柳學(xué)國

中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院放射科 柳學(xué)國 主任醫(yī)師、醫(yī)學(xué)博士、中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會心胸專業(yè)委員會資深委員

人工智能（artificial intelligence，AI）是研究使計(jì)算機(jī)來模擬人的某些思維過程和智能行為（如學(xué)習(xí)、推理、思考、規(guī)劃等）的學(xué)科，使計(jì)算機(jī)能實(shí)現(xiàn)更高層次的應(yīng)用，涵蓋了機(jī)器學(xué)習(xí)、 影像組學(xué)等方法。2018年北美放射學(xué)會（RSNA）的主題就是：AI 和機(jī)器學(xué)習(xí)等先進(jìn)技術(shù)如何增強(qiáng)明日放射科醫(yī)生的能力?，F(xiàn)階段AI 具體應(yīng)用于肺癌低劑量CT 篩查的專業(yè)人士和廠家不少，產(chǎn)品也相繼問世。無外乎進(jìn)一步降低輻射劑量、檢出并標(biāo)記更多結(jié)節(jié)、結(jié)節(jié)定位定性、生長預(yù)測、預(yù)測惡性病變的病理分級及轉(zhuǎn)移和預(yù)后等。特綜述如下，并討論之。

AI進(jìn)一步降低輻射劑量和移除背景

2018年RSNA 韓國公司推出了 ClariCT.AI，通過 AI 算法進(jìn)一步顯著降低CT 掃描的劑量， 實(shí)現(xiàn)了常規(guī)劑量的1/20（接近胸部DR）而CT 掃描圖像噪聲顯著降低并可用于篩查（圖1）。2017年美國公司推出的ClearRead 算法，通過AI 算法優(yōu)化將肺內(nèi)血管支氣管紋理移除［1］，這樣所有病灶“水落石出”，各種密度的結(jié)節(jié)一目了然（圖2）。這些技術(shù)的突破和結(jié)合， 未來低劑量CT 篩查將會采用胸片的劑量來發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)。

圖1 AI 算法降噪，實(shí)現(xiàn)CT 用平片劑量獲得清晰圖像（120 kV，5 mAs，僅1/20 常規(guī)劑量） 圖2 AI 算法去掉肺紋理，肺內(nèi)大小結(jié)節(jié)均可顯現(xiàn)出來 圖3 兩位主治醫(yī)師與AI 軟件及結(jié)合AI 軟件檢出肺內(nèi)小結(jié)節(jié)的表現(xiàn)（推想AI 2017） 圖4 肺癌低劑量CT 篩查中男女實(shí)性結(jié)節(jié)隨年齡增加，而亞實(shí)性結(jié)節(jié)則不同

AI對于肺結(jié)節(jié)檢出、定性表現(xiàn)以及標(biāo)記與隨訪更多細(xì)小結(jié)節(jié)的意義

目前AI 產(chǎn)品檢出 6 mm 以下，尤其 3 mm 以下小結(jié)節(jié)顯著優(yōu)于放射科醫(yī)生（圖3，推想公司2017年結(jié)果）。而篩查人群AI 應(yīng)用后人均近6 個(gè)結(jié)節(jié)，93%的人有結(jié)節(jié)，其中60%的結(jié)節(jié)小于6 mm。發(fā)現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)的比例會隨著年齡的增加而增加，亞實(shí)性結(jié)節(jié)則隨年齡變化不大，一般女性多于男性（圖4）。筆者納入 483 個(gè)手術(shù)病理證實(shí)肺結(jié)節(jié)病灶 ，AI 定位符合 84.3%（407/483）； 不符合 15.7%（76/483），其中肺段定位不符合58 個(gè)，肺葉定位不符合18 個(gè)。AI 目前對于肺部結(jié)節(jié)及腫塊病變的定性準(zhǔn)確性如何呢？將我院411 例490 個(gè)手術(shù)病理證實(shí)的結(jié)節(jié)及腫塊回顧性驗(yàn)證AI 預(yù)測準(zhǔn)確性：良性73（41%）；非典型腺瘤樣增生 7（71%）；微浸潤癌 17（53%）；腺癌 292（94%）；其他惡性 40（88%）；轉(zhuǎn)移 55（51%）。分析原因主要與預(yù)測模型訓(xùn)練時(shí)良性病變及轉(zhuǎn)移病變較少有關(guān)。

對小于6 mm 的結(jié)節(jié)進(jìn)行標(biāo)記， 讓他們下一年度CT復(fù)查，再進(jìn)行AI 的配準(zhǔn)，輔助形態(tài)、大小、體積的對比會更敏感發(fā)現(xiàn)微小結(jié)節(jié)的生長與否及生長速度。進(jìn)而可能將小肺癌的診斷和處理閾值降低至6 mm 以下。因?yàn)槿魏螌?shí)性惡性腫瘤的倍增與腫瘤大小呈指數(shù)相關(guān)（圖5），AI 的優(yōu)勢恰恰在于發(fā)現(xiàn) 6 mm 以下的肺結(jié)節(jié)。如圖6 所見，3 mm 的微 結(jié) 節(jié) ，3、5、10 個(gè)倍增直徑變?yōu)?4.3 mm、5.1 mm 和6.5 mm。假設(shè)腫瘤倍增時(shí)間（VDT）分別為 100 d 和 300 d，10 個(gè)倍增大約 3～9年。發(fā)揮AI 易于檢出標(biāo)記和敏感計(jì)算出這些直徑和體積變化的優(yōu)勢，有望將部分篩查人群中小肺癌診斷的提前3～9年。意味著更小的手術(shù)切除范圍或非手術(shù)方式的替代選擇等（局部消融、立體定向放療）。另外，對于AI 高度可疑的實(shí)性結(jié)節(jié)預(yù)警,甚至提高分級，可增加病人的及時(shí)復(fù)查率，配合體積倍增評估更有效監(jiān)控危害程度高的肺 癌［2］。

AI（影像組學(xué)模型）判別實(shí)性與亞實(shí)性結(jié)節(jié)的良惡性

基于低劑量CT 篩查的圖像建立一個(gè)定量的影像組學(xué)模型可以幫助鑒別肺實(shí)性小結(jié)節(jié)的良惡性。Mao 等［3］在294 例6～15 mm 肺實(shí)性結(jié)節(jié)中，病理證實(shí) 61 例為肺癌，24例為良性結(jié)節(jié)， 余下209 例經(jīng)長期隨訪穩(wěn)定確診為良性。最終從訓(xùn)練組中篩選出11 個(gè)非冗余影像組學(xué)特征， 包括8 個(gè)高階紋理特征。預(yù)測模型的敏感性和特異性分別為81.0%、92.2%，模型的準(zhǔn)確性由于 ACR-Lung-RADS（89.8%比 76.5%）（圖7、8）。針對非實(shí)性結(jié)節(jié)的良惡性判斷，筆者的初步結(jié)果是影像組學(xué)模型的準(zhǔn)確性優(yōu)于放射科醫(yī)生（0.88 比 0.75）。

圖5 實(shí)體瘤倍增次數(shù)與結(jié)節(jié)大小模擬圖 圖6 基線3、6、10 mm 結(jié)節(jié)經(jīng)過3、5、10 個(gè)倍增后的直徑變化 圖7 同為基線CT 篩查6～8 mm 實(shí)性結(jié)節(jié)（A，C），組學(xué)預(yù)測 A 為良性，C 為惡性；2年后 A 穩(wěn)定，C 明顯增大，病理腺癌 圖 8 4 個(gè)不同的實(shí)性小結(jié)節(jié)，組學(xué)模型預(yù)測良惡性正確（A，B）與錯(cuò)誤（C，D） 舉例

興趣區(qū)勾畫與影像組學(xué)預(yù)測肺癌病理分級的建模優(yōu)化

病理學(xué)上肺腺癌的癌結(jié)節(jié)與周圍正常組織之間存在不同程度的過渡區(qū)，其與腫瘤的病理分級、浸潤轉(zhuǎn)移與預(yù)后高度相關(guān)［4］（圖9）。筆者探索在腫瘤可見邊緣外延 5 mm包含腫瘤過渡區(qū)的影像組學(xué)模型是否可提高其預(yù)測肺腺癌病理分級的效能（圖10）。納入 173 例手術(shù)切除病理證實(shí)肺腺癌，每例共提取385 個(gè)影像組學(xué)特征，其中瘤內(nèi)組中8 個(gè)影像組學(xué)特征和瘤周組12 個(gè)影像組學(xué)特征與肺腺癌的病理分級顯著相關(guān)。瘤內(nèi)影像組學(xué)模型及含瘤周組影像組學(xué)模型預(yù)測肺腺癌病理分級的準(zhǔn)確性在訓(xùn)練組為（ACC 92.61 %比 90.83%，在 驗(yàn) 證 組 為 （ACC 94.44 %比90.74 %）。說明與瘤內(nèi)組影像組學(xué)模型相比，含5 mm 瘤周影像組學(xué)模型可略提高對肺腺癌病理分級預(yù)測的準(zhǔn)確性［5］。2018年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)肺癌結(jié)節(jié)可見邊緣外延 3 mm 及內(nèi)延3 mm 為興趣區(qū)的組學(xué)模型預(yù)測轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性優(yōu)于單純可見邊緣建模及單純可見邊緣外延3 mm［6］。

影像組學(xué)預(yù)測早期實(shí)性肺腺癌預(yù)后與模型優(yōu)化

早期肺癌中實(shí)性與亞實(shí)性肺癌預(yù)后顯著不同， 但是在早期實(shí)性腺癌中有的能根治，有的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，影像組學(xué)可否預(yù)測？ 筆者納入119 例病理證實(shí)的I 期實(shí)性肺腺癌患者（復(fù)發(fā)率為22.6%），發(fā)現(xiàn)4 個(gè)影像組學(xué)特征，以及性別、年齡、臨床分期，病理分化程度、EGFR 突變與 I 期實(shí)性肺腺癌患者預(yù)后密切相關(guān)?；谀[瘤可見邊緣的影像組學(xué)復(fù)合模型更能準(zhǔn)確的區(qū)分高危和低?；颊叩臒o疾病生存情況（圖11）［7］。

影像組學(xué)模型預(yù)測臨床I 期實(shí)體肺腺癌的預(yù)后如何優(yōu)化？ 我們比較了四種興趣區(qū)（VOI）：腫瘤可見邊緣（V1）、腫瘤可見邊緣外3 mm（V2）、腫瘤可見邊緣內(nèi)外各 3 mm（V3）和腫瘤可見邊緣外 6 mm（V4）分別建立預(yù)測預(yù)后模型。研究納入臨床 I 期實(shí)性肺腺癌內(nèi)部204 例, 外部 130例?；诓煌腣OI，提取出10～14 個(gè)與無疾病生存（DFS）相關(guān)的穩(wěn)定組學(xué)特征。在內(nèi)部驗(yàn)證組及外部驗(yàn)證組中，V3模型均優(yōu)于其他模型（P＜0.05）。與臨床模型相結(jié)合，V3 模型在高低危病例分層方面亦優(yōu)于其他組模型或單獨(dú)的臨床模型（P＜0.001）。

未來方向與思考

圖9 肺癌邊緣病理上存在不同程度過渡區(qū)， 會體積測量和影像組學(xué)模型的精度 圖10 結(jié)節(jié)可見邊緣外緣5 mm 作為容積興趣區(qū)分割示意圖 圖11 影像組學(xué)復(fù)合模型預(yù)測早期實(shí)性肺腺癌是否復(fù)發(fā)的效能明顯高于單純組學(xué)模型、 臨床病理模型、 臨床分期等圖12 外部驗(yàn)證組中I 期實(shí)性肺腺癌可見邊緣內(nèi)外各3 mm 組學(xué)模型及組學(xué)結(jié)合臨床病理模型預(yù)測DFS 均優(yōu)于其他模型

AI 輔助肺癌低劑量CT 篩查在結(jié)節(jié)檢出、定位、定性與預(yù)測方面初現(xiàn)曙光， 盡管還有不少缺陷與提升空間，例如假陽性、定位不準(zhǔn)、定性錯(cuò)誤、預(yù)測模型需要優(yōu)化等等問題。隨著AI 產(chǎn)品的應(yīng)用推廣與標(biāo)記數(shù)據(jù)庫的擴(kuò)大加上機(jī)器學(xué)習(xí)能力的提高，一定會增強(qiáng)放射科醫(yī)生檢出并診斷更小、更早、更惡肺癌的能力，進(jìn)一步降低肺癌病死率，并帶來治療方式的進(jìn)步。

致 謝

感謝我們團(tuán)隊(duì)的毛禮廳（現(xiàn)在廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院放射科）、陳歡（現(xiàn)在深圳大學(xué)附屬醫(yī)院放射科）、劉坤鳳、梁明柱、李坤煒、高潔冰（中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院）和王勇（現(xiàn)在廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科）、謝傳淼、張?zhí)m軍（中山大學(xué)腫瘤中心）等的重要貢獻(xiàn)。感謝GE 中國轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)李昕博士、吳艇帆等的大力支持！