馬麗英，沈利娟

HBV主要傳播途徑為血液傳播、母嬰傳播和性接觸傳播，而母嬰傳播是HBV感染主要的傳播途徑之一[1]。在乙型肝炎患者中，大約有一半是通過(guò)母嬰垂直傳播而感染HBV的，包括宮內(nèi)感染、分娩、哺乳、喂養(yǎng)和密切接觸等途徑而感染嬰兒。宮內(nèi)感染僅占5%左右，而分娩期傳播占了大多數(shù)，因?yàn)樘寒a(chǎn)前吞咽了含HBV的羊水或血液而感染。另外，在分娩過(guò)程中的宮縮可導(dǎo)致胎盤絨毛血管破裂，使少量母血滲入到胎兒血，導(dǎo)致HBV感染[2]。對(duì)于分娩期傳播和產(chǎn)后傳播，可通過(guò)對(duì)新生兒主動(dòng)和被動(dòng)聯(lián)合免疫進(jìn)行阻斷，而宮內(nèi)傳播是母嬰阻斷的難點(diǎn)。臨床上，常用的阻斷母嬰傳播的方法為在新生兒出生后注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）和乙肝疫苗，但即使這樣?jì)雰喝杂懈腥镜娘L(fēng)險(xiǎn)[2，3]。有研究顯示，對(duì)于血清HBV DNA高載量的孕婦，嬰兒出生后注射HBIG和乙肝疫苗的有效保護(hù)率不到70%，在妊娠后期給予孕婦替諾福韋等治療以降低血清HBV DNA水平，從而能夠降低HBV母嬰傳播發(fā)生率，提高嬰兒出生后疫苗注射的有效率[4]。替諾福韋相對(duì)于其它核苷（酸）類藥物，其阻斷效果更好，安全性更高，不會(huì)對(duì)母嬰產(chǎn)生不良的影響。我們應(yīng)用替諾福韋治療妊娠后期血清HBV DNA高載量孕婦，觀察了阻斷HBV宮內(nèi)傳播的效果及安全性情況，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年3月～2017年9月我院收治的HBV高載量妊娠后期孕婦83例，孕前檢查發(fā)現(xiàn)血清HBV標(biāo)志物陽(yáng)性，未接受過(guò)抗HBV治療，單胎妊娠，肝功能指標(biāo)正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其它病毒感染者、嚴(yán)重的心肺功能障礙或胎兒畸形者。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，孕婦簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 將孕婦分為觀察組56例，在妊娠28周給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片（安徽貝克生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H2017246）0.3口服，1次/d，一直服用至妊娠結(jié)束或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)停藥；27例對(duì)照組婦女在妊娠期間不接受抗病毒藥物治療，只給予孕期常規(guī)檢查及健康指導(dǎo)。兩組新生兒出生后立即注射乙肝免疫球蛋白（華蘭生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20023028）100 IU和按照規(guī)程注射乙肝疫苗（華蘭生物疫苗有限公司）10 μg，3 次。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 使用賽默飛世爾公司生產(chǎn)的實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀檢測(cè)血清HBV DNA（中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司）；采用ELISA法檢測(cè)血清HBsAg和HBeAg（上海哈靈生物有限公司）。

1.4 效果評(píng)價(jià)[5]在出生12個(gè)月時(shí)，嬰兒血清HBsAg和/或HBV DNA陽(yáng)性判定為母嬰傳播。

1.5 安全性評(píng)估 根據(jù)用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況及肝腎功能和血常規(guī)指標(biāo)等來(lái)判定藥物使用的安全性。根據(jù)嬰兒出生生長(zhǎng)發(fā)育情況，如身長(zhǎng)、頭圍、體質(zhì)量和1分鐘Apgar評(píng)分判斷藥物對(duì)嬰兒的安全性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較 兩組在年齡、產(chǎn)次、孕次和分娩方式等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 兩組一般資料（%，±s）比較

表1 兩組一般資料（%，±s）比較

例數(shù) 年齡（歲） 產(chǎn)次 孕次 順產(chǎn) 剖宮產(chǎn)觀察組 56 25.4±3.7 1.0±0.4 1.5±0.5 36（64.3） 20（35.7）對(duì)照組 27 26.1±2.6 1.1±0.3 1.6±0.4 17（62.9） 10（37.0）t/x2 0.982 1.222 0.721 0.102 0.113 P 0.329 0.227 0.474 0.749 0.537

2.2 兩組血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平比較入組時(shí)，兩組血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分娩時(shí)，觀察組血清HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平顯著低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表2 兩組血清HBsAg和HBeAg水平（±s）的比較

表2 兩組血清HBsAg和HBeAg水平（±s）的比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) HBeAg（s/co） HBsAg（IU/ml） HBV DNA（lg IU/ml）觀察組 入組時(shí) 56 3549.3±1254.0 1203.6±357.1 7.9±1.0分娩時(shí) 2059.8±996.4① 674.3±301.9① 3.9±0.8①對(duì)照組 入組時(shí) 27 3567.2±1302.5 1187.7±413.3 7.8±0.8分娩時(shí) 3479.4±1287.6 1104.1±401.2 7.6±0.5

2.3 兩組幼兒HBV母嬰傳播阻斷率比較 在幼兒12個(gè)月齡時(shí)，觀察組幼兒無(wú)血清HBsAg和HBV DNA陽(yáng)性者，母嬰HBV傳播阻斷率顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組幼兒HBV感染阻斷率（%）比較

2.4 安全性分析 56例觀察組婦女在接受替諾福韋抗病毒治療過(guò)程中，有4例（7.1%）分別出現(xiàn)嘔吐、失眠或頭暈，但無(wú)人群因藥物治療的不良反應(yīng)而退出研究，在服藥期間均未出現(xiàn)肝腎功能損傷情況。觀察組與對(duì)照組新生兒在身長(zhǎng)、頭圍、體質(zhì)量和1分鐘Apgar評(píng)分方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 新生兒Apgar評(píng)分和生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)（±s）比較

表4 新生兒Apgar評(píng)分和生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)（±s）比較

例數(shù) 1分鐘Apgar評(píng)分 身長(zhǎng)（cm）觀察組 56 9.6±0.5 50.4±0.5對(duì)照組 27 9.7±0.5 50.2±0.4 t 0.308 1.148 P 0.759 0.256體質(zhì)量（kg）3.2±0.3 3.3±0.2 2.173 0.054頭圍（cm）32.1±0.9 32.2±1.0 0.211 0.834

3 討論

據(jù)報(bào)道，我國(guó)是HBV感染的高發(fā)區(qū)，每年因乙型肝炎相關(guān)肝病死亡的患者約為30萬(wàn)例。HBV主要傳播途徑為經(jīng)血液傳播、母嬰傳播和性接觸傳播，其中母嬰傳播為最主要的方式。HBV母嬰垂直傳播的主要原因是胎兒產(chǎn)前吞咽了含HBV的羊水或血液，在分娩過(guò)程中的宮縮可導(dǎo)致胎盤絨毛血管破裂，使少量母血滲入到胎兒血液中，導(dǎo)致HBV感染。在圍產(chǎn)期感染HBV約為35.0%～50.0%，感染后約65.0%～72.0%將會(huì)成為慢性HBV攜帶者[8]。因此，母嬰阻斷是降低HBV相關(guān)肝病的重要途徑。近年來(lái)，隨著新生兒注射HBIG和接種乙肝疫苗的主動(dòng)和被動(dòng)聯(lián)合免疫計(jì)劃的普及，在一定程度上降低了HBV母嬰傳播的風(fēng)險(xiǎn)。雖然大部分母嬰傳播可通過(guò)新生兒出生后注射HBIG和乙肝疫苗來(lái)進(jìn)行阻斷，但母嬰傳播阻斷的失敗率仍然高達(dá)10%以上[6]。高載量HBV DNA是母嬰傳播的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，母體血HBV DNA＞1×107IU/ml與新生兒HBV感染顯著相關(guān)，因此降低孕期血清HBV DNA水平是阻斷HBV母嬰傳播的關(guān)鍵措施之一。研究表明，妊娠后期可應(yīng)用核苷和核苷酸類似物阻斷宮內(nèi)傳播，核苷和核苷酸類似物可通過(guò)抑制病毒復(fù)制過(guò)程中聚合酶和轉(zhuǎn)錄酶的活性從而發(fā)揮抗病毒作用[8，9]。本研究通過(guò)觀察56例患者服用替諾福韋后發(fā)現(xiàn)，分娩前觀察組孕婦血清HBV DNA水平、HBeAg水平和HBsAg水平均明顯低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示替諾福韋可有效降低HBV感染孕婦血清 HBV DNA、HBeAg、HBsAg 水平，肯定了其用于治療HBV感染者的有效性。以往研究發(fā)現(xiàn)核苷和核苷酸類似物均可明顯降低HBV感染患者血清HBV DNA水平，且治療前后HBV DNA水平可有效反映抗HBV的效果[10，11]，與本研究結(jié)果相一致。

臨床上，核苷和核苷酸類藥物拉夫米定、替比夫?qū)幒吞嬷Z福韋等在阻斷HBV垂直傳播方面已取得滿意的成效[12-14]。替諾福韋作為一線抗乙型肝炎病毒類藥物，具有較強(qiáng)的抑制HBV復(fù)制的能力，能有效地降低血清HBV載量，且耐藥率低，臨床治療效果明顯。國(guó)內(nèi)研究在對(duì)于替諾福韋阻斷母嬰傳播的可行性方面的研究，普遍認(rèn)為其能有效降低HBV母嬰傳播率。國(guó)外研究中，有人為研究富馬酸替諾福韋在預(yù)防乙型肝炎病毒圍產(chǎn)期傳播的有效性和安全性，將120例孕婦分為富馬酸替諾福韋組和拉米夫定組進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果得出富馬酸替諾福韋組HBV圍產(chǎn)期的傳播率為0%，與拉米夫定相比較，富馬酸替諾福韋安全有效，且不會(huì)對(duì)嬰兒生長(zhǎng)參數(shù)造成不利影響，對(duì)圍產(chǎn)期HBV的阻斷率明顯[15]。在本研究中，56例高載量妊娠后期婦女服用替諾福韋直至分娩結(jié)束，12個(gè)月后嬰兒血清HBsAg和HBV DNA未出現(xiàn)陽(yáng)性，HBV阻斷率為100%，明顯高于對(duì)照組的81.5%（22/27），提示替諾福韋可通過(guò)降低妊娠后期孕婦血清HBV DNA水平，從而降低HBV母嬰傳播。我們將本研究結(jié)果結(jié)合國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)研究可得出[16]，替諾福韋作為新型核苷酸類似物和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，臨床應(yīng)用的治療效果明顯，可通過(guò)降低孕期母體血清HBV DNA水平來(lái)阻斷HBV宮內(nèi)傳播。

在藥物使用的安全性分析上，國(guó)外多項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)藥物使用后母嬰不良事件、胎兒生長(zhǎng)發(fā)育和新生兒成長(zhǎng)等多因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果表明替諾福韋對(duì)婦女和嬰兒來(lái)說(shuō)是安全的，孕婦在治療期間并未出現(xiàn)與替諾福韋治療有關(guān)的不良事件，嬰兒在出生時(shí)均擁有良好的Apgar評(píng)分，且生長(zhǎng)發(fā)育正常，無(wú)與替諾福韋治療相關(guān)的出生缺陷，替諾福韋可有效預(yù)防HBV高載量HBeAg陽(yáng)性母親的HBV垂直傳播[17-20]。本研究中，在替諾福韋藥物治療患者中有4例出現(xiàn)不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為嘔吐、頭暈和失眠，但未能證明這些不良反應(yīng)與藥物治療有關(guān)，所有孕婦在治療期間并未出現(xiàn)明顯的肝腎功能損傷，兩組嬰兒各項(xiàng)生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與同時(shí)期健康嬰兒相似，嬰兒出生后12月內(nèi)，發(fā)生的疾病均為兒童常見(jiàn)疾病，兩組嬰兒在出生后疾病方面比較無(wú)明顯差異（資料未列出），這也提示給母親替諾福韋藥物治療并不會(huì)增加?jì)雰夯疾〉娘L(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，在妊娠后期應(yīng)用替諾福韋抗病毒治療HBV高載量孕婦對(duì)阻斷HBV宮內(nèi)傳播效果明顯，可有效降低HBV宮內(nèi)傳播的發(fā)生率，極少對(duì)母體或嬰兒造成不良影響，臨床治療安全性高。