蘇卓彬，趙軼峰，楊永江，王曉元，黃 迪，任惠敏，李曙光

0 引言

胃癌是起源于胃黏膜上皮的惡性腫瘤，是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性疾病之一，且其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。早期胃癌無(wú)明顯癥狀，通常表現(xiàn)為上腹不適等非特異性癥狀，常與胃炎、胃潰瘍等疾病癥狀相似，患者往往容易忽視而加重病情，當(dāng)出現(xiàn)一些明顯癥狀后，疾病基本已到晚期，因此，大部分新發(fā)患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。既往通常使用胃癌根治術(shù)治療該病，但有較高的復(fù)發(fā)率，導(dǎo)致各期胃癌患者5年總生存率仍然非常低，因此,術(shù)后輔助化療在預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用[2-3]。替吉奧是替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀組成的第3代氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，能夠增強(qiáng)抗腫瘤作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，同時(shí)減輕胃腸道不良反應(yīng)[4-5]。奧沙利鉑是第3代鉑類(lèi)抗癌藥，與其他鉑類(lèi)藥作用相同，都是以DNA為靶作用部位，將DNA與鉑原子交叉聯(lián)結(jié)，拮抗其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，其作用強(qiáng)，且骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較低[6-7]。本研究旨在探討替吉奧單藥與聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)胃癌化療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月至2016年6月我院接診的100例D2根治術(shù)后組織學(xué)證實(shí)的Ⅱ期、ⅢA期進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行研究，研究獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。通過(guò)隨機(jī)數(shù)表法分為2組，觀察組55例，男35例，女20例，年齡29～69歲，平均(42.83±14.39)歲，腫瘤直徑2.0～6.3 cm，平均(3.57±1.41)cm；腫瘤位置：上部15例，中部17例，下部13例；對(duì)照組45例，男28例，女17例，年齡28～70歲，平均(42.57±13.97)歲，腫瘤直徑2.1～6.1 cm，平均(3.45±1.48)cm；腫瘤位置：上部13例，中部14例，下部13例。兩組患者性別(χ2=0.021，P=0.884)、年齡(t=0.091,P=0.928)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為Ⅱ期、ⅢA期的胃癌患者；②已接受D2淋巴結(jié)清掃，胃R0切除術(shù)；③無(wú)肝臟、腹膜或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④年齡18～70歲；⑤除原發(fā)性胃癌初治時(shí)的胃切除外，既往無(wú)癌癥治療；⑥入組前血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(包括血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能等)基本正常；⑦入組前心臟功能良好，半年內(nèi)無(wú)心腦血管意外發(fā)作；⑧入組前不伴有不可控制的肺部、腎臟、肝臟疾病及感染等；⑨所有入選病例均簽署科研倫理知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)；②入組前已經(jīng)進(jìn)行了其他藥物治療(包含抗腫瘤作用中藥)或入組后無(wú)法保證按照研究要求進(jìn)行者；③對(duì)本方案藥物過(guò)敏；④妊娠或哺乳期婦女；⑤女性育齡患者，研究期間有生育要求者；⑥治療途中任何原因死亡患者。

1.2 方法 觀察組患者給予奧沙利鉑(規(guī)格100 ml∶0.1 g，廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962)100 mg/m2靜脈滴注，第1天給藥；替吉奧(規(guī)格20 mg，廠家：齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140137)40～60 mg，2次/d，第1～14天連續(xù)給藥；3周為1個(gè)周期，共8個(gè)周期。對(duì)照組患者術(shù)后給予替吉奧40～60 mg，2次/d，第1～14天連續(xù)給藥；3周為1個(gè)周期，共16個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪記錄所有患者術(shù)后1年、2年的無(wú)復(fù)發(fā)生存率。次要的療效變量有術(shù)后1年、2年的總生存率、總生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期；按照NCI CTCAE 4.0版對(duì)毒性反應(yīng)進(jìn)行毒性分級(jí)[8]。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解：所有病灶完全消失；部分緩解：所有病灶與治療前比較減少>30%；穩(wěn)定：病情介于部分緩解與進(jìn)展之間；惡化：與治療前比較，病灶增加或出現(xiàn)新病灶。完全緩解+部分緩解=總有效率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 治療后，兩組患者總有效率分別為52.73%、28.89%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.774，P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率及總生存期比較 兩組患者2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率、1年總生存率及2年總生存率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

表2 兩組患者無(wú)復(fù)發(fā)生存期及總生存期比較[例(%)]

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者血小板計(jì)數(shù)下降發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、肝腎功能異常、腹瀉及皮膚色素沉著發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)死亡率排名第3的惡性腫瘤，發(fā)病呈明顯的地域性，其中，部分亞洲國(guó)家胃癌的發(fā)病率明顯高于西方國(guó)家，現(xiàn)已成為我國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性疾病之一，近年來(lái)呈上升趨勢(shì)[9-10]。目前，胃癌根治術(shù)已成為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，但是術(shù)后缺乏有效控制復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的治療措施，因此其生存率仍然較低[11-13]。

對(duì)于多數(shù)進(jìn)展期胃癌，單純依靠外科手術(shù)無(wú)法達(dá)到生物學(xué)意義上的根除。近年來(lái)，隨著新型化療藥物的出現(xiàn)，輔助化療的效果得到很大的提高[14-15]。國(guó)外有研究顯示，胃癌根治術(shù)后患者接受替吉奧輔助化療可以顯著改善術(shù)后總生存率，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[16]。替吉奧屬于第3代氟尿嘧啶衍生物抗癌劑，具有方便、耐受性好的特點(diǎn)，口服替吉奧后，替加氟在機(jī)體內(nèi)發(fā)生作用，轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶[17]。替吉奧中含有吉美嘧啶，后者可以有效抑制體內(nèi)的5-氟尿嘧啶分解代謝，從而提高5-氟尿嘧啶的濃度，繼而增強(qiáng)抗腫瘤療效[18-21]。奧替拉西鉀可抑制5-氟尿嘧啶轉(zhuǎn)化為5-氟核苷酸，在增加抗腫瘤活性的同時(shí)減輕毒副反應(yīng)，既可增強(qiáng)抗腫瘤作用，又可減輕胃腸道的不良反應(yīng)[22-23]。奧沙利鉑同樣是繼順鉑和卡鉑之后的第3代鉑類(lèi)藥物，能迅速與DNA牢固結(jié)合，作用比順鉑和卡鉑強(qiáng)，具有更廣譜的抗癌活性，且骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較低[24-25]。替吉奧單藥和奧沙利鉑均對(duì)晚期胃癌的治療有效，且有協(xié)同作用[26]，兩藥聯(lián)合逐漸成為新的化療方案。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合奧沙利鉑治療的患者的總有效率為52.73%，明顯高于單獨(dú)使用替吉奧治療者，說(shuō)明聯(lián)合奧沙利鉑能提高患者的臨床療效。研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合奧沙利鉑治療的患者的1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率、1年總生存率及2年總生存率均顯著高于單獨(dú)使用替吉奧治療的患者，說(shuō)明聯(lián)合用藥能有效提高患者的生存率。這可能是因?yàn)閵W沙利鉑直接作用于DNA，可以抑制DNA的合成和復(fù)制，在鏈內(nèi)和鏈間形成交聯(lián)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用和抗腫瘤活性，使其在15 min內(nèi)與DNA結(jié)合；同時(shí)有效降低腫瘤細(xì)胞的活性，消滅可能存在的微轉(zhuǎn)移病灶，最終提高其臨床效果，改善其生存率。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合奧沙利鉑治療的患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、口腔黏膜炎、惡心嘔吐、肝腎功能異常、腹瀉及皮膚色素沉著發(fā)生率均顯著低于單獨(dú)使用替吉奧治療的患者，說(shuō)明聯(lián)合奧沙利鉑能明顯降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，患者更容易耐受。這可能是因?yàn)閵W沙利鉑對(duì)5-氟尿嘧啶及順鉑耐藥的腫瘤細(xì)胞也具有一定的殺傷作用，與順鉑相比無(wú)腎臟毒性，且消化道反應(yīng)較輕，無(wú)需水化，同時(shí)具有水溶性高、毒性低等特點(diǎn)，與5-氟尿嘧啶聯(lián)合具有協(xié)同作用，最終降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率。

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

綜上所述，在胃癌患者中使用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑效果顯著，可有效延長(zhǎng)患者生存期，減少不良反應(yīng)發(fā)生情況。