張 昕，張潔利，李小溪，陳典潔，黃 磊

在WHO全球瘧疾規(guī)劃戰(zhàn)略的努力下，瘧疾的發(fā)病率和病死率已明顯下降，然而目前仍與艾滋病、結(jié)核一起被WHO列為嚴(yán)重危害人類(lèi)健康和生命的三大全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題。2017年全球共報(bào)告2.19億瘧疾病例，其中43.5萬(wàn)例死亡。中國(guó)在2010年啟動(dòng)的“聯(lián)合行動(dòng)計(jì)劃”背景下，瘧疾防控取得了巨大成就。2019年6月，WHO宣布，中國(guó)自2016年8月以來(lái)未發(fā)現(xiàn)1起本土感染的瘧疾病例[1]，即將有資格申請(qǐng)?jiān)摻M織的“無(wú)瘧疾”認(rèn)證。近年來(lái)，隨著“一帶一路”戰(zhàn)略的啟動(dòng)，我國(guó)赴非洲等瘧疾流行區(qū)援建、交流、投資、經(jīng)商等人數(shù)逐年增加。有研究表明，亞洲人種在無(wú)任何預(yù)防措施的情況下，在非洲瘧疾流行區(qū)生活12個(gè)月，瘧疾的感染概率為140%[2]。因此，采取一定的預(yù)防措施非常必要。目前公認(rèn)的預(yù)防瘧疾的三大手段為控制蚊媒，采用理化措施避免叮咬和藥物預(yù)防[3]。本文就瘧疾藥物預(yù)防的現(xiàn)狀與進(jìn)展作一綜述。

1 概 述

根據(jù)作用于瘧原蟲(chóng)生命周期的不同階段，藥物預(yù)防可分為病因性預(yù)防和抑制性預(yù)防。病因性預(yù)防指殺滅剛剛侵入體內(nèi)的子孢子或阻斷肝細(xì)胞內(nèi)期子孢子發(fā)育，防止紅細(xì)胞受到瘧原蟲(chóng)感染。目前常用藥物包括乙胺嘧啶、阿托伐醌-氯胍或伯氨喹等。抑制性預(yù)防指殺滅無(wú)性繁殖的紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)。目前常用的藥物包括氯喹、哌喹等。病因性預(yù)防在離開(kāi)流行區(qū)后繼續(xù)服用1周即可停藥，但離開(kāi)間日瘧或卵形瘧流行區(qū)后，應(yīng)繼續(xù)服用病因性預(yù)防藥約2周，以徹底殺滅肝內(nèi)釋放的裂殖子。

2 藥物種類(lèi)

根據(jù)藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，可以將瘧疾預(yù)防用藥分為以下幾類(lèi)。

2.1 喹啉類(lèi) 伯氨喹為8-氨基喹啉類(lèi)，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)期、紅細(xì)胞內(nèi)期和配子體都有作用，但對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期效果較差，對(duì)惡性瘧紅細(xì)胞內(nèi)期無(wú)效，主要用于殺滅遲發(fā)性子孢子，預(yù)防卵型瘧和間日瘧的復(fù)發(fā)以及防止惡性瘧、間日瘧和三日瘧的傳播[4]。

氯喹為4-氨基喹啉類(lèi)，主要對(duì)紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體起作用，用于對(duì)氯喹敏感的惡性瘧、間日瘧及三日瘧的抑制性預(yù)防[5]。

哌喹同為4-氨基喹啉類(lèi)，主要影響紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體的超微結(jié)構(gòu)，能使滋養(yǎng)體食物泡膜和線(xiàn)粒體腫脹，主要用于抑制性預(yù)防[6]。

甲氟喹為4-喹啉甲醇衍生物，對(duì)間日瘧的紅細(xì)胞外期沒(méi)有作用，可殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期惡性瘧和間日瘧原蟲(chóng)，與磺胺多辛和乙胺嘧啶聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同作用，主要用于抑制性預(yù)防[7]。

磷酸萘酚喹為4-氨基喹啉類(lèi)，是我國(guó)自行研制的I類(lèi)新藥，其有效劑量低，90%有效劑量為0.7 mg/kg，半衰期長(zhǎng)達(dá)255 h，對(duì)各種瘧原蟲(chóng)紅細(xì)胞內(nèi)期、肝細(xì)胞內(nèi)期及某些蟲(chóng)種的配子體有殺滅作用，與氯喹無(wú)交叉耐藥；優(yōu)點(diǎn)是可以每月服用1次，依從性好，缺點(diǎn)為體內(nèi)持續(xù)存在低濃度藥物，存在誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)[8]。

2.2 磺胺和氨苯砜類(lèi) 為對(duì)氨基苯甲酸拮抗劑，能干擾紅細(xì)胞內(nèi)期裂殖體的發(fā)育，但對(duì)紅細(xì)胞前期無(wú)效。其可以和二氫葉酸還原酶抑制劑合用發(fā)揮協(xié)同作用。目前以磺胺多辛（即周效磺胺）使用較多，易產(chǎn)生耐藥性。

2.3 二氫葉酸還原酶抑制劑 本類(lèi)藥物分為嘧啶類(lèi)和呱類(lèi)。乙胺嘧啶對(duì)敏感的惡性瘧原蟲(chóng)和間日瘧原蟲(chóng)有病因性預(yù)防作用，同時(shí)可以快速持久的抑制子孢子增殖，半衰期為80～100 h，因此，每周服用1次即可，同時(shí)還可抑制蚊體內(nèi)配子體發(fā)育，發(fā)揮阻斷傳播作用。氯胍的作用與乙胺嘧啶類(lèi)似，但體內(nèi)代謝快，須每日服用。此類(lèi)藥物一般不單獨(dú)使用。

2.4 萘醌類(lèi) 為輔酶Q拮抗劑，目前使用較多的為阿托伐醌，商品名為Malarone?，可與氯胍合用發(fā)揮協(xié)同作用，可阻止紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)的發(fā)育，且對(duì)血裂殖體和早期的配子體也具有活性[9]。

2.5 抗生素類(lèi) 多西環(huán)素和克林霉素主要針對(duì)惡性瘧的紅細(xì)胞前期，其中多西環(huán)素的臨床應(yīng)用較為廣泛。

阿奇霉素通過(guò)與頂質(zhì)體結(jié)合抑制裂殖子侵襲新的紅細(xì)胞及裂殖體成熟，其降低原蟲(chóng)血癥的能力低于一線(xiàn)抗瘧藥物[10]。臨床研究表明，單藥預(yù)防有效率在64.2%～72.0%，可與多西環(huán)素或氯喹進(jìn)行聯(lián)合預(yù)防[11-12]。Yang等[8]將阿奇霉素與磷酸萘酚喹制成復(fù)合制劑復(fù)方萘酚阿奇片，臨床研究表明對(duì)間日瘧和卵形瘧的預(yù)防率達(dá)到100%，對(duì)惡性瘧可達(dá)90.59%。

2.6 青蒿素類(lèi) 用于預(yù)防瘧疾的青蒿素類(lèi)藥物包括青蒿素、雙氫青蒿素和青蒿琥酯。目前大湄公河次區(qū)域已經(jīng)出現(xiàn)了kelch13突變導(dǎo)致的耐青蒿素類(lèi)藥物的惡性瘧原蟲(chóng)，部分病例通過(guò)延長(zhǎng)療程仍然有效[13]。由于半衰期較短，且出于保護(hù)敏感性的目的，此類(lèi)藥物一般不單獨(dú)使用。目前應(yīng)用的復(fù)合制劑包括青蒿琥酯-本芴醇、復(fù)方磷酸萘酚喹（磷酸萘酚喹-青蒿素）、粵特快（青蒿素-哌喹）、科泰復(fù)（雙氫青蒿素-哌喹）、青蒿琥酯-阿莫地喹等。復(fù)合制劑中發(fā)揮預(yù)防作用的主要是喹啉類(lèi)成分。

3 預(yù)防用藥現(xiàn)狀

預(yù)防用藥的原則是安全、有效、依從性好、個(gè)體化，大規(guī)模使用時(shí)還應(yīng)考慮到成本效益原則和保護(hù)藥物敏感性的問(wèn)題。對(duì)于瘧疾高流行區(qū)，目前主要的預(yù)防措施包括浸藥蚊帳（insecticidetreated nets, ITNs），室內(nèi)滯留噴灑（indoor residual spraying, IRS），預(yù)防用藥則主要針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群，包括妊娠期婦女、嬰兒、5歲以下兒童、 HIV感染者和艾滋病患者，以及來(lái)自非流行區(qū)無(wú)免疫力的移民、流動(dòng)人口和旅行者。

3.1 妊娠期婦女用藥 為保護(hù)非洲撒哈拉以南瘧疾中-高度流行地區(qū)的妊娠婦女及胎兒，WHO建議使用磺胺多辛-乙胺嘧啶進(jìn)行“妊娠期間歇性預(yù)防性治療（intermittent preventive treatment in pregnancy, IPTp）”。據(jù)估計(jì)，在2017年報(bào)告IPTp覆蓋情況的33個(gè)非洲國(guó)家中，有22%符合條件的妊娠婦女接受了3劑以上的預(yù)防治療，而該指標(biāo)在2015年和2010年分別僅為17%和0%[14]。

Meta分析顯示雙氫青蒿素-哌喹能更好地減少母體和胎盤(pán)的原蟲(chóng)血癥[15]，有臨床癥狀的瘧疾發(fā)病率（即顯性發(fā)病率）也明顯更低，安全性更好[16]。在烏干達(dá)開(kāi)展的一項(xiàng)臨床研究表明，對(duì)于磺胺類(lèi)藥物耐藥地區(qū)，在減少胎盤(pán)原蟲(chóng)血癥方面，與傳統(tǒng)的3劑療法和磺胺多辛-乙胺嘧啶療法相比，每月1 次服用雙氫青蒿素-哌喹具有顯著優(yōu)勢(shì)[17]。但基于藥物成本和可及性原因，WHO仍建議對(duì)生活在中-高度流行地區(qū)的首次或第2次妊娠的孕婦使用磺胺多辛-乙胺嘧啶，在妊娠中期每次產(chǎn)前檢查時(shí)進(jìn)行IPTp，每次用藥間隔1個(gè)月，至少3次。臨床研究表明，與使用2次磺胺多辛-乙胺嘧啶相比，給藥3次以上可以明顯減少低體質(zhì)量新生兒的比例，減少母親原蟲(chóng)血癥和胎盤(pán)原蟲(chóng)血癥的比例[18]。阿托伐醌-氯胍是另外一個(gè)安全可選的預(yù)防方案，meta分析提示發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)和先天缺陷的幾率與未服藥組一致[19]。

3.2 HIV感染者用藥 WHO 建議：HIV感染，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)≤350/μl或進(jìn)入艾滋病期的孕婦，應(yīng)使用甲氧芐啶+磺胺甲惡唑（trimethoprim+sulfamethoxazole）的復(fù)方制劑即cotrimoxazole（CTX）預(yù)防瘧疾[20]，對(duì)于CTX耐藥者，甲氟喹可以提供更高的胎盤(pán)原蟲(chóng)血癥清除率，但惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生率也較高[21]。也有研究表明，與單用雙氫青蒿素-哌喹相比，加用CTX不能進(jìn)一步減少HIV感染孕婦的胎盤(pán)原蟲(chóng)血癥[22]。對(duì)于其他HIV感染的成年人，CTX可以顯著降低瘧疾相關(guān)的病死率[23]。

3.3 嬰幼兒用藥 WHO自2012年開(kāi)始建議，將季節(jié)性化學(xué)預(yù)防（seasonal malaria chemoprevention,SMC）作為針對(duì)撒哈拉以南非洲地區(qū)的瘧疾控制戰(zhàn)略。在流行季節(jié)，所有6歲以下兒童每月服用磺胺多辛-乙胺嘧啶和阿莫地喹。在西非展開(kāi)的7項(xiàng)臨床研究表明，該方案可以降低75%以上的瘧疾發(fā)病率和重癥發(fā)生率，顯著降低了病死率[24]。根據(jù)WHO的瘧疾報(bào)告表明，2017年，SMC計(jì)劃保護(hù)了非洲撒哈拉沙漠以南的薩赫勒地區(qū)12個(gè)國(guó)家的1570萬(wàn)名兒童。然而，由于缺乏資金及糟糕的公共衛(wèi)生條件，仍有約1360萬(wàn)名本可受益于SMC的兒童未能得到治療[25]。

對(duì)非洲瘧疾中-高流行地區(qū)的1歲以?xún)?nèi)的嬰兒，建議在第2輪或第3輪接種百白破疫苗和麻疹疫苗時(shí)，進(jìn)行3劑磺胺多辛-乙胺嘧啶間歇性預(yù)防治療，可以顯著降低瘧疾發(fā)病率、貧血發(fā)生率和全因住院率[26]。

作為來(lái)自非瘧疾流行區(qū)的旅行者，兒童用藥需謹(jǐn)慎計(jì)算用量，有條件時(shí)應(yīng)進(jìn)行葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose 6-phosphatedehydrogenase,G6PD）缺乏癥的篩查。在不耐藥的區(qū)域可選擇氯喹和甲氟喹，在以間日瘧為主的區(qū)域選擇伯氨喹。由于多西環(huán)素對(duì)牙齒和骨骼發(fā)育的影響，僅可用于8歲以上兒童，阿托伐醌-氯胍可用于1個(gè)月以上且體質(zhì)量5 kg以上的嬰幼兒，甲氟喹可用于3個(gè)月以上嬰幼兒[27]。

3.4 旅行者用藥 根據(jù)WHO建議，前往瘧疾流行區(qū)的旅行者可以采取藥物預(yù)防措施，抑制瘧疾的血液感染期，以防罹患瘧疾。對(duì)旅行者選擇預(yù)防藥物應(yīng)考慮前往目的地的流行強(qiáng)度、瘧原蟲(chóng)種類(lèi)、是否存在耐藥、旅行季節(jié)、住宿條件（是否為永久建筑物、是否用空調(diào)、是否使用蚊帳）、戶(hù)外活動(dòng)時(shí)間、健康狀況和既往病史以及與當(dāng)前服用的其他藥物的相互作用。旅行者發(fā)病的高危因素包括35歲以下，目的地為撒哈拉沙漠以南的非洲，時(shí)間超過(guò)1個(gè)月，沒(méi)有采取預(yù)防措施[28]。每年約有1.25億人到瘧疾流行區(qū)旅行，至少有30 000人感染瘧原蟲(chóng)，10 000例次發(fā)病，僅美國(guó)每年就有約2000例自瘧疾流行區(qū)返回的旅行者發(fā)病，其中94%沒(méi)有接受化學(xué)藥物預(yù)防[29]。

從成本-效益比的角度考慮，累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高于1.13%的情況下預(yù)防服藥才合適[30]。不同國(guó)家針對(duì)旅行目的地不同，采取的策略和具體用藥各不相同，目前尚無(wú)統(tǒng)一的專(zhuān)家共識(shí)。Shellvarajah等[31]對(duì)19個(gè)歐美國(guó)家的110位旅行醫(yī)學(xué)專(zhuān)家進(jìn)行了問(wèn)卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)對(duì)于健康成年旅客，91.67%的專(zhuān)家推薦阿托伐醌-氯胍，對(duì)于兒童和嬰兒則有58.57%～68.09%的專(zhuān)家推薦甲氟喹。在美國(guó)，旅行者最常采用的預(yù)防藥物依次為阿托伐醌-氯胍、多西環(huán)素、伯氨喹、氯喹和甲氟喹，詳見(jiàn)表1。

表1 美國(guó)CDC推薦旅行者預(yù)防用藥的對(duì)比[32]Table 1 Comparison of traveler’s drugs for malaria prophylaxis recommended by CDC[32]

瑞士對(duì)瘧疾高流行區(qū)采取普遍預(yù)防措施，中-低流行區(qū)采取必要時(shí)緊急治療（stand-by emergency treatment, SBET）。對(duì) 2002—2012年的相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，普遍預(yù)防方案使用率逐漸降低，代之以SBET。在普遍預(yù)防用藥方面，甲氟喹的使用逐漸被阿托伐醌-氯胍替代，而在SBET方面，阿托伐醌-氯胍逐漸被蒿甲醚+本芴醇替代[33]。丹麥國(guó)際旅行醫(yī)學(xué)中心研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐醌-氯胍與氯喹+氯胍相比，對(duì)短期旅行者（平均17.5 d）的預(yù)防效果相當(dāng)，阿托伐醌-氯胍組中501人只有1例發(fā)病，氯喹+氯胍組507人中有3例發(fā)病，但阿托伐醌-氯胍組的不良反應(yīng)明顯降低（12% vs.20%，P=0.001）[34]。

按照我國(guó)《抗瘧藥使用規(guī)范》，在惡性瘧和間日瘧混合流行地區(qū)，可每月1次口服磷酸哌喹600 mg（睡前服），連用不超過(guò)4個(gè)月，再次預(yù)防服藥應(yīng)間隔2～3個(gè)月。在單一間日瘧流行地區(qū)，每7～10 d口服磷酸氯喹300 mg（睡前）[35]，作為抑制性預(yù)防措施，一般藥物應(yīng)在進(jìn)入流行區(qū)前開(kāi)始使用，離開(kāi)流行區(qū)繼續(xù)用藥一段時(shí)間。但上述規(guī)范并未解決長(zhǎng)期生活在流行區(qū)人群的預(yù)防問(wèn)題和特殊人群的用藥選擇問(wèn)題。

3.5 長(zhǎng)期預(yù)防用藥 美國(guó)CDC將行程超過(guò)6個(gè)月定義為長(zhǎng)期旅行者，相比短期旅行者，長(zhǎng)期旅行者的用藥需要更多的考慮藥物依從性和不良反應(yīng)問(wèn)題。派駐瘧疾流行區(qū)的維和部隊(duì)和其他任務(wù)部隊(duì)一般來(lái)自非流行區(qū)，部署期為8～12個(gè)月，服藥依從性良好，基線(xiàn)人口學(xué)和行為學(xué)資料一致性高，便于隨訪(fǎng)，是研究長(zhǎng)期預(yù)防服藥的良好樣本。由于藥物可及性的原因，我軍各批次維和部隊(duì)瘧疾預(yù)防用藥方案不盡相同。2004—2005年饒本強(qiáng)等[36]統(tǒng)計(jì)多國(guó)駐利比里亞的5個(gè)分隊(duì)的不同預(yù)防方案，發(fā)現(xiàn)使用甲氟喹、氯喹、雙氫青蒿素、氯喹聯(lián)合氯胍進(jìn)行預(yù)防后的發(fā)病率分別為0%、54.4%、23.0%及41.0%、23.4%。2006年赴利比里亞維和醫(yī)療分隊(duì)選用防瘧片三號(hào)（磺胺多辛+磷酸哌喹）及雙氫青蒿素交替服用[37]。2009年利比里亞維和醫(yī)療分隊(duì)每隔2周服用雙氫青蒿素-哌喹[38]，均起到了100%的預(yù)防效果。駐南蘇丹3支維和分隊(duì)初期均采用雙氫青蒿素預(yù)防，部署至3個(gè)月時(shí)感染率在6.7%～10.5%，后期調(diào)整為雙氫青蒿素-哌喹或甲氟喹，復(fù)查感染率逐漸降至1.7%～5.8%，提示單用青蒿素類(lèi)預(yù)防效果差[39]。2010年赴利比里亞維和運(yùn)輸及工兵分隊(duì)使用安立康（雙氫青蒿素-哌喹+甲氧芐啶）每月2次，任務(wù)期間發(fā)病率為5.44%，同期采用不服藥綜合預(yù)防手段的醫(yī)療分隊(duì)無(wú)人發(fā)病，此差異可能與不同分隊(duì)任務(wù)性質(zhì)差異導(dǎo)致在外暴露機(jī)會(huì)不同有關(guān)[40]。赴剛果（金）維和醫(yī)療分隊(duì)采用防瘧片三號(hào)和雙氫青蒿素交替服用的方法，任務(wù)期內(nèi)感染率達(dá)90.70%，而發(fā)病率為6.98%，同批次瑞典、南非分隊(duì)使用甲氟喹預(yù)防，發(fā)病率為12.29%，同樣來(lái)自流行區(qū)的塞內(nèi)加爾分隊(duì)使用氯喹+氯胍預(yù)防，發(fā)病率為18.57%[41]。值得一提的是，除了藥物預(yù)防外，綜合預(yù)防手段也非常重要，以2008年赴利比里亞維和工兵分隊(duì)為例，在嚴(yán)格采取徹底殺滅媒介、避免叮咬等措施后，對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，每周服用氯喹組發(fā)病率（6/96）與未服藥組（4/96）無(wú)顯著差異[42]。

阿富汗80%～90%的瘧原蟲(chóng)為間日瘧，意大利軍隊(duì)在參與國(guó)際安全援助部隊(duì)部署期間廣泛使用甲氟喹作為預(yù)防用藥，共有3575人次規(guī)律服藥，占總兵力的61.90%，僅有1例回國(guó)后發(fā)病，同期曾到阿富汗旅行的平民有21人發(fā)病[43]。部署在東帝汶的澳大利亞維和部隊(duì)2010年曾開(kāi)展一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，分別使用他非諾奎和甲氟喹作為治療用藥，2組均沒(méi)有臨床癥狀病例發(fā)生，原蟲(chóng)血癥發(fā)生率分別為0.9%（4/492）和0.7%（1/162）。由于甲氟喹有較大的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，可能導(dǎo)致操作精密機(jī)械和致命武器的軍人發(fā)生事故，美軍于2003年開(kāi)始禁止相關(guān)崗位人員使用其作為預(yù)防用藥，可供替換的藥品包括多西環(huán)素、氯喹、伯氨喹和阿托伐醌-氯胍。其中，在間日瘧為主的流行區(qū)首選伯氨喹[44]。

4 存在問(wèn)題

4.1 耐藥 全球各地主要流行的瘧原蟲(chóng)種類(lèi)不同，其中非洲區(qū)域主要流行惡性瘧原蟲(chóng)，占估計(jì)瘧疾病例總數(shù)的99.7%，東南亞占62.8%、東地中海占69.0%、西太平洋占71.9%。而美洲區(qū)域以間日瘧原蟲(chóng)為主，占病例總數(shù)的74.1%[14]。除巴拿馬地峽以西的中北美和加勒比海地區(qū)外，對(duì)氯喹耐藥的惡性瘧原蟲(chóng)遍及全球，主要集中在撒哈拉沙漠以南的非洲。對(duì)氯喹耐藥的間日瘧原蟲(chóng)局限在巴布亞新幾內(nèi)亞和印度尼西亞，對(duì)甲氟喹耐藥的惡性瘧主要分布在東南亞，包括泰緬、泰柬邊境，柬埔寨西部，緬甸東部靠近中緬邊境地區(qū)，老緬邊境，以及越南南部[45]。因此，在上述地區(qū)，應(yīng)避免使用包含氯喹和甲氟喹的預(yù)防用藥方案。

近年來(lái)，以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療（artemisinin-based combination therapy, ACT） 是瘧疾控制工作取得成功的關(guān)鍵因素，對(duì)保護(hù)青蒿素的有效性十分重要。2010—2017年進(jìn)行的多項(xiàng)研究表明，ACT仍然有效，大湄公河次區(qū)域以外的總體有效率超過(guò)95%。在疫情最為嚴(yán)重的非洲，迄今尚無(wú)對(duì)青蒿素（部分）耐藥性的報(bào)告。但4個(gè)大湄公河次區(qū)域國(guó)家已報(bào)告出現(xiàn)多藥耐藥，包括對(duì)青蒿素和對(duì)復(fù)方制劑中的其他成分耐藥[24]。青蒿素類(lèi)耐藥的定義為：采用青蒿琥酯單藥治療或ACT后瘧原蟲(chóng)的清除延遲，即部分耐藥。鑒于單用青蒿素類(lèi)口服藥物的單藥療法是導(dǎo)致青蒿素類(lèi)藥物出現(xiàn)耐藥的主要因素之一，WHO建議流行區(qū)國(guó)家采取有效措施，停止使用青蒿素類(lèi)單藥口服療法[46]，推廣ACT方案。越南國(guó)家森林公園對(duì)于護(hù)林員采用雙氫青蒿素-哌喹+伯氨喹的預(yù)防方案取得了良好效果[47]。在ACT的選擇中，還應(yīng)考慮中南半島部分地區(qū)甲氟喹耐藥的問(wèn)題。

在撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)，作為IPTp的主要藥物，磺胺多辛-乙胺嘧啶的敏感性正在下降[48]，同時(shí)，由于其抗葉酸的作用，增加了胎兒神經(jīng)管畸形的風(fēng)險(xiǎn)，因此妊娠婦女需要補(bǔ)充葉酸，而這又降低了藥物的抗瘧作用。為減少不必要的藥物暴露，降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)，孕期間歇篩查和治療可能是更好的選擇，但篩查試驗(yàn)靈敏性偏低，使該方案的應(yīng)用受到了很大限制[49]。

4.2 依從性 無(wú)論是對(duì)于旅行者還是流行區(qū)居民，藥物依從性都是影響預(yù)防效果的重要因素。影響依從性的因素包括對(duì)預(yù)防用藥重要性的認(rèn)知和藥物不良反應(yīng)。對(duì)于歐美國(guó)家而言，祖先來(lái)自流行區(qū)而長(zhǎng)期居住在歐美的第一、二代移民回原籍探親者，由于來(lái)自流行區(qū)的獲得性免疫已經(jīng)減弱，因此感染風(fēng)險(xiǎn)較高[45]。但這一部分人群往往認(rèn)為其來(lái)自流行區(qū)而不須要服藥，其他旅行者也經(jīng)常因?yàn)槭艿疆?dāng)?shù)鼐用褫^低的發(fā)病率這一現(xiàn)象影響而中斷用藥，事實(shí)上，旅行者的感染率和當(dāng)?shù)鼐用癜l(fā)病率往往不相關(guān)[50]。尼日利亞開(kāi)展的一項(xiàng)調(diào)查顯示，高達(dá)60.4%的妊娠婦女和45.8%的5歲以下兒童母親不了解瘧疾預(yù)防相關(guān)知識(shí)[51]。而消化道反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等藥物不良反應(yīng)，則是在多項(xiàng)預(yù)防用藥的臨床研究中，已充分知情同意的受試者中斷用藥的主要因素[14]。

5 研究進(jìn)展

他非諾奎是一種8-氨基喹啉類(lèi)藥物，2018年剛剛被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于間日瘧的治療和瘧疾預(yù)防[52]，目前已經(jīng)被美國(guó)CDC列入旅行者用藥的推薦方案。其半衰期長(zhǎng)達(dá)17 d，對(duì)惡性瘧和間日瘧均有預(yù)防作用。加納的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，劑量為200 mg/周的他非諾奎可以達(dá)到86%的保護(hù)率[53]。加蓬開(kāi)展的另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，所有受試者在基線(xiàn)均接受鹵泛群治療，隨后服用11周他非諾奎或安慰劑，血涂片陽(yáng)性率分別為0/84和14/82[54]。一項(xiàng)泰國(guó)軍隊(duì)的對(duì)照研究顯示，每月1次400 mg劑量的他非諾奎對(duì)預(yù)防間日瘧原蟲(chóng)感染的保護(hù)率為96%，而對(duì)惡性瘧原蟲(chóng)可達(dá)100%[55]。該藥對(duì)瘧原蟲(chóng)全生命周期均有作用，可以殺滅肝細(xì)胞內(nèi)期休眠子，能夠預(yù)防間日瘧的復(fù)發(fā)[56]，主要的不良反應(yīng)包括轉(zhuǎn)氨酶升高、腎小球?yàn)V過(guò)率降低以及消化道反應(yīng)，與伯氨喹一樣，本藥不能用于G6PD缺乏患者[57]。

二氫乳清酸脫氫酶是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的治療靶點(diǎn)。目前正在研究的以三唑并嘧啶為基團(tuán)的二氫乳清酸脫氫酶選擇性抑制劑DSM265主要針對(duì)惡性瘧，其新一代制劑DSM421具有更好的可溶性和更慢的體內(nèi)清除率，可以單劑每周服用1次用于惡性瘧和間日瘧的預(yù)防[58]。JPC-3210是一種新的2-氨甲基苯酚類(lèi)藥物，體外和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)多耐藥惡性瘧原蟲(chóng)有效，細(xì)胞毒性低，蛋白結(jié)合率高達(dá)97%，口服生物利用度高，半衰期長(zhǎng)，是一種具有潛力的新藥。

維生素D在天然免疫和獲得性免疫中均起到重要作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，口服補(bǔ)充維生素D可以通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)、修復(fù)血腦屏障而明顯改善腦型瘧疾的癥狀，降低病死率[59]。

殺滅配子體對(duì)于預(yù)防從人到蚊的傳播過(guò)程非常重要。馬里的一項(xiàng)臨床研究表明，給無(wú)癥狀、血涂片可見(jiàn)配子體的惡性瘧原蟲(chóng)血癥者加用單劑伯氨喹或3 d亞甲藍(lán)后，100%的配子體被殺滅[60]。

6 總 結(jié)

由于藥物不良反應(yīng)、敏感性、用藥便利性、成本等多方面原因，目前尚無(wú)一個(gè)理想的可長(zhǎng)期大規(guī)模使用的預(yù)防藥物或方案。近年來(lái)，瘧疾發(fā)病率的下降，很大程度上是因?yàn)橐訧RS和ITNs為核心的媒介生物控制措施的推廣。在瘧疾藥物預(yù)防層面，一方面，要加大新的藥物研發(fā)力度，特別是從開(kāi)發(fā)新的作用位點(diǎn)、改善藥代動(dòng)力學(xué)特征以減少服藥次數(shù)、降低不良反應(yīng)、提高耐藥屏障等角度入手；另一方面，應(yīng)充分利用現(xiàn)有藥物，通過(guò)臨床研究摸索最佳用藥組合和使用方法，達(dá)到避免耐藥、提升保護(hù)效率的目的。