湯人夷，胡群鳳，彭莉晴

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一種特發(fā)于妊娠期的肝臟疾病[1]。當(dāng)發(fā)生ICP時(shí)，患者血脂、雌激素和肝功能指標(biāo)均會(huì)發(fā)生一定的變化。在妊娠中晚期，為提供更多的營(yíng)養(yǎng)需求，腸道會(huì)增強(qiáng)對(duì)于脂肪的吸收能力，從而導(dǎo)致血脂水平的升高。TBA合成的原料通過(guò)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，再有肝細(xì)胞膜相關(guān)受體識(shí)別并轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，在酶的作用下合成膽汁酸。膽汁酸的合成與血脂的代謝有著密切的關(guān)系。一般，妊娠期孕婦雌激素水平會(huì)在妊娠中晚期達(dá)到較高水平。本研究通過(guò)測(cè)定ICP患者血脂、肝功能和雌激素水平，旨在探討三者對(duì)于疾病的診斷、嚴(yán)重程度的評(píng)估和對(duì)新生兒結(jié)局的影響，現(xiàn)報(bào)道結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年3月～2018年9月我院就診的肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦120例，年齡24～36歲，平均年齡為（28.35±2.14）歲。符合ICP診斷標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)出皮膚瘙癢，血清甘膽酸＞3 mg/L，伴有肝功能異常或輕度黃疸。納入標(biāo)準(zhǔn)：?jiǎn)翁ト焉?。排除?biāo)準(zhǔn)：合并高血壓、糖尿病、腎炎、病毒性肝炎等影響血脂代謝及肝功能變化的疾病、合并嚴(yán)重的心肺功能損傷。將納入的120例患者分為輕度組81例（血清 TBA＜30 mg/L）和重度組 39例（TBA≥30 mg/L）。另選擇同期健康孕婦50例作為對(duì)照組。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 檢測(cè)方法 清晨空腹采集靜脈血10 ml，以3000 r/m離心10 min，取血清。采用放射免疫法測(cè)定血清雌二醇和雌三醇水平及TBA（奧維亞生物技術(shù)有限公司）；常規(guī)檢測(cè)血甘油三酯（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（cholesterol，CHOL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）及血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartic transaminase，AST）和總膽紅素（total billirubin，TBIL）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)數(shù)資料的比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用 t檢驗(yàn)，多組間比較采用F檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組受試者一般資料的比較 三組受試者在年齡、產(chǎn)次、孕周和BMI等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 三組受試者一般資料[n，（±s）]比較

表1 三組受試者一般資料[n，（±s）]比較

例數(shù)年齡（歲）初產(chǎn)經(jīng)產(chǎn)孕周BMI（kg/m2）輕度組 81 27.1±3.2 75（92.6） 6（3.7） 37.0±1.0 21.8±1.4重度組 39 29.1±2.3 36（92.3） 2（5.1） 38.0±1.0 21.3±1.3對(duì)照組 50 28.5±2.6 46（92.0） 4（8.0） 38.00±1.0 21.3±1.4

2.2 三組受試者血脂水平的比較 輕度和重度ICP患者血TG、CHOL和LDL顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度ICP患者血TG、CHOL和LDL水平顯著高于輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 三組受試者血脂水平（±s）比較

表2 三組受試者血脂水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05；與輕度組比，②P＜0.05

例數(shù) TG（mmol/L） CHOL（mmol/L） HDL（mmol/L） LDL（mmol/L）輕度組 81 3.3±0.7① 5.7±0.8① 1.6±0.5① 3.2±0.7①重度組 39 4.9±0.8①② 7.9±1.0①② 1.1±0.1① 4.1±1.3①②對(duì)照組 50 2.3±0.5 4.5±0.6 2.3±1.3 2.1±0.5

2.3 三組受試者肝功能指標(biāo)水平的比較 ICP患者血清AST、ALT和TBA水平顯著升高，重度ICP患者更明顯，與輕度ICP患者和對(duì)照組比，差異顯著（P＜0.05，表3）。

表3 三組受試者肝功能指標(biāo)水平（±s）的比較

表3 三組受試者肝功能指標(biāo)水平（±s）的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05；與輕度組比，②P＜0.05

例數(shù) AST（U/L） ALT（U/L） TBA（μmol/L） TBIL（μmol/L）輕度組 81 43.4±11.6 39.3±11.5 15.2±6.5① 18.0±2.7重度組 39 93.2±43.5①② 87.7±52.3①② 65.3±37.5①② 18.7±9.7對(duì)照組 50 38.3±7.4 41.4±6.5 8.9±5.2 17.8±2.5

2.4 三組受試者血清雌激素水平的比較 輕度和重度ICP患者血清雌二醇和雌三醇水平顯著高與對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；重度組血清雌激素水平顯著高于輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表4）。

表4 三組受試者血清雌激素水平（±s）比較

表4 三組受試者血清雌激素水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05；與輕度組比，②P＜0.05

例數(shù) 雌二醇（ng/L） 雌三醇（ng/L）輕度組 81 67.2±11.4① 39.2±15.4①重度組 39 83.6±13.5①② 47.8±20.1①②對(duì)照組 50 43.2±7.5 23.3±12.6

2.5 三組新生兒結(jié)局比較 輕度和重度ICP患者早產(chǎn)、新生兒窒息和宮內(nèi)窘迫發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，重度組早產(chǎn)發(fā)生率顯著高于輕度組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表5）。

表5 三組新生兒結(jié)局[n（%）]比較

3 討論

ICP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，大部分觀點(diǎn)認(rèn)為雌激素通過(guò)影響TBA的肝腸循環(huán)，或改變其活性，從而導(dǎo)致ICP的發(fā)生[2-4]。還有一種說(shuō)法是認(rèn)為樹(shù)突狀細(xì)胞通過(guò)改變表型和成熟狀態(tài)來(lái)破壞母胎之間的免疫耐受，從而影響輔助T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化，從而導(dǎo)致ICP的發(fā)生[5-8]。

ICP患者常表現(xiàn)出肝功能指標(biāo)的異常，TBA改變是診斷ICP患者的重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一[9]。本組ICP患者血TBA、ALT、AST水平顯著高于健康對(duì)照孕婦，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TBA水平升高程度決定了ICP的嚴(yán)重程度[10]。本研究輕度ICP患者血TBA水平顯著低于重度組。TBA與圍產(chǎn)兒不良的妊娠結(jié)局有關(guān)，TBA水平升高會(huì)增加圍產(chǎn)兒不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率。一般，肝功能指標(biāo)的異常會(huì)在妊娠結(jié)束后恢復(fù)至正常水平[11]。

雌激素包括雌酮、雌二醇、雌三醇和雌四醇。ICP主要發(fā)生于妊娠中晚期，而這時(shí)，體內(nèi)雌二醇和雌三醇水平正處于最高階段[12]。本研究結(jié)果顯示，ICP患者血清雌二醇水平顯著高于健康對(duì)照組孕婦，表明ICP可導(dǎo)致孕婦雌二醇水平異常升高。ICP是一種特發(fā)性肝病，其生化特征是血清TBA水平升高。在大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，miR-148A水平與大鼠血清TBA水平呈正相關(guān)[13]，而雌二醇可顯著上調(diào)miR-148 A的表達(dá)，間接地顯示雌二醇參與了ICP的發(fā)生與發(fā)展。ICP患者雌二醇水平升高可能是通過(guò)CD8+T細(xì)胞雌激素受體改變，從而引起免疫功能紊亂。

正常妊娠期孕婦腸道對(duì)脂肪的吸收能力增強(qiáng)，故妊娠期孕婦血脂水平在一定范圍內(nèi)升高是有益的，可為胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育提供足夠的能量需求[14]。本研究中，ICP患者血TG、CHOL和LDL水平顯著高于對(duì)照組，提示血脂指標(biāo)的變化與ICP的發(fā)生有關(guān)。重度ICP患者血TG、CHOL和LDL水平顯著高于輕度組，提示血脂指標(biāo)的改變與ICP病情的嚴(yán)重程度有關(guān)，但血脂異常升高會(huì)伴隨著過(guò)氧化產(chǎn)物的增多，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時(shí)還會(huì)對(duì)凝血功能和免疫功能造成一定的影響。血脂水平可能影響著TBA的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，且與ICP的發(fā)生具有一定的關(guān)聯(lián)性。脂蛋白及其相關(guān)脂質(zhì)對(duì)細(xì)胞膜粘度、小管上皮通透性、肝膽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、受體功能、胎盤(pán)類(lèi)膽固醇代謝物的合成和氧化應(yīng)激均有影響[15]，妊娠期胎盤(pán)決定了脂質(zhì)和類(lèi)固醇水平[16]。ICP與糖耐量受損、血脂異常等因素有關(guān)[17]。通過(guò)研究ICP患者特定基因表達(dá)譜，以評(píng)估母體和胎兒的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)有三個(gè)參與ICP致病機(jī)制的遺傳類(lèi)別，即瘙癢的病理生理學(xué)特征、脂質(zhì)代謝和膽汁成分和蛋白質(zhì)的運(yùn)輸[18]，進(jìn)一步論證了血脂水平與ICP發(fā)生發(fā)展的關(guān)系。脂類(lèi)與類(lèi)固醇類(lèi)激素密切相關(guān)。膽固醇是合成胎盤(pán)類(lèi)固醇激素的底物，而類(lèi)固醇激素則調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)的生成[19，20]。

分析ICP患者血脂、雌激素和肝功能指標(biāo)對(duì)新生兒不良事件發(fā)生情況的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)它們確有不良影響，對(duì)妊娠期婦女進(jìn)行上述三項(xiàng)指標(biāo)的檢查對(duì)預(yù)防和治療ICP具有十分重要的意義。本組ICP患者在早產(chǎn)兒、新生兒窒息和宮內(nèi)窘迫發(fā)生率方面顯著高于健康對(duì)照組，輕度ICP患者早產(chǎn)發(fā)生率低于重度組，提示監(jiān)測(cè)血脂指標(biāo)可有利于預(yù)測(cè)ICP的發(fā)生與發(fā)展。

綜上所述，妊娠期婦女肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)和雌激素水平都有可能發(fā)生很大的改變，不同嚴(yán)重程度ICP患者上述三項(xiàng)指標(biāo)也會(huì)表現(xiàn)出明顯的不同，及時(shí)監(jiān)測(cè)對(duì)診斷和治療ICP具有重要的意義。