陳梅梅，段曉燕，曹海霞，丁雯瑾

原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性慢性疾病，主要以肝內(nèi)小膽管慢性非化膿性炎癥為病理學(xué)特征。隨著病情進(jìn)一步加重，可出現(xiàn)肝纖維化、肝硬化，最終進(jìn)展為肝衰竭[1，2]。該病好發(fā)于中老年女性，主要表現(xiàn)為黃疸、疲勞、皮膚瘙癢等臨床癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]。目前，熊去氧膽酸（UDCD）膠囊是治療PBC的一線(xiàn)藥物，可減輕肝臟損害，提高治療有效率，但仍有部分患者對(duì)該藥治療不應(yīng)答[4]。有研究報(bào)道[5]，復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)慢性乙型肝炎患者具有較好的治療療效。我們應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片治療PBC患者，觀察了療效情況，以期為PBC患者的臨床治療提供更多的藥物選擇，現(xiàn)將觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年1月～2017年12月在我院就診的PBC患者78例，符合2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)制定的PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者肝功能Child-Pugh評(píng)分＜13分。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有心、腎、腦等重要器官及血液系統(tǒng)疾病患者，排除肝炎病毒感染或由藥物引起的肝功能損傷者，排除伴有嚴(yán)重的感染、大量腹水、消化道出血、門(mén)靜脈高壓癥、肝性腦病或肝腎綜合征者，排除長(zhǎng)期飲酒者，排除入組前接受過(guò)相關(guān)藥物治療者或?qū)Ρ狙芯克盟幬镞^(guò)敏者或患有精神疾病或無(wú)法配合完成本研究者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均自愿參與研究且簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 將患者分為對(duì)照組（n=37）和觀察組（n=41），給予對(duì)照組UDCA膠囊（四川科瑞德制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20123205）250 mg口服，3次/d；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，予以復(fù)方鱉甲軟肝片2.0口服，3次/d。治療24 w。

1.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用PBC-40量表評(píng)價(jià)生活質(zhì)量[7]，該量表包含臨床癥狀、疲勞、皮膚瘙癢、社交、記憶和情感六個(gè)維度，共40個(gè)問(wèn)題，每個(gè)問(wèn)題評(píng)分1～5分（1為影響最小，5為影響最大），總分在40～200分之間。分?jǐn)?shù)越大，表示對(duì)患者生活質(zhì)量的影響越大，治療療效越差。

1.4 觀察指標(biāo) 抽取清晨空腹靜脈血5 ml，離心后分離血清。使用DXC800全自動(dòng)生化分析儀（美國(guó)貝克曼）檢測(cè)血生化指標(biāo)；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清三型前膠原N端肽（PC-III）、層粘連蛋白（LN）和四型膠原（IV-C）水平（安圖生物工程股份有限公司）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，以 P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者PBC-40量表各維度評(píng)分比較 治療前，兩組患者疲勞、皮膚瘙癢、社交、記憶和情感評(píng)分比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后，觀察組患者疲勞、瘙癢和社交評(píng)分顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組患者疲勞和社交評(píng)分顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組PBC-40量表各維度評(píng)分（±s）比較

表1 兩組PBC-40量表各維度評(píng)分（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

對(duì)照組（n=37） 觀察組（n=41）疲勞 治療前 24.6±7.1 25.5±7.0治療后 23.2±5.5 18.5±5.5①皮膚瘙癢 治療前 5.2±1.2 5.5±1.5治療后 5.1±1.0 4.7±1.3①社交 治療前 18.4±5.0 19.2±4.6治療后 18.1±4.9 14.4±3.9①記憶 治療前 12.7±2.2 13.0±2.2治療后 12.6±3.0 12.9±2.6情感 治療前 5.7±1.2 6.0±1.4治療后 5.2±1.2 5.7±1.5

2.2 兩組肝功能指標(biāo)水平的比較 治療前，兩組血清ALT、AST、GGT和AKP水平比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者上述指標(biāo)水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組肝功能指標(biāo)水平（±s）比較

表2 兩組肝功能指標(biāo)水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L） AKP（IU/L）對(duì)照組 治療前 37 127.4±21.4 119.6±20.1 348.4±20.1 475.6±36.5治療后 37 101.3±15.3 95.3±18.0 199.8±15.7 152.6±21.3觀察組 治療前 41 133.6±24.6 124.9±14.9 350.4±18.9 484.1±52.3治療后 41 90.2±17.6① 81.5±14.8① 187.1±16.3 117.5±28.1①

2.3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)水平比較 治療前，兩組血清PC-III、LN、IV-C水平比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清 PC-III、LN、IV-C 水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組患者血清PC-III、LN、IV-C 水平均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表3）。

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)水平（±s）比較

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù)PC-III（μg/L）LN（μg/L）LN（μg/L）對(duì)照組 治療前 37 180.5±32.7 152.4±18.0 173.2±15.5治療后 37 131.6±21.5 136.8±15.4 109.4±10.0觀察組 治療前 41 193.5±30.0 160.4±20.1 180.2±21.3治療后 41 120.9±20.0① 123.4±16.9① 92.5±18.5①

3 討論

PBC是一種由自身免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積性、炎癥性疾病，其起病隱匿，進(jìn)展緩慢，隨著檢測(cè)手段的不斷提高，該病檢出率呈逐年上升趨勢(shì)。若不進(jìn)行及時(shí)、有效的治療，可快速進(jìn)展為肝衰竭，并且可導(dǎo)致患者死亡。因此，尋找有效的治療方法以延緩病情進(jìn)展已成為臨床上急需解決的問(wèn)題[8，9]。目前，臨床上尚無(wú)治療PBC的特效藥物，主要以對(duì)癥治療為主。在以往藥物研究中，UDCA膠囊在PBC的治療中已卓有成效。Dilger K[10]指出UDCA膠囊可競(jìng)爭(zhēng)性抑制回腸對(duì)毒性膽酸的吸收，還可使肝細(xì)胞和血液中的疏水膽酸濃度降低，在提高肝腎功能和緩解臨床癥狀方面具有積極的作用，從而發(fā)揮抗膽汁淤積作用。

近年來(lái)，隨著肝硬化的研究不斷深入，有研究表明[11]，復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎肝硬化患者療效確切，可有效改善患者的肝臟硬度。本研究進(jìn)一步探究了復(fù)方鱉甲軟肝片在PBC患者中的治療療效。將UDCA膠囊聯(lián)和復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合用于治療PBC患者，發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合療法可顯著改善患者的疲勞、瘙癢和社交評(píng)分，且效果顯著優(yōu)于單純UDCA膠囊治療，說(shuō)明復(fù)方鱉甲軟肝片在改善PBC患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量中具有積極的作用。中醫(yī)認(rèn)為[12]，PBC以肝脾受損為主，正氣虧虛是該病發(fā)生、進(jìn)展的主要原因。復(fù)方鱉甲軟肝片主要由鱉甲、當(dāng)歸、莪術(shù)、赤芍、三七、冬蟲(chóng)夏草、紫河車(chē)、黃芪、黨參、連翹等中醫(yī)藥成分組成，其中鱉甲性平，具有軟堅(jiān)散結(jié)、滋陰潛陽(yáng)之效；當(dāng)歸、莪術(shù)破血行氣、消積止痛；赤芍通絡(luò)、清熱涼血；三七定痛、散瘀消腫；輔以黃芪、冬蟲(chóng)夏草和黨參以益氣健脾，上述藥物合用，制成復(fù)方鱉甲軟肝片，共奏軟堅(jiān)散結(jié)、活血散瘀、滋陰潛陽(yáng)、益氣養(yǎng)血之效[13]。

在PBC患者的血清學(xué)特點(diǎn)方面，常表現(xiàn)為ALT、AST、GGT、AKP等肝功能指標(biāo)水平升高，其中ALT、AST是檢測(cè)肝損傷較為敏感的生物學(xué)標(biāo)志物。當(dāng)肝細(xì)胞變性時(shí)，細(xì)胞膜通透性增加，ALT從細(xì)胞內(nèi)釋放進(jìn)入血液。當(dāng)肝細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重時(shí)，線(xiàn)粒體內(nèi)的AST被大量釋放，進(jìn)而導(dǎo)致血清AST水平升高[14]。GGT、AKP在PBC患者血清中升高最為顯著，其中GGT常于肝內(nèi)毛細(xì)膽管上皮破壞時(shí)升高，且當(dāng)肝硬化患者血清GGT水平顯著升高時(shí)常提示機(jī)體存在癌變的可能；AKP主要通過(guò)膽汁排泄，在各類(lèi)肝臟疾病其血清水平均可升高，但由于PBC患者膽汁排泄功能障礙嚴(yán)重，可導(dǎo)致AKP水平進(jìn)一步升高[15]。加入復(fù)方鱉甲軟肝片治療后，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組患者血清ALT、AST、GGT水平顯著低于治療前和對(duì)照組，說(shuō)明復(fù)方鱉甲軟肝片可減輕肝細(xì)胞損傷，具有較好的改善肝功能作用。在相似研究中，Yang N H[16]將復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋膠囊用于治療慢性乙型肝炎患者，也發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合療法具有延緩肝硬化進(jìn)程的作用，進(jìn)一步證實(shí)復(fù)方鱉甲軟肝片具有保護(hù)肝功能的效果。

在PBC疾病進(jìn)程中，肝纖維化是其中的一個(gè)重要階段，有效控制肝纖維化程度對(duì)延緩PBC患者的疾病進(jìn)展具有重要的意義。PC-III、LN、IV-C是肝纖維化的常用指標(biāo)，PC-Ⅲ水平可反映體內(nèi)膠原合成情況以及肝纖維化程度，IV-C是構(gòu)成基底膜的主要成分，LN是非膠原性結(jié)構(gòu)蛋白，當(dāng)肝纖維化和肝硬化發(fā)生時(shí)，血清PC-III、LN、IV-C水平升高，且隨著肝纖維化程度的加重，該三項(xiàng)指標(biāo)水平也呈上升趨勢(shì)[17]。從本研究結(jié)果得知，復(fù)方鱉甲軟肝片可顯著降低PBC患者血清PC-III、LN、IV-C水平，提示復(fù)方鱉甲軟肝片可顯著改善PBC患者的肝纖維化程度。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中[18，19]，復(fù)方鱉甲軟肝片可抑制肝臟Kupffer細(xì)胞活性，并抑制其分泌肝纖維化誘導(dǎo)因子TGF-β，以達(dá)到抗肝纖維化的目的。在前期臨床運(yùn)用中，復(fù)方鱉甲軟肝片常用于治療慢性乙型肝炎肝纖維化及早期肝硬化。現(xiàn)代藥理學(xué)表明[20，21]，復(fù)方鱉甲軟肝片可通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞活性，促進(jìn)肝星狀細(xì)胞凋亡，減少膠原蛋白合成。另外，該藥還可通過(guò)降低肝臟金屬蛋白酶組織抑制物活性，增強(qiáng)基質(zhì)金屬蛋白酶活性，以降解肝組織內(nèi)的細(xì)胞外基質(zhì)，從而發(fā)揮抗肝纖維化、保護(hù)肝功能的作用。

綜上所述，復(fù)方鱉甲軟肝片對(duì)PBC患者具有較好的療效，其可減輕患者的臨床癥狀，并具有抑制肝纖維化進(jìn)展和保護(hù)肝功能的作用。