黛力新，丹麥靈北制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：注冊證號H20130126），每次1片，每天2次，溫開水送服。

1.5.3 療程及合并用藥情況 2組療程均為6周（時間窗±3 d）。合并用藥情況：試驗期間禁止加用一切與試驗藥物效用相同的西藥；在整個臨床試驗過程中允許保留并記錄其他慢性病治療方案中的中西藥品，且保持不變；因其他疾病而聯(lián)合使用的藥物，亦要按要求注明。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1 安全性指標(biāo) 觀察2組患者治療前后的一般體檢項目（包括心率、血壓、呼吸、體質(zhì)量等）、肝腎功能、血尿常規(guī)和心電圖的變化情況，以及試驗期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)（參考TESS副反應(yīng)量表）。

1.6.2 療效性指標(biāo) 觀察2組患者治療前后漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評分[7]和中醫(yī)證候評分的變化情況。中醫(yī)證候分級量化標(biāo)準(zhǔn)：主癥心煩意亂、憂慮不安、失眠或多夢，按證候的無、輕、中、重，分別計0、2、4、6分；次癥胸悶、心悸、汗出，按證候的無、輕、中、重，分別計0、1、2、3分，口干口苦按證候的無、有分別計0、1分；舌脈象如實記錄，但不計分。

1.7療效及安全性評價標(biāo)準(zhǔn)

1.7.1 HAMA療效判定標(biāo)準(zhǔn) 以該HAMA量表評分減分率作為評價標(biāo)準(zhǔn)。HAMA減分率=（基線總分-治療后總分）/基線總分×100%。痊愈：癥狀消失，HAMA評分減分率≥80%；顯效：癥狀大部分消失，HAMA評分減分率為50%～79%；有效：癥狀部分消失，HAMA評分減分率為30%～49%；無效：癥狀無任何改變，HAMA評分減分率＜30%。療效判定過程中就高不就低。

1.7.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]。以治療前后證候積分下降率作為中醫(yī)證候療效評價標(biāo)準(zhǔn)。治療前后證候積分下降率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。痊愈：主要癥狀消失，證候積分下降率≥95%；顯效：主要癥狀消失，證候積分下降率≥70%；有效：主要癥狀有改善，30%≤證候積分下降率＜70%；無效：主要癥狀無改善或加重，證候積分下降率＜30%。

1.7.3 安全性評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]。1級：安全，無任何不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)檢查無異常。2級：比較安全，有輕度不良反應(yīng)，不需做任何處理可繼續(xù)給藥，安全性指標(biāo)檢查無異常。3級：有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，安全性指標(biāo)檢查有輕度異常，做處理后可繼續(xù)給藥。4級：因不良反應(yīng)中止試驗，或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。

1.8統(tǒng)計方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（-x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組患者基線資料比較治療組30例患者中，男10例，女20例；平均年齡為（54.2±6.5）歲；平均病程為（6.5±2.1）年。對照組30例患者中，男9例，女21例；平均年齡為（53.9±5.8）歲；平均病程為（6.5±2.7）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.22組患者治療前后HAMA評分比較表1結(jié)果顯示：治療前，2組患者的HAMA評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6周后，2組患者的HAMA評分均較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療2周后，對照組的HAMA評分即較治療前明顯下降（P＜0.05），而治療組則于治療4周后HAMA評分較治療前明顯下降（P＜0.05），表明黛力新起效早于溫膽片，但從整體來看，兩者療效無顯著性差異（P＞0.05）。

2.32組患者HAMA療效比較表2結(jié)果顯示：治療6周后，治療組HAMA療效的總有效率為86.7%，對照組為90.0%，2組HAMA療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明治療組與對照組在改善患者焦慮方面療效相當(dāng)。

表1 2組患者治療前后HAMA評分比較Table 1 Comparison of HAMA scores in the two groups before and after treatment（s，s/分）

表1 2組患者治療前后HAMA評分比較Table 1 Comparison of HAMA scores in the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較

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表2 2組患者治療后HAMA療效比較Table 2 Comparison of clinicalefficacy on HAMA in the two groups after treatment n（p/%）

2.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較表3結(jié)果顯示：治療6周后，治療組和對照組中醫(yī)證候療效的總有效率均為90.0%，2組中醫(yī)證候療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明治療組與對照組在改善患者中醫(yī)證候方面療效相當(dāng)。

2.5 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者的中醫(yī)證候總積分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6周后，2組患者的中醫(yī)證候總積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的降低作用明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 2組患者中醫(yī)證候療效比較Table 3 Comparison of clinicalefficacy on TCM symptoms in the two groups after treatment n（p/%）

表4 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較Table 4 Comparison of overallTCM symptom scores in the two groups before and after treatment（s，s/分）

表4 2組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較Table 4 Comparison of overallTCM symptom scores in the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組比較

?

2.6 2組患者治療前后各項中醫(yī)證候評分比較

2.6.1 2組患者治療前后各項主癥評分比較 表5結(jié)果顯示：治療前，2組患者心煩意亂、憂慮不安、失眠或多夢等各項主癥評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6周后，2組患者的各項主癥評分均較治療前降低（P＜0.05），且治療組的降低作用均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表5 2組患者治療前后各項主癥評分比較Table 5 Comparison of the scores of the primary symptoms in the two groups before and after treatment（s，s/分）

表5 2組患者治療前后各項主癥評分比較Table 5 Comparison of the scores of the primary symptoms in the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組比較；表中（）內(nèi)數(shù)據(jù)為出現(xiàn)該證候的例數(shù)

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2.6.2 2組患者治療前后各項次癥評分比較 表6結(jié)果顯示：治療前，2組患者的胸悶、心悸、汗出、口干口苦等各項次癥評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6周后，治療組患者的胸悶、心悸、口干口苦評分均較治療前降低（P＜0.05），而對照組各項次癥評分均較治療前有降低趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后組間比較，治療組對口干口苦評分的降低作用優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

2.7 2組患者不良反應(yīng)情況比較在研究過程中，治療組和對照組均無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，對肝腎功能及心電圖無明顯影響。治療組30例患者中出現(xiàn)失眠1例，頭暈頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%。對照組30例患者中出現(xiàn)失眠2例，輕度震顫2例，口干3例，便秘3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為33.3%。治療組的不良反應(yīng)率明顯少于對照組，組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 2組患者治療前后各項次癥評分比較Table 6 Comparison of the scores of the secondary symptoms in the two groups before and after treatment（s，s/分）

表6 2組患者治療前后各項次癥評分比較Table 6 Comparison of the scores of the secondary symptoms in the two groups before and after treatment（s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組比較；表中（）內(nèi)數(shù)據(jù)為出現(xiàn)該證候的例數(shù)

?

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，廣泛性焦慮癥的病因病機是膽胃不和，痰熱內(nèi)擾。膽為清凈之府，喜寧靜、惡煩擾，喜柔和、惡抑郁。木郁不達，則致胃氣失和，氣郁生痰，郁久化熱，痰熱內(nèi)擾，心神不寧，故多見焦慮緊張、失眠多夢、膽怯易驚等癥狀。溫膽湯最早載于唐代孫思邈的《千金要方》，命名溫膽者，以“膽欲不寒不燥常溫而候耳”，非寒、熱、溫、涼之“溫”，乃平和平門之意。溫膽片由經(jīng)典名方溫膽湯去生姜、大棗加郁金而成，為醫(yī)院制劑。主要成分包括：法半夏、竹茹、郁金、枳實等。全方共奏理氣化痰、清膽和胃之功效。現(xiàn)代藥理研究[2]表明，上述諸藥具有鎮(zhèn)靜、安神和抗驚厥的作用，臨床上可應(yīng)用于廣泛性焦慮癥的治療中。劉小河等[3]采用溫膽片混懸液對焦慮模型大鼠進行灌胃，結(jié)果顯示溫膽片組大鼠的攻擊及探究行為次數(shù)均顯著降低，海馬組織中5-羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺含量也均顯著下降，提示溫膽片抗焦慮作用機制可能與降低腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放有關(guān)，且與劑量呈正相關(guān)。

目前廣泛性焦慮癥治療方法以西藥為主，費用昂貴，副作用大，依賴性強。本研究旨在探尋一種簡便效廉的中成藥，試驗結(jié)果表明溫膽片可以改善廣泛性焦慮癥（痰熱內(nèi)擾證）的臨床癥狀，是治療廣泛性焦慮癥的有效方藥，尤其在改善患者的心煩意亂、焦慮不安、失眠多夢、口干口苦方面療效突出。溫膽片可長期服用，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性佳。

本課題臨床研究的觀察時間較短，對溫膽片治療廣泛性焦慮癥的遠(yuǎn)期療效進行臨床評價的全面性欠佳，且因時間緊迫，未結(jié)合動物實驗進行研究。同時，本研究的樣本量相對較少，今后應(yīng)進一步擴大樣本量，以減少統(tǒng)計學(xué)誤差。下一步我們還將著重對溫膽片的動物實驗和藥理機制進行研究。