馬 燕，杜亞松，李方捷，李 紅，錢(qián) 昀，江文慶，趙志民，毛葉萌

0 引言

兒童精神障礙是發(fā)生于兒童和少年期(18歲以下)的各種行為異常和精神疾病。兒童期發(fā)病的精神障礙及其治療日益受到重視，由于兒童的生理發(fā)育、認(rèn)知發(fā)育、情緒、環(huán)境、對(duì)藥物的認(rèn)識(shí)及對(duì)治療的理解與成人不同，因此，在治療過(guò)程中，藥物種類(lèi)的選擇、劑量滴定和藥物不良反應(yīng)方面會(huì)有所區(qū)別。近年來(lái)，新型的抗精神病藥物以其效能較高、不良反應(yīng)較少的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)而備受關(guān)注?；趯?duì)兒童用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的原因，目前，各種新型抗精神病藥物治療兒童精神障礙的臨床研究尚缺乏包括劑量觀察試驗(yàn)在內(nèi)的大樣本且控制良好的研究，許多結(jié)果難趨一致。因此，為探討精神專(zhuān)科兒童患者抗精神病藥物的臨床用藥情況，包括藥物選擇、劑量、藥物不良反應(yīng)和聯(lián)合用藥等，本課題擬對(duì)我院住院兒童精神分裂癥患者的非典型抗精神病藥物使用情況進(jìn)行調(diào)查研究，旨在更好地為臨床合理選擇安全有效的藥物提供參考依據(jù)，保證兒童患者用藥安全。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 病例選自我院兒少科病房住院患者(≤18歲)，符合ICD-10精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除共病情況和慢性軀體疾病者。共入組90例患者，男44例(48.9%)，女46例(51.1%)。年齡12～18歲，平均年齡(14.78±1.81)歲。病程1～64個(gè)月，平均病程(45.6±14.6)個(gè)月。平均住院天數(shù)(45.56±14.56) d。

1.2 方法 在自然狀態(tài)下收集兒童青少年精神分裂癥患者使用非典型抗精神病藥物的情況，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，了解兒童精神分裂癥患者抗精神病藥物使用的有效性和安全性。

1.2.1 評(píng)定方法 在治療前及治療后第1、2、4、6、8周，分別采用簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(BPRS)和不良反應(yīng)量表(TESS)評(píng)定。臨床療效根據(jù)BPRS減分率判定：減分率>50%為顯效，50%～25%為有效，<25%為無(wú)效。

1.2.2 臨床實(shí)驗(yàn)室檢查 治療前和治療后每4周進(jìn)行血尿常規(guī)、肝功能、心電圖等檢查。

2 結(jié)果

2.1 療效(BPRS評(píng)分)比較 臨床療效根據(jù)BPRS減分率判定，患者出院時(shí)臨床顯效24例(26.7%)，有效49例(54.4%)，無(wú)效17例(18.9%)。90例患者治療前后BPRS評(píng)定及分量表比較見(jiàn)表1。由表1可見(jiàn)，治療后BPRS總分、因子分評(píng)分與治療前相比均有減少。BPRS總分，因子分1、4、5評(píng)分在第1、2、4、6、8周均逐漸減少，而因子分2、3評(píng)分在第1、2、4、6周均逐漸減少，第8周略有增加。

2.2 非典型抗精神病藥與其他精神科藥物(包括抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、心境穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)靜催眠藥)聯(lián)合使用情況 見(jiàn)表2、表3。

住院期間，聯(lián)合或換用精神科藥物品種數(shù)≥3種的有64例(占71.1%)。出院時(shí)使用精神科藥物品種數(shù)1種的有34例(占37.78%)，2種的有49例(54.44%)，3種的有7例(7.78%)。出院時(shí)單用抗精神病藥有34例(占37.78%)，2種抗精神病藥聯(lián)用有38例(占42.22%)，1種抗精神病藥聯(lián)合使用1種抗抑郁藥或心境穩(wěn)定劑有11例(占12.23%)，2種抗精神病藥聯(lián)用1種抗抑郁藥有7例(占7.78%)。

2.3 住院期間抗精神病藥物的使用劑量情況 在住院治療期間，主要使用的非典型抗精神病藥有奧氮平、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、氯氮平和帕利哌酮等藥物。用于治療兒童青少年精神分裂癥的抗精神病藥臨床使用最大劑量，與歐盟批準(zhǔn)的最大劑量(成人)相比，奧氮平、喹硫平有所增加；與NICE推薦最大劑量相比，奧氮平、阿立哌唑、利培酮均有增加，其他藥物沒(méi)有規(guī)定最大劑量范圍；而Maudsley精神科處方指南中的劑量范圍主要是以藥物血藥濃度變化來(lái)調(diào)整藥物劑量。見(jiàn)表4。

表1 患者治療前后BPRS總分、因子分評(píng)分比較

表2 患者住院期間和出院時(shí)精神科藥物的使用情況(例，%)

表3 患者出院時(shí)精神科藥物聯(lián)合使用情況

2.4 不良反應(yīng) 以TESS量表評(píng)定藥物不良反應(yīng)。住院治療期間，抗精神病藥引起的藥物不良反應(yīng)主要以錐體外系反應(yīng)(14.15%)、垂體泌乳素升高和閉經(jīng)(10.85%)、心電圖異常(8.02%)、便秘(5.19%)、肝功能異常(4.25%)為主。其中，抗精神病藥使用例數(shù)和不良反應(yīng)發(fā)生率分別為：阿立哌唑34例(20.59%)，奧氮平59例(50.85%)，利培酮46例(76.09%)，喹硫平23例(26.09%)，氟哌啶醇50例(24%)。見(jiàn)表5。

表4 兒童青少年患者住院期間使用抗精神病藥物劑量范圍

注：治療過(guò)程中有抗精神病藥物聯(lián)合使用情況，故總例數(shù)>90例；“—”目前沒(méi)有兒童用藥數(shù)據(jù)；#：《Maudsley精神科處方指南》

表5 抗精神病藥物治療期間ADR發(fā)生率比較(例)

注：治療期間有聯(lián)合使用情況，故發(fā)生總的不良反應(yīng)例數(shù)大于樣本數(shù)

3 討論

由于兒童青少年處于生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程，需考慮患者的特殊生理和發(fā)育情況，然而兒童青少年抗精神病藥物用藥原則基本上同成年人相似。目前對(duì)于兒童青少年精神分裂癥患者臨床治療的循證依據(jù)較少，尤其是抗精神病藥聯(lián)合使用和劑量范圍。

本文研究中，在兒童青少年精神分裂癥患者治療中，以非典型抗精神病藥利培酮、奧氮平、阿立哌唑和喹硫平治療為主，聯(lián)合用藥主要是抗精神病藥、抗抑郁藥和心境穩(wěn)定劑。

本研究發(fā)現(xiàn)，非典型抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥的陽(yáng)性和陰性癥狀均有效。臨床療效根據(jù)BPRS減分率，患者出院時(shí)有效73例(81.1%)，無(wú)效17例(18.9%)。而B(niǎo)PRS總評(píng)分，因子分1、4、5評(píng)分隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸減少，因子分2、3評(píng)分在治療第8周未見(jiàn)減少，略有增加。由于入組患者在住院治療期間有脫落[第1周(90例)，第2周(86例)，第4周(76例)，第6周(62例)，第8周(31例)],故可能會(huì)影響B(tài)PRS總評(píng)分和各項(xiàng)因子分。還可能與患者用藥劑量大、聯(lián)合用藥等情況有關(guān)，導(dǎo)致患者動(dòng)作遲緩、情感平淡和定向障礙，故在治療過(guò)程中，尤其是多種藥物聯(lián)合治療和大劑量治療時(shí)，需要對(duì)患者病情癥狀進(jìn)行評(píng)估，調(diào)整藥物劑量。

對(duì)于難治性精神分裂癥的兒童青少年患者，為增效聯(lián)合使用抗精神病藥，需要仔細(xì)評(píng)估，根據(jù)其特殊生理和發(fā)育特征，避免藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)和潛在的藥物相互作用，增加用藥依從性。

在兒童青少年精神科處方中，由于治療藥物品種少，超說(shuō)明書(shū)用藥是一個(gè)常見(jiàn)而重要的問(wèn)題，對(duì)于一些抗精神病藥物，盡管已被批準(zhǔn)用于兒童，但測(cè)試的劑量范圍往往低于成人注射中規(guī)定的劑量范圍，并且在更高劑量下的效果尚未確定[3]。在本研究中，非典型抗精神病藥的最大治療劑量與歐盟批準(zhǔn)(成人)和NICE(兒童青少年)推薦的最大劑量范圍略有區(qū)別，阿立哌唑、利培酮和喹硫平的最大劑量范圍比NICE推薦劑量大，奧氮平和喹硫平的最大劑量范圍比歐盟批準(zhǔn)劑量大。大劑量的藥物治療可能引起較多藥物不良反應(yīng)，從而導(dǎo)致患者用藥依從性差，故兒童青少年精神分裂癥的藥物治療過(guò)程中，可通過(guò)藥物血藥濃度[4-7]、藥物基因檢測(cè)的結(jié)果來(lái)綜合評(píng)估，確定或調(diào)整抗精神病藥物的劑量。

盡管與經(jīng)典抗精神病藥相比，非典型抗精神病藥引起錐體外系反應(yīng)(Extrapyramidal symptoms，EPS)風(fēng)險(xiǎn)較低，但其導(dǎo)致代謝障礙的風(fēng)險(xiǎn)較高，需平衡兩者之間的利弊，尤其是有體重增加、血脂異常和糖尿病不良反應(yīng)的兒童青少年患者[8-11]。有報(bào)道，兒童青少年的抗精神病藥物治療效果與成人類(lèi)似，但其不良反應(yīng)(尤其是體重增加)的發(fā)生率是增加的[12]。臨床觀察中，由于患者多存在抗精神病藥聯(lián)合使用或交叉用藥的情況，所以不良反應(yīng)的發(fā)生率較高?；颊咴谧≡浩陂g使用抗精神病藥不良反應(yīng)發(fā)生率較高的是利培酮(在利培酮組中占76.09%)、奧氮平(在利培酮組中占50.85%)；喹硫平和阿立哌唑組不良反應(yīng)發(fā)生率較低。但由于存在抗精神病藥物聯(lián)合使用情況，有部分不良反應(yīng)是重復(fù)計(jì)算，也提醒臨床，在抗精神病藥聯(lián)合使用過(guò)程中，需注意藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。住院期間較常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)是錐體外系反應(yīng)、垂體泌乳素升高、心電圖異常、便秘和肝功能異常。

在兒童青少年精神分裂癥治療過(guò)程中，藥物加量或聯(lián)合用藥時(shí)，需注意這些常見(jiàn)的不良反應(yīng)，在用藥前需對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估，并監(jiān)測(cè)體重、代謝、內(nèi)分泌等相關(guān)指標(biāo)的基線(xiàn)水平，及早發(fā)現(xiàn)和避免可能發(fā)生的不良反應(yīng)。盡量單一用藥、緩慢加量，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，提高患者用藥依從性。

綜上所述，兒童青少年精神分裂癥患者的藥物治療盡量單一用藥，對(duì)于急性期、交叉換藥期間，可短暫聯(lián)合使用其他抗精神病藥物、抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑，但必須根據(jù)患者的病情和不良反應(yīng)發(fā)生情況及時(shí)減少藥物品種數(shù)，避免患者服藥依從性差，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。而用藥劑量還需要大樣本量、可靠的研究找出適合我國(guó)兒童青少年患者的劑量范圍，在治療過(guò)程中，可以通過(guò)患者的療效和藥品不良反應(yīng)情況來(lái)調(diào)整藥物劑量，避免藥物劑量過(guò)大，從而引起藥品不良反應(yīng)，降低患者用藥依從性。