中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)

一、前言

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展至以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，代償期無明顯臨床癥狀，失代償期以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征，患者常因并發(fā)腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征和癌變等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。

美國肝病學(xué)會(huì) (American Association for the Study of Liver Disease，AASLD)、世界胃腸病學(xué)組織 (World Gastroenterology Organization，WGO)、歐洲肝病學(xué)會(huì)（European Association for the Study of the Liver，EASL）、國際腹水俱樂部（International Club of Ascites，ICA）等先后制訂了多部指南和共識(shí)，對(duì)肝硬化及其并發(fā)癥的診治提出了指導(dǎo)意見，并隨著研究進(jìn)展及臨床經(jīng)驗(yàn)的積累不斷更新[1-3]。

為促進(jìn)肝硬化臨床診療中的規(guī)范化，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和消化病學(xué)分會(huì)等相繼制定了《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》，《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》，《肝硬化肝性腦病診療指南》等，對(duì)失代償期肝硬化合并腹水、消化道出血、繼發(fā)嚴(yán)重感染、肝性腦病、肝腎綜合征等給出了推薦意見。此次制定的肝硬化指南不包括既往系列肝硬化并發(fā)癥指南中已有的內(nèi)容，但對(duì)各并發(fā)癥指南中未提及的和其制定后新的進(jìn)展作了補(bǔ)充。

近年，隨著基礎(chǔ)與臨床研究的進(jìn)展，對(duì)肝硬化臨床診治等方面有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織專家編寫本指南，旨在針對(duì)肝硬化的臨床診斷和治療提供指導(dǎo)。在指南制定中盡可能的按照循證醫(yī)學(xué)依據(jù)以及指南研究與評(píng)估準(zhǔn)入（Appraisal of Guidelines Research and Evaluation,AGREE）II的標(biāo)準(zhǔn)，成立了指導(dǎo)組、秘書組（寫作組）、專家組（包括通信專家）等，包含肝病、消化、感染、外科、介入、腫瘤、中醫(yī)、藥理、護(hù)理和臨床研究方法學(xué)等領(lǐng)域的專家。本指南編制的主要目的是幫助二級(jí)以上醫(yī)院從事肝病、消化或感染等專業(yè)的臨床醫(yī)生在臨床診治決策中做參考。但指南不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，不可能包括或解決肝硬化診治中的所有問題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)遵循本指南的原則，充分了解病情，認(rèn)真考慮患者的觀點(diǎn)和意愿，并結(jié)合當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療資源和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)制訂全面合理的個(gè)體化診療方案。

指南中提及的證據(jù)和推薦意見基本按照GRADE系統(tǒng)（推薦分級(jí)的評(píng)估，制定與評(píng)價(jià)）進(jìn)行分級(jí)（表1）。

本指南主要針對(duì)肝硬化的病因、診斷和治療等，包括失代償期肝硬化并發(fā)癥（腹水、消化道出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等）的處理，有些內(nèi)容可參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)制定的相關(guān)指南。

表1 推薦意見的證據(jù)等級(jí)和推薦強(qiáng)度等級(jí)

二、病因及病理生理

（一）病因 引起肝硬化的常見病因有：乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染；酒精性肝?。环蔷凭灾拘愿尾?；自身免疫性肝病，包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(原發(fā)性膽汁性膽管炎)、自身免疫性肝炎和原發(fā)性硬化性膽管炎等；遺傳、代謝性疾病，主要包括肝豆?fàn)詈俗冃?，血色病，肝淀粉樣變，遺傳性高膽紅素血癥，α1-抗胰蛋白酶缺乏癥，肝性卟啉病等；藥物或化學(xué)毒物等；寄生蟲感染，主要有血吸蟲病、華支睪吸蟲病等；循環(huán)障礙所致，常見的有布-加綜合征和右心衰竭；不能明確病因的肝硬化。大多數(shù)肝硬化只有一個(gè)病因，也有多個(gè)病因同時(shí)作用，如乙、丙型肝炎重疊感染；乙型肝炎或丙型肝炎患者長期大量飲酒等。此外，在主要病因的基礎(chǔ)上，一些協(xié)同因素可以促進(jìn)肝硬化的發(fā)展，如肥胖、胰島素抵抗、某些藥物等。

表2 肝硬化的常見病因

（二）病理生理 肝硬化的形成是一種損傷后的修復(fù)反應(yīng)，發(fā)生在慢性肝臟損傷的病人。在這一過程中，肝臟星狀細(xì)胞活化是中心環(huán)節(jié)，還包括了正常肝細(xì)胞外基質(zhì)的降解，纖維瘢痕組織的聚集、血管扭曲變形以及細(xì)胞因子的釋放等。代償期肝硬化無明顯病理生理特征，失代償期主要出現(xiàn)門靜脈高壓和肝功能減退兩大類病理生理變化。

1.肝纖維化和代償期肝硬化 肝細(xì)胞受到損傷后，損傷區(qū)域被細(xì)胞外基質(zhì)或纖維瘢痕組織包裹，如這一損傷修復(fù)過程持續(xù)反復(fù)發(fā)生，則纖維瘢痕組織越來越多，逐漸形成肝纖維化和肝硬化。肝臟受到炎癥或其他損傷時(shí)，鄰近的肝細(xì)胞、枯否細(xì)胞、竇內(nèi)皮細(xì)胞和血小板等通過旁分泌作用分泌多種細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、胰島素生長因子（IGF-1）等，激活肝星狀細(xì)胞并可轉(zhuǎn)化為增殖型肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞(MFC)。激活的肝星狀細(xì)胞一方面通過增生和分泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，另一方面通過細(xì)胞收縮使肝竇內(nèi)壓升高。

此外，肝細(xì)胞受損時(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)（主要是 I、III、V、XI型膠原）含量明顯增加且在基底膜和內(nèi)膜下沉積。同時(shí)受組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（TIMP-1/2）的負(fù)調(diào)控抑制基質(zhì)降解。增多的細(xì)胞外基質(zhì)不能降解是肝纖維化、肝硬化形成和發(fā)展的主要因素，因此促進(jìn)基質(zhì)降解也是抗纖維化治療的重要方向。當(dāng)肝細(xì)胞反復(fù)壞死修復(fù)并持續(xù)存在時(shí)，I型和Ⅲ型膠原蛋白明顯增多并沉著于小葉各處。隨著竇狀隙內(nèi)膠原蛋白的不斷沉積，內(nèi)皮細(xì)胞窗孔明顯減少，導(dǎo)致血液與肝細(xì)胞間物質(zhì)交換障礙。初期增生的纖維組織雖形成小的條索但尚未互相連接形成間隔即為肝纖維化。如繼續(xù)進(jìn)展，小葉中央?yún)^(qū)和門管區(qū)等處的纖維間隔將互相連接，使肝小葉結(jié)構(gòu)和血液循環(huán)改建而形成肝硬化[4，5]。

2.失代償期肝硬化 失代償期肝硬化主要表現(xiàn)為門靜脈高壓和肝功能減退兩大病理生理變化。

（1）門靜脈高壓 肝硬化時(shí)，由于肝纖維化和假小葉的形成，壓迫肝內(nèi)小靜脈及肝竇，使血管扭曲、閉塞，肝內(nèi)血液循環(huán)障礙，門靜脈回流受阻，是門靜脈壓升高最主要的原因。同時(shí)，門靜脈血中去甲腎上腺素、5-羥色胺、血管緊張素等活性物質(zhì)增加，作用于門靜脈肝內(nèi)小分支和小葉后小靜脈壁，使其呈持續(xù)性收縮狀態(tài)。

（2）肝功能減退 由于肝臟慢性炎癥導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死，而新生的肝細(xì)胞又不能完全行使正常功能，故導(dǎo)致肝功能減退，如白蛋白和凝血因子的合成、膽色素的代謝、有害物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化、雌激素的滅活等受到影響而引起各種臨床表現(xiàn)。

3.肝硬化常見并發(fā)癥的病理生理

（1）腹水 肝硬化失代償期腹水是腹腔內(nèi)液體的產(chǎn)生與吸收失去動(dòng)態(tài)平衡的結(jié)果。肝硬化腹水的形成常是幾個(gè)因素聯(lián)合作用的結(jié)果，門靜脈高壓是腹水形成的主要原因及始動(dòng)因素。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) (Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)失衡及低蛋白血癥在腹水的形成中發(fā)揮重要作用。肝硬化導(dǎo)致門靜脈血回流受阻，門脈系統(tǒng)血管內(nèi)壓增高，毛細(xì)血管靜脈端靜水壓增高，水份漏入腹腔。門脈高壓引起脾臟和全身循環(huán)改變致使血管緊張素等系統(tǒng)激活，血管活性物質(zhì)分泌增多或/和活性增強(qiáng)使內(nèi)臟血管廣泛擴(kuò)張，靜脈流入量增加，同時(shí)引起小腸毛細(xì)血管壓力增大和淋巴流量增加，產(chǎn)生鈉水潴留[6]。

（2）食管等靜脈曲張 食管等靜脈曲張及破裂出血的主要原因是門靜脈高壓。門靜脈高壓導(dǎo)致門－體側(cè)枝循環(huán)形成，由于內(nèi)臟小血管舒張，門靜脈血流阻力增高，門體分流并不能有效減壓，門靜脈血流阻力仍高于正常肝臟。因而，門靜脈壓力的增加，一方面是因?yàn)殚T靜脈阻力（肝內(nèi)及側(cè)支循環(huán)）增加，另一方面為血容量相對(duì)增加所致[7]。

（3）肝性腦病 肝性腦病的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，有多種學(xué)說從不同角度做出闡述，包括氨中毒學(xué)說、炎癥反應(yīng)損傷、氨基酸失衡學(xué)說及假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說等。其中以氨中毒學(xué)說為核心，炎性介質(zhì)及多種毒性物質(zhì)共同作用導(dǎo)致腦功能紊亂[8]。

（4）肝腎綜合征 失代償期肝硬化合并腹水患者，由于門靜脈壓力升高，內(nèi)臟血管擴(kuò)張導(dǎo)致循環(huán)功能障礙（即內(nèi)臟血管舒張和心輸出量減少）引起的腎血流灌注不足是肝腎綜合征發(fā)生的主要原因，近年認(rèn)為循環(huán)中炎癥介質(zhì)水平增加也起重要作用[6]。

4.肝硬化持續(xù)進(jìn)展的因素

炎癥、飲酒、肥胖[9-11]及代謝綜合征是肝硬化繼續(xù)進(jìn)展的常見因素。肥胖肝硬化患者原發(fā)性肝癌的風(fēng)險(xiǎn)也顯著增加，體重指數(shù)增加是肝硬化失代償?shù)念A(yù)測(cè)因素。肌肉減少性肥胖導(dǎo)致身體損傷和殘疾的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于單獨(dú)由兩種疾病引起的風(fēng)險(xiǎn)，HBV感染與乙醇（酒精）對(duì)肝臟損傷起協(xié)同作用，均可加速肝病的進(jìn)展[12,13]。

三、肝功能及門脈高壓評(píng)估

（一）肝功能及代償能力評(píng)估 反映肝臟合成功能的指標(biāo)：血清白蛋白（Albumin，ALB）、前白蛋白、凝血因子（維生素 K 依賴因子 II、VII、IX、X）、膽固醇及膽堿酯酶[14]等。ALB 由肝細(xì)胞合成，肝臟功能受損時(shí)，血清白蛋白水平明顯降低。ALB循環(huán)半衰期為3周，一旦ALB減少，表明肝病持續(xù)時(shí)間超過3周[15]。凝血因子是反映肝臟合成功能受損的早期指標(biāo)，凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、凝血酶原活動(dòng)度（prothrombin activity，PTA）、凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比率（Prothrombin international normalized ratio，PT-INR）和部分凝血酶原時(shí)間測(cè)定等是常用的反映凝血因子異常的指標(biāo)，嚴(yán)重肝病持續(xù)時(shí)間24h內(nèi)PT即可出現(xiàn)延長。因此，ALB正常時(shí)，凝血因子指標(biāo)可能降低。

（二）肝功能分級(jí)評(píng)估

1.Child-Pugh評(píng)分：該評(píng)分系統(tǒng)是基于酒精性肝硬化患者的臨床數(shù)據(jù)，包括肝性腦病、腹水、ALB、膽紅素及PT 5個(gè)指標(biāo)建立的肝硬化嚴(yán)重程度評(píng)估方法（附件1）。根據(jù)患者分值可將肝功能分為 A、B、C 3 個(gè)等級(jí)[16]，Child-Pugh A、B、C 級(jí)患者 1年內(nèi)發(fā)生肝病相關(guān)病死率分別為＜5%、20%、55%。Child-Pugh評(píng)分可作為肝硬化患者預(yù)后評(píng)估較可靠的指標(biāo)。該評(píng)分不足是：Child-Pugh評(píng)分中使用了腹水量、肝性腦病分級(jí)較主觀指標(biāo)，可能會(huì)因評(píng)價(jià)者掌握的標(biāo)準(zhǔn)變化差異較大，且Child-Pugh分級(jí)存在不精確性，不同病因或同一分級(jí)的肝硬化患者，其臨床病情可能有較大差異。

2.終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）及MELD-Na評(píng)分[17]：MELD評(píng)分系統(tǒng)包括血清膽紅素、肌酐、INR及肝臟病因或血清鈉5個(gè)指標(biāo)（附件2）。MELD評(píng)分結(jié)合了腎功能，考慮到了肝腎綜合征-急性腎損傷與終末期肝硬化患者預(yù)后密切相關(guān)的嚴(yán)重并發(fā)癥，能對(duì)肝硬化的嚴(yán)重程度做出較為準(zhǔn)確的細(xì)分，可較準(zhǔn)確地判定終末期肝病患者的預(yù)后。但是，由于血清肌酐測(cè)定受非肝病因素的影響，可能導(dǎo)致MELD評(píng)分對(duì)肝臟疾病嚴(yán)重程度的誤判。臨床研究表明，低鈉血癥是肝硬化患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此有專家認(rèn)為MELD-Na預(yù)測(cè)終末期肝硬化的預(yù)后優(yōu)于MELD[18]。此后不斷有研究對(duì)MELD進(jìn)行改進(jìn)，并嘗試應(yīng)用于預(yù)測(cè)肝硬化患者手術(shù)的預(yù)后。

3.吲哚氰綠（indocyanine green，ICG）排泄試驗(yàn)：ICG 排泄試驗(yàn)具有無創(chuàng)、安全、準(zhǔn)確、靈敏、定量、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)。ICG消失率和ICG15分鐘滯留率是臨床常用的兩個(gè)指標(biāo)，且與Child-Pugh評(píng)分一致，可用于評(píng)價(jià)肝硬化患者肝臟儲(chǔ)備功能[19]，特別是應(yīng)用于肝硬化患者術(shù)前手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，不同病因肝硬化的病情評(píng)估可采用特定的模型[20,21]。

（三）影像學(xué)評(píng)估

1.腹部B超：是診斷肝硬化的簡(jiǎn)便方法。門脈高壓癥表現(xiàn)為脾腫大、門靜脈擴(kuò)張和門腔側(cè)支開放及腹水等。超聲多普勒檢查可發(fā)現(xiàn)門靜脈血流速率降低和門靜脈血流反向等改變。超聲檢查與操作者經(jīng)驗(yàn)關(guān)系較大，易受操作者主觀判斷影響。

2.肝臟硬度測(cè)定（Liver stiffness measurement，LSM）或瞬時(shí)彈性成像（transient elastography，TE）：是無創(chuàng)診斷肝纖維化及早期肝硬化最簡(jiǎn)便的方法。FibroscanR(FS).FibrotouchR(FT)是臨床常用肝臟LSM測(cè)定工具，病因不同的肝纖維化、肝硬化，其LSM的臨界值（cutoff值）也不同。參考我國瞬時(shí)彈性成像技術(shù)診斷肝纖維化專家共識(shí)(2018年更新版)[22]，見表3。

表3 不同病因肝硬化不同病情狀態(tài)下LSM的診斷界值

3.CT：可以用于肝纖維化及肝硬化的評(píng)估，但對(duì)肝纖維化診斷敏感性低，對(duì)肝硬化診斷有較高的敏感性與特異性。三維血管重建清楚顯示門脈系統(tǒng)血管及血栓情況，并可計(jì)算肝臟、脾臟體積[23,24]。

4.MRI及磁共振彈性成像（Magnetic Resonance Elastography，MRE）：可用于肝纖維化及肝硬化的評(píng)估。肝硬化MRI影像學(xué)特征與CT檢查所見相似。MRE是近年來發(fā)展的一種無創(chuàng)肝纖維化分期診斷方法，可用于腹水和肥胖患者或代謝綜合征患者，可檢測(cè)全部肝臟。但是，MRE成本較高，且對(duì)早期肝硬化、肝纖維化分期診斷的價(jià)值仍需要臨床研究，目前尚不適作為我國慢性肝病患者肝纖維化常規(guī)監(jiān)測(cè)的手段。

（四）肝組織學(xué)評(píng)估 肝組織活檢是診斷與評(píng)價(jià)不同病因致早期肝硬化及肝硬化炎癥活動(dòng)程度的“金標(biāo)準(zhǔn)”。肝穿組織長度應(yīng)≥1.6 cm，寬度1.2～1.8 mm，至少含有8～10個(gè)完整的匯管區(qū)，方能反映肝臟全貌。肝硬化在組織學(xué)上定義為纖維間隔分隔包繞肝小葉致小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生，假小葉結(jié)構(gòu)形成。致肝硬化病因清除或抑制，炎癥病變消退，部分肝硬化在組織學(xué)上可呈現(xiàn)一定程度的逆轉(zhuǎn)[25,26]。組織學(xué)上肝硬化評(píng)價(jià)可分為活動(dòng)期和靜止期，建議采用Laennec肝硬化評(píng)分系統(tǒng)。依據(jù)纖維間隔的寬窄、硬化結(jié)節(jié)的大小，肝硬化病理診斷可進(jìn)一步分為Laennec 4A、4B、4C亞期（附件3）[27,28]。門脈高壓是臨床上肝硬化進(jìn)展的早期征象，纖維間隔的寬度及結(jié)節(jié)的大小是門脈高壓的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[29,30]。組織學(xué)上對(duì)肝硬化的診斷應(yīng)包含病因?qū)W診斷及肝硬化病變程度評(píng)價(jià)。肝硬化患者肝穿組織易碎，不完整，有時(shí)肝組織學(xué)檢查不能準(zhǔn)確反映肝硬化病變?nèi)?，肝活檢為有創(chuàng)操作，存在一定風(fēng)險(xiǎn)，患者接受度相對(duì)較低，臨床上應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥。

（五）門脈高壓癥的評(píng)估 臨床上，除了腹部B超、LSM、CT、MRI及MRE可用于評(píng)估有無門脈高壓癥外，以下檢查是評(píng)估門脈高壓癥嚴(yán)重程度的可靠方法。

1.內(nèi)鏡檢查：胃、腸鏡仍然是篩查消化道靜脈曲張及評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可參考《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[7]。90%肝硬化患者靜脈曲張發(fā)生在食管和/或胃底，胃鏡檢查可直接觀察食管及胃底有無靜脈曲張，了解其曲張程度和范圍，并可確定有無門脈高壓性胃病。10%左右肝硬化患者靜脈曲張發(fā)生在十二指腸、小腸及大腸等少見部位，稱為“異位靜脈曲張”。

2.肝靜脈壓力梯度（Hepatic venous pressure gradient,HVPG）測(cè)定：HVPG在肝硬化分期、并發(fā)癥發(fā)生和治療目標(biāo)評(píng)估中具有較重要價(jià)值[31]。HVPG正常參考值為3～5 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）。HVPG 6～10 mmHg為輕度門脈高壓癥，可無食管胃靜脈曲張或輕度的食管胃靜脈曲張；HVPG＞10 mmHg時(shí)，為顯著門脈高壓，可有明顯的食管胃靜脈曲張；HVPG12～16 mmHg時(shí)，出現(xiàn)腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，1年病死率約為10%～30%；HVPG＞16 mmHg，病死率增加；HVPG＞22 mmHg，可出現(xiàn)難控制或反復(fù)發(fā)生的失代償期肝硬化并發(fā)癥，如頑固性腹水、難控制食管胃靜脈曲張破裂出血、肝功能嚴(yán)重障礙，無肝移植1年病死率為60%～100%[6,32,33]。

HVPG為有創(chuàng)檢測(cè)，對(duì)設(shè)備及操作者的技術(shù)水平有一定要求，且成本較高，在臨床難以常規(guī)應(yīng)用。目前，應(yīng)用無創(chuàng)指標(biāo)（包括血清生物標(biāo)志物、LSM、CT及MRI）和人工智能大數(shù)據(jù)評(píng)估HVPG的研究成為熱點(diǎn)。

（六）營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查與營養(yǎng)不良評(píng)估 營養(yǎng)不良是肝硬化的常見并發(fā)癥，也是肝硬化患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，與肝衰竭、感染、肝性腦病、腹水的發(fā)生有關(guān)。因此，對(duì)于肝硬化患者，臨床醫(yī)生需重視營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查與營養(yǎng)不良評(píng)估。營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具 (nutritional risk screening 2002，NRS 2002)包括營養(yǎng)狀態(tài)評(píng)分、疾病嚴(yán)重程度評(píng)分及年齡評(píng)分3部分，總分≥3分認(rèn)為有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，建議進(jìn)行營養(yǎng)支持以改善臨床結(jié)局。

營養(yǎng)不良的評(píng)估主要包含以下內(nèi)容：人體成分評(píng)定、能量代謝檢測(cè)、綜合評(píng)分工具及膳食攝入評(píng)定等。人體成分評(píng)定包括體質(zhì)量指數(shù)（BMI），測(cè)量上臂圍、三頭肌皮褶厚度和上臂肌圍，測(cè)量患者ALB、前白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白等。還可通過CT或核磁評(píng)定肌量，常采用手握測(cè)力法評(píng)估肌肉力量，這是全身蛋白質(zhì)儲(chǔ)備的良好指標(biāo)；肌肉質(zhì)量評(píng)估的方法有上臂肌圍和三頭肌皮褶厚度、握力檢測(cè)及脆弱性測(cè)量等。主觀全面評(píng)定（subjective global assessment,SGA）是臨床營養(yǎng)評(píng)定中廣泛應(yīng)用的評(píng)分工具，但因主觀指標(biāo)較多，存在可能低估肝硬化患者營養(yǎng)不良的缺點(diǎn)。英國皇家自由醫(yī)院改良了SGA，形成了Royal Free Hospital-Global Assessment（RFHGA）[34]，可用于終末期肝病預(yù)后判斷及肝移植分配參考條件。24h膳食回顧法和飲食稱重法是較為常用的膳食攝入評(píng)定方法。詳見我國2019年終末期肝病臨床營養(yǎng)指南[35]。

四、診斷

肝硬化的診斷需綜合考慮病因、病史、臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥、治療過程、檢驗(yàn)、影像學(xué)及組織學(xué)等檢查。臨床可分為代償期、失代償期、再代償期及肝硬化逆轉(zhuǎn)。

（一）代償期肝硬化的診斷依據(jù)（下列四條之一）：

1.組織學(xué)符合肝硬化診斷；

2.內(nèi)鏡顯示食管胃靜脈曲張或消化道異位靜脈曲張，除外非肝硬化性門脈高壓；

3.B超、LSM或CT等影像學(xué)檢查提示肝硬化或門脈高壓特征：如脾大、門靜脈≥1.3 cm，LSM測(cè)定符合不同病因的肝硬化診斷界值。

4.無組織學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查者，以下檢查指標(biāo)異常提示存在肝硬化（需符合4條中2條）：①PLT＜100×109/L，且無其他原因可以解釋；②血清ALB＜35 g/L，排除營養(yǎng)不良或腎臟疾病等其他原因；③INR＞1.3或PT延長（停用溶栓或抗凝藥7天以上）；④ AST/PLT比率指數(shù)（APRI）：成人APRI評(píng)分＞2[36]。需注意降酶藥物等因素對(duì)APRI的影響。

（二）失代償期肝硬化的診斷依據(jù) 在肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)門脈高壓并發(fā)癥和/或肝功能減退。

1.具備肝硬化的診斷依據(jù)；

2.出現(xiàn)門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥：如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等。

（三）肝硬化再代償和/或逆轉(zhuǎn) 臨床研究證明，失代償期HBV、HCV相關(guān)肝硬化患者，經(jīng)過有效抗病毒治療可顯著改善肝臟功能，包括改善肝臟代償功能，減少門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，最終避免肝移植，類似“代償期肝硬化”。HBV相關(guān)肝硬化患者在抗病毒治療期間的肝功能再代償比HCV相關(guān)肝硬化的患者更常見。目前，對(duì)失代償肝硬化再代償（recompensation）的定義仍不明確，也存在爭(zhēng)論?？傊斡不颊叱霈F(xiàn)失代償后，由于病因有效控制、并發(fā)癥有效治療或預(yù)防等，可在較長時(shí)間內(nèi)（至少1年）不再出現(xiàn)肝硬化失代償事件（腹水、消化道出血、肝性腦病等），但仍可存在代償期肝硬化的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)，被認(rèn)為“再代償”。

眾多臨床數(shù)據(jù)提供了肝硬化可逆轉(zhuǎn)的證據(jù)[37-41]乙型肝炎肝硬化無論是代償期和失代償期，經(jīng)過有效的抗病毒治療，有相當(dāng)一部分患者能夠肝硬化逆轉(zhuǎn)，可顯著改善食管靜脈曲張，甚至門脈高壓逆轉(zhuǎn)。纖維化肝硬化逆轉(zhuǎn)的標(biāo)準(zhǔn)：（1）Ishak評(píng)分纖維化分期降低≥1期，或（2）通過治療后P-I-R分類下降。

（四）臨床分期特點(diǎn) 肝硬化起病常隱匿，早期可無特異性癥狀、體征。根據(jù)是否出現(xiàn)腹水、食管靜脈曲張出血、肝性腦病等并發(fā)癥，國外指南也有將肝硬化分為五期，代償期（1、2期）和失代償期（3、4、5期），其年病死率分別為1.5%、2%、10%、21%和87%，臨床特征見表4[42]。

代償期肝硬化，特別是1a期肝硬化單純依靠臨床、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)有時(shí)很難診斷，往往需要肝組織活檢才能確診。在缺乏病理結(jié)果的情況下，代償期肝硬化的臨床診斷需通過肝臟功能（ALB、PTA）、血常規(guī)（血小板、白細(xì)胞）、LSM 檢測(cè)、影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查綜合判斷，需重視代償期肝硬化及門脈高壓的早期診斷與預(yù)防。

表4 各期肝硬化臨床特征

失代償期肝硬化多伴有腹水、消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，影像學(xué)檢查可有典型門靜脈高壓及肝硬化證據(jù)，結(jié)合病史及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果，臨床容易診斷。一般而言，代償期肝硬化屬于Child-Pugh A級(jí)，失代償期肝硬化則屬Child-Pugh B-C級(jí)。

推薦意見1:肝硬化分為代償期、失代償期及再代償期和/或肝硬化逆轉(zhuǎn)（B，1）。

推薦意見2：：代償期肝硬化的診斷：（1）肝組織學(xué)符合肝硬化的標(biāo)準(zhǔn)（A，1）；（2）內(nèi)鏡提示食管胃或消化道異位靜脈曲張，除外非肝硬化性門脈高壓（B，1）；（3）B 超、LSM 或 CT等影像學(xué)檢查提示肝硬化或門脈高壓（B，1）；（4）無組織學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查者需符合以下4條中2條：①PLT＜100×109/L，無其他原因可解釋;②ALB＜35 g/L，排除營養(yǎng)不良或腎臟疾病等；③INR＞1.3或PT延長（停用溶栓或抗凝藥7d以上）；④AST/PLT 比率指數(shù)（APRI）＞2（B，1）。

推薦意見3：失代償期肝硬化的診斷：（1）具備肝硬化的診斷依據(jù)；（2）出現(xiàn)門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥：如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、膿毒癥、肝性腦病、肝腎綜合征等（B，1）。

五、肝硬化相關(guān)并發(fā)癥

（一）漿膜腔積液 肝硬化漿膜腔積液包括腹水、胸水及心包積液。肝硬化腹水診斷參考2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6]。本文主要討論《指南》未涉及的乳糜性、血性腹水及胸水。肝硬化性乳糜性腹水：外觀呈乳白色，腹水的甘油三酯水平超過200 mg/dL（11.11mmol/L）支持診斷，小于50 mg/dl則可排除診斷。肝硬化患者乳糜性腹水可出現(xiàn)在肝硬化各期，診斷時(shí)應(yīng)排除惡性腫瘤、腹部手術(shù)、硬化治療相關(guān)的胸導(dǎo)管損傷、感染（特別是肺結(jié)核、絲蟲?。┖拖忍飚惓５纫蛩匾鸶骨换蛐厍涣馨凸茏枞蚱茐摹８斡不槊有愿顾陌l(fā)生率為0.5%-1%[43,44]，亦有研究顯示為11%[45]，造成這一差異的原因可能是臨床上存在漏診現(xiàn)象。

血性腹水：定義為腹水紅細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50000/mm3。肝硬化患者出現(xiàn)血性腹水，首先應(yīng)排除腫瘤，其他原因如合并嚴(yán)重感染（包括結(jié)核性腹膜炎）、凝血功能障礙、腹膜靜脈曲張破裂時(shí)亦可有血性腹水，外觀從洗肉水樣到靜脈血樣。

胸水：需排除結(jié)核等其他原因。肝硬化患者合并胸腔積液多見于右側(cè)，因吸氣引起胸腔負(fù)壓，腹水通過膈肌缺損進(jìn)入胸腔。嚴(yán)重者可有雙側(cè)胸腔積液，少數(shù)患者單獨(dú)合并左側(cè)胸腔積液，胸部超聲或X線可確診。胸水若合并自發(fā)性細(xì)菌感染，預(yù)后不佳，中位生存期為8-12個(gè)月[46,47]。臨床上常用的預(yù)后評(píng)分（Child-Pugh和MELD）似乎低估了胸水合并感染的不良后果。

（二）肝硬化消化道出血等并發(fā)癥 食管胃靜脈曲張破裂是引起肝硬化消化道出血的最常見原因，其診斷和分度詳見2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[7]。本文主要討論肝硬化門靜脈高壓相關(guān)的其他消化道疾病，包括門脈高壓性胃病、門脈高壓性腸病、門脈高壓性膽管病、內(nèi)痔等。

門脈高壓性胃?。╬ortal hypertensive gastropathy,PHG）：是由于門靜脈及其屬支血管壓力過高造成的[48,49]，根據(jù)1992年米蘭會(huì)議的定義：胃鏡下可見胃黏膜內(nèi)和黏膜下血管擴(kuò)張，呈現(xiàn)“蛇皮樣改變”、“馬賽克征”等。PHG是肝硬化消化道出血的第二大病因，僅次于食管胃靜脈曲張破裂出血，多項(xiàng)研究顯示PHG也是預(yù)測(cè)胃靜脈曲張首次出血的高危因素。64%的GAVE患者為肝硬化患者，GAVE患者中的平均BMI也較高，糖尿病和非酒精性脂肪性肝硬化在GAVE患者中更常見。

門脈高壓性腸病 (portal hypertensive enteropathy,PHE)是門靜脈高壓以腸道血管擴(kuò)張為特征的一種病變,分為門靜脈高壓性結(jié)腸病(portal hypertensive colopathy,，PHC)、門靜脈高壓性小腸?。òㄊ改c病、空腸病、回腸病）等。多數(shù)患者無明顯癥狀，部分患者表現(xiàn)為消化道出血、腹脹、腹痛，多數(shù)為下消化道出血，多為黑便、便潛血陽性，個(gè)別患者可有消化道大出血。目前國際上分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一[50,51]。內(nèi)痔是肝硬化常見表現(xiàn)之一，常被忽略。內(nèi)痔及門脈高壓性腸病是肝硬化患者下消化道出血的重要病因。

門脈高壓性膽管病 (portal hypertensive biliopathy，PHB)：指與肝硬化門脈高壓相關(guān)的膽管樹存在異常（包括十二指腸膽囊管和膽囊），臨床表現(xiàn)為膽石癥、膽管壁不規(guī)則或增厚、膽管狹窄、膽管/膽囊壁靜脈曲張、慢性膽囊炎及膽管缺失等[52]。多數(shù)患者無明顯不適，少數(shù)患者可有發(fā)熱、上腹疼痛、黃疸、皮膚瘙癢等癥狀。MRCP為首選的檢查方法，ERCP可協(xié)助診斷和治療。

（三）自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（spontaneous bacterial peritonitis，SBP）或相關(guān)感染 SBP是在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的腹腔感染，在沒有明確腹腔內(nèi)病變來源(如腸穿孔、腸膿腫)的情況下發(fā)生的腹膜炎，病原微生物侵入腹腔，是肝硬化等終末期肝病患者常見并發(fā)癥（40%～70%）。其臨床診斷及鑒別診斷詳見《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6]。

除了SBP以外，肝硬化患者常見的感染有泌尿系、膽系、胃腸道、呼吸道、皮膚軟組織感染及膿毒癥等。臨床表現(xiàn)多種多樣，癥狀常不典型，甚至起病隱匿，容易漏診。其中合并繼發(fā)性腹膜炎、心內(nèi)膜炎、肺炎和膿毒癥的患者預(yù)后較差。感染被認(rèn)為是肝硬化肝衰竭的常見促發(fā)因素。肝硬化患者肝臟微循環(huán)障礙、肝臟局部及全身炎癥反應(yīng)、免疫紊亂、腸道微生態(tài)失衡，這些均為感染的危險(xiǎn)因素。反之，感染也是促使肝硬化患者發(fā)生并發(fā)癥、死亡的高危因素。

（四）肝性腦病（hepatic encephalopathy,HE）或相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)損傷 HE是由急、慢性肝功能嚴(yán)重障礙或各種門-體分流異常所致的、以代謝紊亂為基礎(chǔ)、輕重程度不同的神經(jīng)精神異常綜合征。HE的診斷及分級(jí)詳見2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》[8]。肝硬化患者應(yīng)篩查輕微肝性腦?。╩inimal hepatic encephalopathy，MHE）。臨床上 HE 應(yīng)與肝性脊髓?。℉epatic myelopathy，HM）、獲得性肝腦變性(acquired hepatocerebral degeneration，AHCD)等疾病鑒別。

肝性脊髓病：多見于各種病因（病毒性、自身免疫性、酒精性、藥物性、非酒精性脂肪肝、遺傳代謝等）導(dǎo)致的肝硬化、肝癌、肝衰竭。在排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)上如伴有以下情況可考慮HM[53]：慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)進(jìn)行性雙下肢無力、剪刀步態(tài)或不能行走;神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)痙攣性截癱,無明顯肌萎縮及淺感覺障礙,肌張力增高,足底伸肌反射增強(qiáng)。腰椎穿刺檢查腦脊液,除外脊髓炎癥性病變；磁刺激運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位檢查可發(fā)現(xiàn)早期HM導(dǎo)致的中樞運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)時(shí)間異常;曾有TIPS或門體分流手術(shù)史；腹部B超、CT、MRI發(fā)現(xiàn)側(cè)枝循環(huán)形成均有助于診斷。

獲得性肝腦變性：是慢性肝病引起的一類少見且大部分為不可逆神經(jīng)功能損害的臨床綜合征，在肝硬化患者中的發(fā)病率為0.8%-2%[54]。起病一般隱匿，多以精神異常、認(rèn)知能力下降、帕金森病樣癥候群為主要表現(xiàn)，可有共濟(jì)失調(diào)、意向性震顫、舞蹈癥等運(yùn)動(dòng)障礙以及精神行為異常和智能障礙等神經(jīng)心理學(xué)改變[55-57]，功能性磁共振成像可鑒別。

（五）腎功能損傷 肝硬化患者腎功能損傷包括急性腎損傷 （acute kidney injury，AKI）、肝腎綜合征-急性腎損傷（HRS-AKI）、肝腎綜合征-非急性腎損傷（HRS-NAKI）、慢性腎?。–hronic kidney Diseases,CKD）[58]。

最新的肝硬化腎損傷分類去除了單純的1型、2型HRS，同時(shí)也取消了2周內(nèi)肌酐（Scr）大于2.5mg/dl作為診斷HRS的“鐵證”[59]。研究表明，采用傳統(tǒng)HRS標(biāo)準(zhǔn)診斷時(shí)，HRS-AKI患者可能發(fā)生腎小管損傷[60]。HRS-AKI可發(fā)生在患有潛在CKD的患者。

AKI是失代償期肝硬化患者嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。住院肝硬化患者AKI發(fā)生率可高達(dá)20%～80%[61-63]，且更易進(jìn)展為腎衰竭，病死率高。根據(jù)2015年國際腹水俱樂部（ICA）修訂AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)[64]：入院 48h內(nèi)Scr較基線升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或7d內(nèi)Scr升高較已有或推斷的基線值≥50%（3月內(nèi)任何一次肌酐值均可作為基線）。

1 期：Scr升高絕對(duì)值≥ 26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或 Scr升高至基線值的 1.5～2.0倍；2期：Scr升高至基線值的2.0～3.0倍；3期：Scr升高至基線值的3倍以上，或 Scr≥353.6μmol/L 基礎(chǔ)上急劇升高≥ 26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或開始腎臟替代治療。

HRS-AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有肝硬化、腹水；（2）符合 ICA對(duì)AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）停用利尿劑并按1g/kg體重補(bǔ)充白蛋白擴(kuò)充血容量治療48h無應(yīng)答；（4）無休克；（5）目前或近期沒有使用腎毒性藥物；(6)沒有腎臟結(jié)構(gòu)性損傷跡象:①無蛋白尿（＜500mg/d）;②無微量血尿（每高倍視野＜50個(gè)紅細(xì)胞）；③腎臟超聲檢查正常。

HRS一直被認(rèn)為是“終末期肝病患者發(fā)生的功能性腎功能衰竭”。隨著臨床研究深入，腎臟無器質(zhì)性損傷未得到腎臟活檢證實(shí)。無顯著蛋白尿和/或血尿，也不能排除沒有腎臟病變，特別是腎小管和腎間質(zhì)病變。尿α1/β2-微球蛋白、尿鈉/鉀等，可早期鑒別有無器質(zhì)性腎損傷[65,66]。以往的1型HRS相當(dāng)于HRS-AKI，2型HRS包括了HRS-NAKI和AKD。

HRS-NAKI[65]（包括AKD和CKD）是指除了HRS-AKI以外，肝硬化伴或不伴腹水；eGFR＜60 mL/min/1.73 m2，沒有其他器質(zhì)性病變；或3個(gè)月內(nèi)Scr的最后可用值作為基線值，Scr＜50%的百分比增加；可有膽汁性腎病，消化道出血、過度使用利尿藥物或大量放腹水等引起血容量不足；急性腎小管損傷、壞死及急性間質(zhì)性腎炎。與HRS-AKI相比，HRS-NAKI患者的器官功能衰竭評(píng)分更高，白蛋白和血管活性藥物的療效不如HRS-AKI[66]。二者可能存在重疊現(xiàn)象。

肝硬化CKD定義為無論腎臟有無器質(zhì)性損傷（蛋白尿/血尿/超聲提示腎臟異常），eGFR＜60ml/min持續(xù)3個(gè)月即可診斷。慢性肝病合并CKD的發(fā)生高于正常人群，且同時(shí)合并營養(yǎng)不良、感染等并發(fā)癥的機(jī)率增加。IAC認(rèn)為，HRS-NAKI診斷條件既符合CKD或AKD的標(biāo)準(zhǔn)，又符合AKI標(biāo)準(zhǔn)，即48小時(shí)內(nèi)Scr較基線升高≥50%或絕對(duì)值升高≥26.5μmol/L（0.3mg/dl）。嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)作??的AKI患者發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)較高?；加蟹蔷凭灾靖巍⒙砸倚透窝?、丙型肝炎或其他腎小球腎炎或間質(zhì)性腎病的患者，更易發(fā)生AKI或CKD。

（六）肝硬化心肌病 肝硬化心肌?。╟irrhoticcardiomyopathy，CCM）：是指肝硬化引起的一種慢性心臟功能障礙，特點(diǎn)是在沒有其他已知心臟疾病的情況下，主要表現(xiàn)為心肌收縮功能、舒張功能受損[67,68]?？赡芘c全身炎癥反應(yīng)[69]、門脈高壓等有關(guān)。CCM在肝硬化患者中的實(shí)際患病率尚不清楚，報(bào)道約50%的肝硬化患者存在CCM。臨床表現(xiàn)較隱匿，早期多無明顯癥狀，晚期可發(fā)生心功能衰竭，主要表現(xiàn)為胸悶、憋喘、外周水腫等癥狀。CCM進(jìn)展較緩慢，需定期進(jìn)行心電圖、超聲心動(dòng)、心臟核磁等檢查，以早期診斷和預(yù)防，特別是超聲心動(dòng)和心電圖檢查尤為重要。舒張功能障礙是CCM的典型特征，且無論是否行肝移植手術(shù)，CCM都可能會(huì)影響肝硬化患者的預(yù)后。

CCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①收縮功能障礙：可采用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行評(píng)估。應(yīng)采用藥物或運(yùn)動(dòng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)應(yīng)激試驗(yàn)。如果生理/藥理應(yīng)激后心輸出量為增加（無β-阻斷劑影響下），提示收縮功能障礙。②舒張功能異常[70]：舒張?jiān)缙谂c晚期心室充盈速度最大值之比（E/A）＜1.0，減緩時(shí)間＞200 ms，等容舒張期＞80 ms。③支持標(biāo)準(zhǔn)：電生理學(xué)異常、心肌變時(shí)性改變、QT間期延長、電機(jī)械收縮不同步、左心房擴(kuò)大、心肌肥大、B型鈉尿肽和B型鈉尿肽前體升高、肌鈣蛋白升高。

目前心臟功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)存在一定的局限性[71]。40%-60%的肝硬化患者存在電生理學(xué)異常，主要表現(xiàn)為QT間期延長和心房纖顫。Q-T間期延長在肝硬化患者中的發(fā)生率較高，QT間期延長與酒精性肝硬化和嚴(yán)重的肝功能障礙存在顯著的正相關(guān)。肝硬化患者使用可延長QT間期的藥物時(shí)需謹(jǐn)慎。伴有心房顫動(dòng)的患者肝移植術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[72,73]。

關(guān)于肝心綜合征是否存在目前國內(nèi)外學(xué)者意見不統(tǒng)一。早在1950年，國外就有肝心綜合征的報(bào)道，認(rèn)為在酒肝中易發(fā)病且嚴(yán)重，但近幾十年發(fā)表的這類研究較少。國內(nèi)雖偶有相關(guān)報(bào)道，但缺少深入研究。

（七）肝肺綜合征（hepatopulmonary syndrome，HPS） HPS是肺內(nèi)血管擴(kuò)張引起的氧合異常及一系列病理生理變化和臨床表現(xiàn)，其病因主要為晚期肝病、門靜脈高壓或先天性門-體靜脈分流。典型癥狀包括勞力性呼吸困難或靜息時(shí)呼吸困難。25%的HPS患者可出現(xiàn)斜臥呼吸（由仰臥位換成直立位后呼吸困難加重）和直立低氧血癥（當(dāng)患者從仰臥位換成直立位時(shí)，PaO2下降多于5%或超過4 mmHg）。重度HPS患者行肝移植術(shù)后，死亡風(fēng)險(xiǎn)及死亡率可顯著降低。HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝臟疾病（通常是肝硬化合并門靜脈高壓）；②CE-TTE陽性（從外周手臂靜脈注射10 ml生理鹽水，在對(duì)右心進(jìn)行微泡造影，≥3個(gè)心跳周期后左心可見微泡顯影）；③動(dòng)脈血?dú)饨Y(jié)果異常：肺泡動(dòng)脈血氧梯度≥15 mmHg（年齡＞64歲，＞20 mmHg）。具體可參考2016年《國際肝移植學(xué)會(huì)實(shí)踐指南：肝肺綜合征與門脈性肺動(dòng)脈高壓的診斷與管理》[74]。

門脈性肺動(dòng)脈高壓（portopulmonary hypertension，POPH）：是指在門靜脈高壓的基礎(chǔ)上出現(xiàn)以肺動(dòng)脈高壓為特點(diǎn)的疾病。診斷標(biāo)準(zhǔn)[74]：①臨床診斷（食管胃靜脈曲張；脾大；腹水）或門靜脈壓力測(cè)定符合“門靜脈高壓”；②平均肺動(dòng)脈壓＞25 mmHg；③肺血管阻力＞240dynes·s-1·cm-5；④肺動(dòng)脈楔壓＜15 mmHg。

（八）門靜脈血栓（portal vein thrombosis，PVT） PVT是指門靜脈主干及其屬支和/或分支內(nèi)的血栓。其相關(guān)的危險(xiǎn)因素不同，有無肝硬化，部位、范圍不同，其臨床癥狀與預(yù)后差別很大。因此，PVT的評(píng)估主要包括血栓的分期、分級(jí)和分型[75-77]。PVT分為急性、慢性。急性門靜脈血栓（acute portal vein thrombosis，aPVT）指急性腹痛的起病時(shí)間在6個(gè)月內(nèi)，且低分子肝素單一或聯(lián)合華法林抗凝治療效果好。抗凝治療越早，門靜脈再通率則高。第一周開始治療，再通率為69%，而在第二周開始治療，再通率則下降至25%。輕者aPVT可無癥狀，嚴(yán)重者表現(xiàn)為急性門脈高壓綜合征，可引起腸缺血和腸梗阻。慢性門靜脈血栓（chronic portal vein thrombosis，cPVT）發(fā)生時(shí)間難以確定，臨床可完全無癥狀到明顯的門脈高壓癥[78]。無高密度血栓，先前診斷為PVT，門靜脈海綿樣血管瘤和門脈高壓癥的臨床特征。PVT與肝硬化患者3年病死率相關(guān),與近期（5天、6周、1年）病死率是否相關(guān)，目前尚有爭(zhēng)議[79,80]。完全性PVT患者移植后1年病死率高于無PVT患者[81-84]。

（九）原發(fā)性肝癌 在我國，85%左右原發(fā)性肝癌發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上[85]。肝硬化患者均應(yīng)加強(qiáng)早期預(yù)防、早期診斷、早期治療，這是降低肝癌發(fā)生率和病死率的關(guān)鍵。在慢性肝病管理中，LSM＞10.0 kPa患者肝癌風(fēng)險(xiǎn)增加，LSM＞13.0kPa患者應(yīng)考慮肝癌監(jiān)測(cè)。肝癌診治參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017 年）》[85]。

（十）其他肝硬化并發(fā)癥 1.肝性骨?。郝愿尾』颊咧谐霈F(xiàn)的所有骨代謝的變化為肝性骨病。主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松癥（Osteoporosis,OP）、骨量減低（osteopenia）和很少見的骨軟化癥。慢性肝病合并OP的發(fā)生率約為12%-55%，OP的發(fā)生率與肝病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)?？衫^發(fā)于肝炎肝硬化[86,87]（約50%）、PBC[88]（約為 20%-44%）、酒精性肝硬化（約 56.7%）。酗酒患者OP并發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2-3倍。目前公認(rèn)的OP診斷標(biāo)準(zhǔn)是基于雙能X線骨密度測(cè)量(DXA)結(jié)果。定量CT檢查腰椎（L1-L4）、左側(cè)股骨頸及總髖部骨密度敏感性較好[89]。當(dāng)有“脆性骨折”發(fā)生時(shí)，可不依賴骨密度檢測(cè)，臨床上即可診斷。脊椎壓縮性骨折常缺乏癥狀，易被漏診。應(yīng)根據(jù)骨質(zhì)疏松的程度決定復(fù)查間隔，一般為3個(gè)月至1年。糖皮質(zhì)激素開始治療后12-18個(gè)月應(yīng)監(jiān)測(cè)一次骨密度。

2.肝硬化性肌萎縮：是常見的肝硬化并發(fā)癥，其在肝硬化患者中患病率約為40%-70%，與HE發(fā)病率相近，且HE的發(fā)生與肝硬化性肌萎縮密切相關(guān)。合并該病的患者感染風(fēng)險(xiǎn)增高，病死率相對(duì)較高，預(yù)后較差，原因可能為代謝紊亂、激素水平異常、營養(yǎng)不良等[90]。研究發(fā)現(xiàn)[91]通過CT測(cè)量腰部骨骼肌橫截面積診斷肝硬化性肌萎縮是較好的檢測(cè)方法。

推薦意見4：肝硬化AKI診斷：入院 48h內(nèi)Scr較基線升高≥26.5 μmol/L（0.3 mg/dl），或7天之內(nèi) Scr升高較3個(gè)月內(nèi)任何一次肌酐值或推斷的基線值≥50%，臨床分3期（B，1）。肝硬化CKD診斷：肝硬化患者無論腎臟有無器質(zhì)性損傷，eGFR＜60 ml/min持續(xù)3月以上，常表現(xiàn)為頑固性腹水（B，1）。

推薦意見 5：HRS-AKI的診斷：(1)肝硬化、腹水；(2)符合AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)停用利尿劑并補(bǔ)充白蛋白（20-40g/d）擴(kuò)充血容量治療48小時(shí)無應(yīng)答；(4)無休克；(5)目前或近期沒有使用腎毒性藥物；(6)沒有腎臟器質(zhì)性損傷的證據(jù)（A，1）。

推薦意見6：HRS-NAKI的診斷：（1）肝硬化伴或不伴腹水；（2）eGFR ＜60 mL/min/1.73 m2，沒有其他器質(zhì)性病變；或3個(gè)月內(nèi)Scr的最后可用值作為基線值，Scr＜50%的百分比增加（C，1）；（3）有消化道出血、過度使用利尿劑或大量放腹水等引起的血容量不足；（4）急性腎小管損傷、壞死或急性間質(zhì)性腎炎。（C，1）。

推薦意見7:肝硬化患者電生理學(xué)異常的發(fā)生率較高，應(yīng)注意肝硬化心肌病的篩查與監(jiān)測(cè)。（C，1）。

推薦意見8：PVT分為急性、慢性。急性PVT指血栓形成6個(gè)月內(nèi)，可表現(xiàn)腹痛、急性門脈高壓綜合征。慢性門靜脈血栓可完全無癥狀或表現(xiàn)為門脈高壓癥（B，1）。

推薦意見9:一旦診斷肝硬化，需密切篩查和監(jiān)測(cè)肝癌指標(biāo)（B，1），肝癌監(jiān)測(cè)方案為每3-6月行B超聯(lián)合AFP檢測(cè)（C，1）。

推薦意見10：肝硬化骨質(zhì)疏松與肝病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，初次診斷PBC、肝硬化和肝移植后的患者應(yīng)測(cè)骨密度，此外，有脆性骨折史、絕經(jīng)后女性和長期（＞3個(gè)月）使用糖皮質(zhì)激素的患者也應(yīng)行骨密度檢測(cè)。（B，2）。

六、肝硬化的治療

肝硬化診斷明確后，應(yīng)盡早開始綜合治療。重視病因治療，必要時(shí)抗炎抗肝纖維化，積極防治并發(fā)癥，隨訪中應(yīng)動(dòng)態(tài)評(píng)估病情。若藥物治療欠佳，可考慮胃鏡、血液凈化（人工肝）、介入治療，符合指征者進(jìn)行肝移植前準(zhǔn)備。

（一）病因治療 病因治療是肝硬化治療的關(guān)鍵，只要存在可控制的病因，均應(yīng)盡快開始病因治療。HBV、HCV所致的肝硬化抗病毒治療可分別參考《慢性乙型肝炎防治指南（2019更新版）》[92]和《丙型肝炎防治指南（2019更新版）》[93]。酒精性肝硬化治療可參考《酒精性肝病防治指南(2018更新版)》[94]。非酒精性脂肪性肝病的治療可參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[95]。自身免疫性肝病所致肝硬化可分別參考《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)（2015）》[96]、《原發(fā)性膽汁性肝硬化(又名原發(fā)性膽汁性膽管炎)診斷和治療共識(shí)(2015)》[20]和《原發(fā)性硬化性膽管炎診斷和治療專家共識(shí) (2015)》[97]。IgG4相關(guān)性膽管炎（Immunoglobulin G4-associated cholangitis，IAC），酌情應(yīng)用免疫抑制劑、介入治療或外科干預(yù)[98]。肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson病）肝硬化患者應(yīng)避免食用富含銅的食物，如貝類、堅(jiān)果、蘑菇和動(dòng)物內(nèi)臟。常用螯合劑為青霉胺（D-penicillamine），也可選曲恩?。╰rientine）?？诜\制劑（如醋酸鋅、葡萄糖酸鋅）等。失代償期肝硬化患者應(yīng)盡快開始肝移植評(píng)估[99,100]。血色病肝硬化應(yīng)限制飲食中鐵的攝入，減少鐵的吸收，能耐受者可給予治療性靜脈放血，使血清鐵蛋白濃度維持在50-100 ng/mL(μg/L)。避免輸注紅細(xì)胞?？蓱?yīng)用鐵螯合劑（如去鐵胺或地拉羅司）治療[101]。藥物及化學(xué)物質(zhì)所致肝硬化治療可參考2015年《藥物性肝損傷診治指南》[21,102]。血吸蟲病肝硬化和華支睪吸蟲病肝硬化存在活動(dòng)性感染時(shí)均可首選吡喹酮治療[103,104]。其他原因所致肝硬化者，應(yīng)盡力查明原因后針對(duì)病因進(jìn)行治療。如右心功能不全或縮窄性心包炎所致的肝淤血性肝硬化，應(yīng)首先解除右心負(fù)荷過重因素；布加綜合征等肝流出道梗阻時(shí)應(yīng)解除梗阻。

（二）抗炎抗肝纖維化治療 對(duì)某些疾病無法進(jìn)行病因治療，或充分病因治療后肝臟炎癥和/或肝纖維化仍然存在或進(jìn)展的患者，可考慮給予抗炎抗肝纖維化的治療。

常用的抗炎保肝藥物有甘草酸制劑、雙環(huán)醇、多烯磷脂酰膽堿、水飛薊素類、腺苷蛋氨酸、還原型谷胱甘肽等。這些藥物可通過抑制炎癥反應(yīng)、解毒、免疫調(diào)節(jié)、清除活性氧和自由基、調(diào)節(jié)能量代謝、改善肝細(xì)胞膜穩(wěn)定性、完整性及流動(dòng)性等途徑，達(dá)到減輕肝組織損害，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)和再生，減輕肝內(nèi)膽汁郁積，改善肝功能的目的[105]。

在抗肝纖維化治療中，目前尚無抗纖維化西藥經(jīng)過臨床有效驗(yàn)證，中醫(yī)中藥發(fā)揮了重要作用[106,107]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝纖維化基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，主要治療原則有活血化瘀法、扶正補(bǔ)虛法和清熱（解毒）利濕法等。目前常用的抗肝纖維化藥物包括安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊、復(fù)方鱉甲軟肝片等，在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上給予藥物效果更佳，其方藥組成均體現(xiàn)了扶正祛邪、標(biāo)本兼治的原則。臨床研究發(fā)現(xiàn)，在抗病毒治療基礎(chǔ)上加用這些藥物治療慢乙型肝炎患者可進(jìn)一步減輕肝臟纖維化[108-111]。部分中藥可增強(qiáng)CCl4誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化組織中MMP-13的表達(dá)、抑制MMP-2和TIMP-1/2的表達(dá)；對(duì)保護(hù)性細(xì)胞因子過氧化物酶體增殖劑激活受體γ有上調(diào)作用，對(duì)核因子κB等細(xì)胞因子有下調(diào)作用；可通過抑制促纖維化細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長因子β1和Smads信號(hào)通路發(fā)揮抗纖維化作用[112]。

（三）并發(fā)癥的防治 1.腹水 可參考2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6]。

1級(jí)腹水和輕度2級(jí)腹水可門診治療，重度2級(jí)腹水或3級(jí)腹水需住院治療。一線治療包括：限制鹽的攝入（4～6 g/d），合理應(yīng)用螺內(nèi)酯、呋塞米等利尿劑。二線治療包括：合理應(yīng)用縮血管活性藥物和其他利尿劑，如特利加壓素、鹽酸米多君及托伐普坦；腹腔穿刺大量放腹水及補(bǔ)充人血白蛋白；TIPS。三線治療包括肝移植、腹水濃縮回輸、腎臟替代治療等。

頑固性腹水推薦三聯(lián)治療：利尿藥物、白蛋白和縮血管活性藥物。不推薦使用多巴胺等擴(kuò)血管藥物。肝硬化合并乳糜性腹水，應(yīng)篩查其他導(dǎo)致乳糜性腹水的原因，如腫瘤、結(jié)核等并進(jìn)行相應(yīng)的病因治療。需進(jìn)行飲食調(diào)整，給予低鹽、低脂、中鏈甘油三酯高蛋白飲食，減少乳糜的產(chǎn)生[113-115]。

特利加壓素及生長抑素類似物有助于降低門脈壓力，緩解乳糜性腹水。國內(nèi)外均有病例報(bào)告特利加壓素及生長抑素類似物在治療肝硬化乳糜性腹水的有效性，表現(xiàn)為腹水減少，腹水變清亮，腹穿需求減少，生活質(zhì)量改善[116-120]，但目前尚缺乏大樣本研究的結(jié)果。TIPS可有助于降低門脈壓力，從而緩解乳糜性腹水[121]。如果存在胸導(dǎo)管引流不暢等外科干預(yù)指征，可進(jìn)行外科干預(yù)[113,114,118]。藥物治療無效且不適合手術(shù)的患者，可試行腹腔-靜脈分流術(shù)（LeVeen或Denver分流器），使乳糜液返回血液循環(huán)。但分流術(shù)后可能出現(xiàn)膿毒癥、彌漫性血管內(nèi)凝血、空氣栓塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。肝硬化患者合并血性腹水，主要治療為控制基礎(chǔ)病因[122,123]，可使用特利加壓素及生長抑素。

肝硬化腹水合并胸水的治療原則與肝硬化腹水類似。胸水量大或藥物效果欠佳者可胸腔穿刺放液及放置引流管等。乳糜性胸水與乳糜性腹水的治療類似[121]。

2.消化道出血 可參考2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[7]。消化道出血的主要原因包括食管胃靜脈曲張破裂、門脈高壓性胃?。≒HG）和門脈高壓性腸病。少量出血、生命體征穩(wěn)定的患者可在普通病房密切觀察；大量出血患者應(yīng)入住ICU。

（1）食管胃靜脈曲張出血 治療原則為：止血、恢復(fù)血容量、降低門脈壓力、防治并發(fā)癥。出血急性期應(yīng)禁食水，合理補(bǔ)液?？捎锰乩訅核?、生長抑素及其類似物或垂體后葉素降低門脈壓力。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（也可用H2受體阻滯劑）抑酸，提高胃液pH值，有助于止血。使用抗菌藥物，三代頭孢菌素或喹諾酮類，療程5～7 d。必要時(shí)輸注紅細(xì)胞，血紅蛋白濃度目標(biāo)值≥70 g/L。對(duì)凝血功能障礙患者，可補(bǔ)充新鮮血漿、凝血酶原復(fù)合物和纖維蛋白原等。血小板明顯減少可輸注血小板。維生素K1缺乏可短期使用維生素K1(5～10 mg/d)[124]。

食管胃底靜脈曲張破裂出血，藥物治療效果欠佳時(shí)可考慮三腔二囊管；或行急診內(nèi)鏡下套扎、硬化劑或組織黏合劑治療，藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療的效果和安全性更佳；可行介入治療（TIPS），手術(shù)治療。急性出血的高危患者應(yīng)接受早期（72小時(shí)內(nèi)）TIPS治療。胃靜脈曲張出血可首選球囊阻斷逆行靜脈血管硬化術(shù)（Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO）[125]。

急性出血停止后，應(yīng)盡早進(jìn)行二級(jí)預(yù)防。內(nèi)鏡聯(lián)合藥物是一線治療，TIPS是二線治療，還可行外科治療。食管胃靜脈曲張出血且合并PVT的患者，可考慮首選TIPS治療。常用藥物為非選擇性β受體阻斷劑（NSBB）或卡維地洛，其應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)為：HVPG≤12 mmHg或較基線水平下降≥10%；若不能檢測(cè)HVPG，則應(yīng)使靜息心率下降到基礎(chǔ)心率的75%或50～60次/分。一級(jí)預(yù)防不推薦NSBB同時(shí)聯(lián)合內(nèi)鏡治療。不推薦硝酸酯類藥物單獨(dú)或與NSBB聯(lián)合進(jìn)行一級(jí)預(yù)防；伴有腹水的食管胃靜脈曲張一、二級(jí)預(yù)防，不推薦使用卡維地洛，NSBB應(yīng)減為半量。（2）門脈高壓性胃病和腸病出血 門脈高壓性胃病出血多表現(xiàn)為慢性出血和缺鐵性貧血，首選治療藥物是NSBB，并應(yīng)補(bǔ)充鐵劑[77,126,127]。急性出血時(shí)，藥物治療措施與食管胃靜脈曲張出血類似，可應(yīng)用特利加壓素或生長抑素及其類似物，并可應(yīng)用抗菌藥物[128,129]。無論急性還是慢性出血，藥物療效欠佳或復(fù)發(fā)時(shí)，可考慮內(nèi)鏡下治療、TIPS或手術(shù)分流[129,130]。二級(jí)預(yù)防推薦NSBB，再出血率明顯降低[127]。門脈高壓性腸病出血的治療類似門脈高壓性胃病，但循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)相對(duì)較低[131]。

3.感染 可參考2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6]、2018年《終末期肝病合并感染診治專家共識(shí)》[132]。肝硬化患者可出現(xiàn)多個(gè)部位多種病原體的感染，其中最常見的部位是腹腔，表現(xiàn)為SBP。腹腔感染的病原體以革蘭陰性桿菌最為常見。一旦出現(xiàn)感染征象，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行病原學(xué)檢查，盡快開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。獲得病原學(xué)檢測(cè)及藥敏結(jié)果后，盡快轉(zhuǎn)化為目標(biāo)性抗感染治療。病原學(xué)檢測(cè)結(jié)果陰性者，根據(jù)其經(jīng)驗(yàn)性治療的效果和病情進(jìn)展情況，采取進(jìn)一步檢測(cè)或調(diào)整用藥。同時(shí)注意防治繼發(fā)真菌感染。

在膿毒癥及休克時(shí)，血管活性藥物可改善內(nèi)臟器官灌注，糾正組織缺血、缺氧。去甲腎上腺素為治療感染性休克的一線藥物。低劑量的血管加壓素可有效提高感染性休克患者的血壓等其他生理效應(yīng)。特利加壓素有類似的升壓效果和較長的半衰期，升壓作用更有效，維持時(shí)間更久。2016年《膿毒癥和膿毒癥休克管理國際指南》建議，在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上加用血管加壓素（最大劑量0.03U/min），可減少兒茶酚胺用量及降低心律失常的發(fā)生[133]。

對(duì)膿毒癥及嚴(yán)重感染者，在使用抗菌藥物的同時(shí)可給予大劑量人血白蛋白、低血壓時(shí)應(yīng)加用血管活性藥物。

4.肝性腦?。℉E） 可參考2018年《肝硬化肝性腦病診療指南》[8]。早期識(shí)別、及時(shí)治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵。去除發(fā)病誘因是非常重要的治療措施，如常見的感染、消化道出血及電解質(zhì)紊亂，同時(shí)需注意篩查是否存在異常門體分流道。促進(jìn)氨的排出、減少氨的生成、清潔腸道、減少腸源性毒素吸收、糾正氨基酸失衡是主要的治療方法，可使用乳果糖，拉克替醇、L-鳥氨酸L-門冬氨酸及α晶型利福昔明等[134]。

5.腎功能損傷 可參考2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6]和《肝衰竭診治指南（2018年版）》[135]。糾正低血容量，積極控制感染，避免腎毒性藥物，使用靜脈造影劑檢查前需權(quán)衡利弊，以防止急性腎損傷（AKI）發(fā)生。一旦發(fā)生AKI，應(yīng)減少或停用利尿藥物，停用可能有腎毒性藥物、血管擴(kuò)張劑或非甾體抗炎藥；適量使用晶體液、人血白蛋白或血制品擴(kuò)充血容量。不推薦使用小劑量多巴胺等擴(kuò)血管藥物作為腎保護(hù)藥物。特利加壓素聯(lián)合白蛋白在逆轉(zhuǎn)HRS-AKI和HRS-NAKI、改善腎功能方面，優(yōu)于安慰劑、單用白蛋白、奧曲肽或米多君+奧曲肽+白蛋白[136-142]。特利加壓素（1 mg/4～6 h）聯(lián)合白蛋白（20～40 g/d）治療 3 d，Scr下降＜25%，特利加壓素可逐步增加至2 mg/4 h。若有效（Scr下降至＜133 μmol/L，且動(dòng)脈壓、尿量和血鈉濃度增加)，療程7～14 d；若無效，停用特利加壓素；也可試用去甲腎上腺素（0.5～3.0 mg/h）聯(lián)合白蛋白（10～20 g/L）。TIPS可改善HRS-AKI和HRS-NAKI患者的腎功能[143]。但出現(xiàn)HRS-AKI的肝硬化腹水患者一般病情較重，多有TIPS治療的禁忌證。血液凈化治療（人工肝、腎臟替代治療）可改善部分HRS-AKI患者腎功能。肝移植是HRS-AKI和HRS-NAKI的首選治療方法。

6.肝硬化性心肌病（CCM） 尚缺乏特異性的藥物，藥物治療效果有限。當(dāng)CCM患者因明顯心衰就診時(shí)，應(yīng)注重限制容量負(fù)荷。強(qiáng)心苷類藥物并不能有效改善CCM患者的心臟收縮力。當(dāng)患者血壓不高時(shí)，禁用血管擴(kuò)張劑，慎用利尿劑。肝移植可能有助于緩解CCM，改善其遠(yuǎn)期的心臟舒張及收縮功能，改善QT間期的延長[144,145]。

7.肝肺綜合征 目前缺乏有效的藥物治療，低氧血癥明顯時(shí)可給予氧療，改變疾病結(jié)局主要依靠肝移植[146,147]。當(dāng)PaO2＜80 mmHg時(shí)可通過鼻導(dǎo)管或面罩給予低流量氧（2-4 L/min），對(duì)于氧氣需要量增加的患者，可加壓面罩給氧或氣管插管。有報(bào)道2例HPS患者經(jīng)過長達(dá)1年的氧療后肝臟功能改善（Child-Pugh C級(jí)改善為A級(jí)）且腹水消失[148]。

8.門靜脈血栓（PVT） 急性PVT的治療目標(biāo)為開通閉塞的門靜脈，避免急性血栓進(jìn)展為慢性血栓，防止血栓蔓延。其治療措施主要為藥物抗凝，首選低分子肝素；也可口服華法林。近年來也有應(yīng)用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥的報(bào)道，但其有效性和安全性需進(jìn)行更多評(píng)估?？鼓煶潭酁?～6個(gè)月，治療過程中應(yīng)定期評(píng)估出血和血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。其他治療方法還包括TIPS、溶栓、外科手術(shù)。慢性PVT需要開展個(gè)體化治療[149-152]。

9.脾腫大伴脾功能亢進(jìn) 部分脾動(dòng)脈栓塞和脾切除均可升高外周血白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板水平[153,154]，但適應(yīng)癥尚存爭(zhēng)議。無消化道出血史者不建議行預(yù)防性脾切除。

10.肝性骨病 骨質(zhì)疏松患者可以在給予鈣劑、維生素D的基礎(chǔ)上使用雙膦酸鹽?？诜愳⑺徕c可能存在曲張靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。唑來膦酸（5 mg，靜脈滴注，每年一次）是較新的雙膦酸鹽，有很強(qiáng)的降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)，且無導(dǎo)致食道靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。eGFR＜35 ml/分的患者禁用[155-158]。

11.營養(yǎng)支持 可參考2019年《終末期肝病臨床營養(yǎng)指南》等[8,35]。營養(yǎng)不良的肝硬化患者，每日能量攝入30～35 kcal/kg，每日蛋白質(zhì)攝入1.2～1.5 g/kg，首選植物蛋白。并發(fā)嚴(yán)重肝性腦病時(shí)可酌情減少或短時(shí)限制口服蛋白質(zhì)攝入，根據(jù)患者耐受情況，逐漸增加蛋白質(zhì)攝入至目標(biāo)量。并發(fā)肝性腦病者可補(bǔ)充支鏈氨基酸（BCAA），失代償期肝硬化或有營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)者可補(bǔ)充維生素和微量元素。避免長時(shí)間饑餓狀態(tài)，建議少量多餐，每日4～6餐。

12.消化道出血的護(hù)理 發(fā)生消化道大出血時(shí)，保持患者的呼吸道通暢，取平臥位，頭偏向一側(cè)，及時(shí)清除血塊，做好口腔護(hù)理，防止誤吸。密切監(jiān)測(cè)生命體征，觀察皮膚和甲床色澤及肢體溫度。迅速建立兩條以上的靜脈通路，保證血制品和靜脈用藥的有效輸入。根據(jù)病情調(diào)整輸液速度和輸液量，使血壓維持在90/60 mmHg左右。記錄患者出入量，每小時(shí)尿量不應(yīng)＜30 ml。三腔二囊管護(hù)理時(shí)應(yīng)注意胃氣囊與食管氣囊壓力，要仔細(xì)觀察引流液的顏色和量，判斷止血的效果。止血后仍需觀察有無再出血。

肝硬化患者常有情緒低落、焦慮、抑郁、恐懼等表現(xiàn)，給予針對(duì)性的心理護(hù)理干預(yù)，可緩解負(fù)性情緒，提高患者的治療依從性，改善病情，提高生存質(zhì)量[159]。

推薦意見11：積極進(jìn)行病因治療。無法進(jìn)行或充分病因治療后肝臟纖維化仍然存在或進(jìn)展，在中醫(yī)辨證基礎(chǔ)上可考慮給予抗纖維化治療，如安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀、復(fù)方鱉甲軟肝片等（B,1）。

推薦意見12：頑固性腹水推薦利尿藥物、白蛋白和縮血管活性藥物三聯(lián)治療（B,1）。不推薦使用多巴胺等擴(kuò)血管藥物(B,1)。

推薦意見13：肝硬化乳糜性腹水或乳糜性胸水，給予低鹽、低脂和中鏈甘油三酯高蛋白飲食（B,1）。可試用特利加壓素及生長抑素等（B,2）?？尚虚T體靜脈分流術(shù)治療，如存在外科干預(yù)指征，可行外科干預(yù)（C,1）。

推薦意見14：肝硬化合并血性腹水，主要治療為積極控制基礎(chǔ)病因，并可使用特利加壓素及生長抑素（B,2）。

推薦意見15：肝硬化上消化道出血時(shí)，可用特利加壓素、生長抑素類似物、質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑等（A,1）。

推薦意見16：肝硬化食管胃靜脈曲張出血在藥物治療效果欠佳時(shí)，可考慮三腔二囊管，內(nèi)鏡套扎、硬化劑及組織黏合劑治療（B,1），介入治療（C,1），手術(shù)治療（C,2）。

推薦意見17：肝硬化消化道出血停止5-7天后，應(yīng)進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，使用NSBB（A,1）或卡維地洛（B,1）。伴有腹水的消化道出血一、二級(jí)預(yù)防，不推薦使用卡維地洛；NSBB應(yīng)減量（B,2）。

推薦意見18：門脈高壓性胃病所致的慢性失血，推薦NSBB、補(bǔ)充鐵劑，在有輸血指征時(shí)進(jìn)行輸血治療（B；1）。急性出血可使用特利加壓素或生長抑素類似物（B；2）。

推薦意見19：肝硬化合并感染時(shí)，盡快開始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，獲得病原學(xué)檢測(cè)及藥敏結(jié)果后，盡快轉(zhuǎn)化為目標(biāo)性抗感染治療（B,1）。

推薦意見20：對(duì)膿毒癥及嚴(yán)重感染或休克時(shí)，推薦抗菌藥物、白蛋白和血管活性藥物三聯(lián)治療（B,1）。

推薦意見21：HRS可應(yīng)用特利加壓素 (1 mg/4～6 h)聯(lián)合人血白蛋白(20～40 g/d),療程7～14 d，有效復(fù)發(fā)可重復(fù)應(yīng)用(B,1)。不推薦使用小劑量多巴胺等擴(kuò)血管藥物作為腎保護(hù)藥物(B,1)。

推薦意見22：血管收縮藥物治療無應(yīng)答且伴大量腹水的HRS-NAKI可行TIPS治療 (B,1)。不推薦HRS-AKI行TIPS 治療(C,1)。

推薦意見23：血管收縮藥物治療無應(yīng)答且滿足腎臟替代治療標(biāo)準(zhǔn)的HRS-AKI，可選擇腎臟替代治療或人工肝支持系統(tǒng)等。不推薦HRS-NAKI行腎臟替代治療。HRS-AKI和HRS-NAKI均應(yīng)優(yōu)先納入肝移植計(jì)劃(B,1)。

推薦意見24：肝硬化性心肌病應(yīng)改善心臟功能、慎用能夠延長QT間期的藥物，應(yīng)列入肝移植計(jì)劃（B,1）。

推薦意見25：肝肺綜合征尚無特效藥物，對(duì)于肝肺綜合征和嚴(yán)重低氧血癥患者，建議進(jìn)行長期氧療（C,1）。推薦肝移植（B,1）。

推薦意見26：肝硬化急性PVT、進(jìn)展PVT均可抗凝或溶栓治療(C,1)。可使用低分子肝素單藥或聯(lián)合華法林等，活動(dòng)性消化道等部位出血是抗凝治療的禁忌證（A，1）。

推薦意見27：肝性骨病骨質(zhì)疏松可在鈣劑、維生素D的基礎(chǔ)上加用雙膦酸鹽治療（C,2）。肝硬化患者應(yīng)采用營養(yǎng)支持療法。每日4～6餐，少量多餐（B,1）。

七、待解決問題

（一）檢測(cè)技術(shù) 1.肝臟病理智能讀片機(jī)的研發(fā)；2.適用于肝硬化患者無創(chuàng)動(dòng)態(tài)檢測(cè)HVPG的新技術(shù)的研發(fā)；3.可消除腹水、黃疸、炎癥等影響的新一代肝臟硬度測(cè)定診斷技術(shù)的研發(fā)；4.特異性、敏感性較強(qiáng)的MHE檢測(cè)方法的研發(fā)。

（二）診斷方法和標(biāo)準(zhǔn) 1.失代償期肝硬化再代償?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)，肝硬化和/或門脈高壓逆轉(zhuǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)的確定；2.HRS的早期識(shí)別和診斷，早期腎損傷指標(biāo)預(yù)測(cè)HRS的意義和應(yīng)用。

（三）治療和預(yù)防措施 1.中醫(yī)中藥抗肝纖維化肝硬化臨床療效和機(jī)制的研究；頑固性腹水利尿藥物、人血白蛋白與血管活性藥物應(yīng)用劑量、療程及安全性評(píng)估；3.膿毒癥及嚴(yán)重感染抗菌藥物、人血白蛋白和血管活性藥物應(yīng)用的臨床研究；4.肝硬化上消化道出血一、二級(jí)預(yù)防特效藥物的研發(fā)。

執(zhí)筆：徐小元、丁惠國、李文剛、徐京杭、韓瑩、賈繼東、魏來、段鐘平、令狐恩強(qiáng)、莊輝

專家組成員名單（按姓氏漢語拼音為序）：

安紀(jì)紅（內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)院感染科）；陳國鳳（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝纖維化診療中心）；陳紅松（北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所）；陳京龍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）；陳煜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心）：成軍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）；鄧國宏（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科）；丁惠國（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）；董蕾（西安交大附屬二院消化科）；竇曉光（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院感染科）；段鐘平（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院人工肝中心）；高慧（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）；高沿航（吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科）；韓濤（天津市第三中心醫(yī)院肝內(nèi)科）；韓英（空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化科）；韓瑩（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心）；胡瑾華（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝衰竭診療與研究中心）；黃緣（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科）；賈繼東（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）；江建寧（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）；江應(yīng)安（湖北省人民醫(yī)院感染科）；孔洪彬（河北邯鄲傳染病醫(yī)院肝病科）；孔媛媛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)室）；李滄友（河北省滄州市傳染病醫(yī)院感染科）；李杰（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系）；李軍（江蘇省人民醫(yī)院感染科）；李慶虹（北京陳菊梅公益基金會(huì)）；李榮寬（大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院傳染科）；李樹臣（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染內(nèi)科）；李太生（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科）；李文剛（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤放射治療中心肝臟腫瘤科）；李武（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院傳染病科）；李玉芳（寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院感染科）；藺淑梅（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院感染科）；令狐恩強(qiáng)（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化科）；劉彬彬（北京大學(xué)第一醫(yī)院消化科）；劉景豐（福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院肝膽外科）；劉曉清（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科）；劉迎娣（解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心消化科）；劉玉蘭（北京大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科）；陸海英（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）；陸倫根（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科）；羅新華（貴州省人民醫(yī)院感染科）；路青華（青海省第四人民醫(yī)院肝病科）；馬雄（上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科）；南月敏（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合肝病科）；聶玉強(qiáng)（廣州市第一人民醫(yī)院消化科）；?？∑妫执髮W(xué)第一醫(yī)院感染科）；饒慧瑛（北京大學(xué)人民醫(yī)院肝病研究所）；任紅（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染科）；任萬華（山東省立醫(yī)院感染科）；尚佳（河南省人民醫(yī)院感染科）；石荔（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院感染科）；王磊（山東大學(xué)第二醫(yī)院感染科）；王憲波（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合一科）；王宇明（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院感染科）；魏來（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科）；鄔小萍（南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科）；吳超（南京鼓樓醫(yī)院感染科）；吳靜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院消化科）；謝雯（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）；辛紹杰（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心肝衰竭診療與研究中心）；邢卉春（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院肝病中心）；胥婕（北京大學(xué)第三醫(yī)院感染科）；徐京杭（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）;徐小元（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）；徐有青（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院消化科）；閻明（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院消化科）；楊寶山（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科）；楊東亮（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院感染科）；楊積明（天津市傳染病醫(yī)院感染科）；楊晉輝（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科）；楊麗（四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科）；楊永峰（南京市第二醫(yī)院肝病科）；楊永平（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心感染疾病診療與研究中心）；楊長青（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院消化科）；尤紅（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心）；于巖巖（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）；曾爭(zhēng)（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）；翟所迪（北京大學(xué)第三醫(yī)院藥劑科）；張春清（山東省立醫(yī)院消化科）；張大志（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科）；張立婷（蘭州大學(xué)第一醫(yī)院感染科）；張繚云（山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院感染科）；張嶺漪（蘭州大學(xué)第二醫(yī)院肝病科）；張倫理（南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）；張欣欣（上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院感染科）；趙景民（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心病理科）；趙平（解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心國際肝病科）；趙守松（蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院感染科）；鄭歡偉（石家莊市第五醫(yī)院感染科）；周俊英（河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院感染科）；周永建（廣州市第一人民醫(yī)院）；莊輝（北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病原生物學(xué)系）；左維澤（石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院傳染科）

（通信征求意見專家名單略，在此表示感謝）

秘書：亢倩（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）；潘家莉（北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科）

中英文縮略詞表

AASLD（American Association for the Study of Liver Disease）美國肝病學(xué)會(huì)

AFP（alpha-fetal protein）甲胎蛋白

AHCD (acquired hepatocerebral degeneration)獲得性肝腦變性

AKI（acute kidney injury）急性腎損傷

ALB（Albumin）血清白蛋白

ALT（alanine aminotransfease）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

APRI（Aspartate aminotransferase-to-Platelet Ratio Index）AST/PLT比率指數(shù)

aPVT（acute portal vein thrombosis）急性門靜脈血栓

BCAA（branched-chain amino acid）支鏈氨基酸

BMI（body mass index）體質(zhì)量指數(shù)

BRTO（Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration） 球囊阻斷逆行靜脈血管硬化術(shù)

CCM（cirrhotic cardiomyopathy）肝硬化心肌病

Child-Pugh肝功能分級(jí)

CKD（Chronic kidney Diseases）慢性腎病

cPVT（chronic portal vein thrombosis）慢性門靜脈血栓

CT（Computed Tomography）X 線計(jì)算機(jī)斷層攝影

DXA（Dual energy X-ray absorptionmetry）雙能 X 線骨密度測(cè)量

EASL（European Association for the Study of the Liver）歐洲肝病學(xué)會(huì)

eGFR（estimated glomerular filtration rate）估算腎小球?yàn)V過率

ERCP（Endoscopic Retrograde CholangioPancreatography）經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影

GAVE（gastric antral vascular ectasia）胃竇毛細(xì)血管擴(kuò)張癥

GRADE（grading of recommendations assessment development and evaluation）推薦分級(jí)的評(píng)估，制定與評(píng)價(jià)

HBV（hepatitis B virus）乙型肝炎病毒

HCV(hepatitis C virus)丙型肝炎病毒

HE（hepatic encephalopathy）肝性腦病

HM（Hepatic myelopathy）肝性脊髓病

HPS（hepatopulmonary syndrome）肝肺綜合征

HRS-NAKI（hepatorenal syndrome-non acute kidney injury）肝腎綜合征-非急性腎損傷

HRS-AKI（hepatorenal syndrome-acute kidney injury）肝腎綜合征-急性腎損傷

HVPG（Hepatic venous pressure gradient）肝靜脈壓力梯度

IAC（Immunoglobulin G4-associated cholangitis）IgG4相關(guān)性膽管炎

ICA（International Club of Ascites）國際腹水俱樂部

ICG（indocyanine green）吲哚氰綠

ICU（intensive care unit）重癥監(jiān)護(hù)室

IGF-1(insulin-like growth factors)胰島素生長因子

LSM（Liver stiffness measurement）肝臟硬度測(cè)定

MELD（model for end-stage liver disease）終末期肝病模型

MHE（minimal hepatic encephalopathy）輕微肝性腦病

MMP-13（matrix metalloprotein-13）基質(zhì)金屬蛋白酶-13

MMP-2（matrix metalloprotein-2）基質(zhì)金屬蛋白酶-2

MRCP（Magnetic Resonance Cholangiopancreatography）磁共振胰膽管造影

MRE（Magnetic Resonance Elastography）磁共振彈性成像

MRI（Magnetic Resonance Imaging）磁共振

NA（nucleoside analogue）核苷類似物

NRS 2002 (nutritional risk screening 2002)營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查工具

NSBB（non-selective β-blockers）非選擇性 β 受體阻斷劑

OP（Osteoporosis）骨質(zhì)疏松癥

PaO2（partial pressure of oxygen）血氧分壓

PBC（primary biliary cholangitis）原發(fā)性膽汁性膽管炎

PHB(portal hypertensive biliopathy)門脈高壓性膽管病

PHC(portal hypertensive colopathy)門靜脈高壓性結(jié)腸病

PHE(portal hypertensive enteropathy)門脈高壓性腸病

PHG（portal hypertensive gastropathy）門脈高壓性胃病

PLT（Platelets）血小板

POPH（portopulmonary hypertension）門脈性肺動(dòng)脈高壓

PT（prothrombin time）凝血酶原時(shí)間

PTA（prothrombin activity）凝血酶原活動(dòng)度

PT-INR（Prothrombin international normalized ratio）凝血酶原國際標(biāo)準(zhǔn)化比率

PVT(portal vein thrombosis)門靜脈血栓

RAAS (Renin-Angiotensin-Aldosterone System)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

SBP（spontaneous bacterial peritonitis）自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎

SCr(serum creatinine)血肌酐

SGA（subjective global assessment）主觀全面評(píng)定

TE（transient elastography）瞬時(shí)彈性成像

TGF β(transforming growth factor beta)轉(zhuǎn)化生長因子β

TIMP-1/2 （?tissue inhibitors of metalloproteinases-1/2）組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑1/2

TIPS（transjugular intrahepatic potorsystemic shunt）經(jīng) 頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)

TNF-α(tumor necrosis factorα)腫瘤壞死因子 α

ULN（Upper Limit of Normal）正常值上限

WGO(World Gastroenterology Organisation)世界胃腸病學(xué)組織

附件1 Child-pugh分級(jí)

Child-Pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

肝硬化Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

1、A級(jí)：Child-Pugh評(píng)分5～6分

2、B級(jí)：Child-Pugh評(píng)分7～9分

3、C級(jí)：Child-Pugh評(píng)分10～15分

附件2 MELD評(píng)分

MELD 分值=3.8×loge[膽紅素(mg/dl)]+11.2×loge(INR)+9.6×loge[肌酐(mg/dl)]+6.4×(病因：膽汁性或酒精性0、其他1)。

膽紅素(mg/dl)= 膽紅素(μmol/L)÷17.1

肌酐(mg/dl)= 肌酐(μmol/L)÷88.4

?

附件3 LaennecF1-F4分期系統(tǒng)

肝穿組織中Laennec纖維化分期計(jì)分系統(tǒng)