雍紅芳，戚 卉，吳瑛潔，吳倩倩，左 玲

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR)導(dǎo)致視力喪失的第二大常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，總體患病率約為0.52%[1]。RVO按阻塞發(fā)生的部位可分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)、半側(cè)視網(wǎng)膜靜脈阻塞(hemi-retinal vein occlusion，HRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。黃斑水腫(macular edema，ME)是導(dǎo)致RVO患者視力受損的重要原因, 長(zhǎng)期存在的ME可導(dǎo)致視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)永久性的損傷，造成中心視力的不斷下降，最終導(dǎo)致失明[2]。但是RVO繼發(fā)ME的發(fā)病機(jī)制目前仍未充分闡明，近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對(duì)RVO繼發(fā)ME發(fā)病機(jī)制有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)。本文就RVO繼發(fā)ME的發(fā)病機(jī)制以及ME影響視功能的機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 RVO繼發(fā)ME的發(fā)病機(jī)制

ME為黃斑區(qū)液體體積的異常增加。在生理?xiàng)l件下，液體進(jìn)入和流出視網(wǎng)膜受到嚴(yán)格調(diào)節(jié)，使視網(wǎng)膜保持透明和相對(duì)脫水的狀態(tài)。RVO是由于視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，靜脈迂曲擴(kuò)張，沿靜脈分布區(qū)域缺血、缺氧，造成視網(wǎng)膜組織和結(jié)構(gòu)的損傷，使液體進(jìn)入和流出之間的平衡被打亂，進(jìn)而引起ME，其過(guò)程伴隨多種復(fù)雜的細(xì)胞和細(xì)胞因子參與。

1.1進(jìn)入視網(wǎng)膜的液體增加

1.1.1血-視網(wǎng)膜屏障的破壞血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retina barrier，BRB)包括內(nèi)屏障(inner blood-retina barrier，iBRB)和外屏障(outer blood-retina barrier，oBRB)，在控制液體和分子進(jìn)入視網(wǎng)膜、維持視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面起著非常重要的作用[3]。iBRB主要由視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)成，星形膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞和周細(xì)胞也參與iBRB的構(gòu)成，iBRB動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)液體進(jìn)入視網(wǎng)膜，在控制液體進(jìn)入視網(wǎng)膜中起主要作用[4-6]。oBRB由視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞(retina pigment epithelium，RPE)及其細(xì)胞間的緊密連接構(gòu)成，調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜神經(jīng)感覺(jué)層和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管網(wǎng)之間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和離子的轉(zhuǎn)運(yùn)，而緊密連接作為oBRB的一個(gè)重要結(jié)構(gòu)，選擇性地阻滯物質(zhì)在細(xì)胞間隙的轉(zhuǎn)運(yùn)，防止脈絡(luò)膜血管叢中的大分子物質(zhì)進(jìn)入到視網(wǎng)膜[7-9]。RVO的發(fā)生是由于各種因素造成視網(wǎng)膜靜脈血管發(fā)生阻塞，使得毛細(xì)血管靜水壓升高以及毛細(xì)血管無(wú)灌注和組織缺血，引起毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮細(xì)胞之間緊密連接的功能和結(jié)構(gòu)完整性的喪失，破壞了iBRB，導(dǎo)致毛細(xì)血管的通透性增加，使液體滲漏到血管外積聚在黃斑區(qū)，而造成ME形成[4,6,10]。RVO導(dǎo)致視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜缺血、缺氧使RPE細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能損害以及RPE細(xì)胞連接復(fù)合物的改變，造成oBRB損傷，引起視網(wǎng)膜內(nèi)和視網(wǎng)膜下液體積聚，從而形成ME[10-11]。

1.1.2小膠質(zhì)細(xì)胞的激活小膠質(zhì)細(xì)胞是視網(wǎng)膜固有的巨噬細(xì)胞，靜息狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞呈分支狀，分布于視網(wǎng)膜的內(nèi)層，起免疫監(jiān)控的作用，監(jiān)視視網(wǎng)膜微環(huán)境的變化，RVO導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織損傷、缺血缺氧，造成局部微環(huán)境改變，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，活化后的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘⒚装蜖?，移行至病灶區(qū)，增殖、釋放炎性介質(zhì)，引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血管通透性增加，BRB破壞，引起ME[12-14]。

1.1.3視網(wǎng)膜新生血管的生成視網(wǎng)膜新生血管(retinal neovascularization，RNV)是RVO的病理改變之一，是機(jī)體對(duì)缺血缺氧做出的一種適應(yīng)性代償反應(yīng)[15]。RVO導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織的缺血、缺氧以及血流對(duì)血管壁切應(yīng)力的改變，引發(fā)炎性細(xì)胞在血管壁周?chē)奂?，基底膜降解，?nèi)皮細(xì)胞激活、增殖、遷移，導(dǎo)致血管出芽并最終形成新生血管網(wǎng)。該過(guò)程受多種因子相互作用和調(diào)控，主要是促血管生成因子與抗血管生成因子之間的平衡被打破，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)被認(rèn)為是起關(guān)鍵作用的促血管生成因子，可以特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，破壞原有內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，并且激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使血管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂、移行和重建，誘導(dǎo)RNV生成[16-17]。RNV的生成會(huì)導(dǎo)致BRB破壞，并且RNV本身結(jié)構(gòu)和功能異常，血管壁通透性高，極易有滲出、出血等一系列病變，進(jìn)而引起ME[2,18]。

1.1.4細(xì)胞因子的釋放在RVO發(fā)生時(shí)，視網(wǎng)膜靜脈血液回流受阻，血管內(nèi)壓力升高，靜脈受阻使毛細(xì)血管無(wú)灌注和組織缺血、缺氧，致使一些細(xì)胞因子釋放，這些細(xì)胞因子參與ME的形成。RVO繼發(fā)ME患者玻璃體腔內(nèi)、房水中的VEGF濃度較正常人高，且VEGF已被證實(shí)與RVO繼發(fā)ME的發(fā)生、發(fā)展有密切關(guān)系[19]。VEGF參與RVO繼發(fā)ME形成的機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：(1)由于視網(wǎng)膜灌注不足，視網(wǎng)膜氧分壓降低，可激活缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)，誘導(dǎo)VEGF的過(guò)度表達(dá)，從而激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管擴(kuò)張，導(dǎo)致血管通透性的增加以及iBRB的破壞[17,20-21]。(2)VEGF可以促進(jìn)新生血管的形成，不僅引起iBRB破壞，而且新生血管本身可以使液體的滲漏增加。(3)當(dāng)機(jī)體處于缺氧狀態(tài)時(shí)，RPE細(xì)胞大量分泌VEGF，VEGF通過(guò)減少occludin緊密連接蛋白的表達(dá)，從而造成了oBRB的破壞[22]。(4)VEGF還可以誘導(dǎo)一系列炎癥因子表達(dá)，這可能進(jìn)一步加重RVO-ME患者的炎癥反應(yīng)，使血管的滲漏增加[21]。血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)是儲(chǔ)存于血小板α顆粒中的一種堿性蛋白質(zhì)，當(dāng)血液凝固時(shí)由崩解的血小板釋放出來(lái)并激活，并且受損的內(nèi)皮細(xì)胞也可釋放PDGF，它能促進(jìn)新生血管的形成，有研究發(fā)現(xiàn)RVO患者房水中的PDGF-AA水平高于對(duì)照組，并且CRVO患者房水中PDGF-AA水平顯著增加，認(rèn)為PDGF-AA的水平與RVO患者視網(wǎng)膜缺血和ME的嚴(yán)重程度是相關(guān)的[23]。堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)是強(qiáng)有力的促血管生成劑，除了參與新生血管的生成外，也有研究發(fā)現(xiàn)它是白細(xì)胞募集的正調(diào)節(jié)因子，可增加血管通透性，在RVO繼發(fā)ME患者的房水中，b-FGF的濃度升高[24-25]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor，TGF-β)參與新生血管的形成，其也可增加RPE的通透性，降低纖維連接蛋白的水平，造成BRB的破壞，促進(jìn)ME形成[25-26]。

在RVO繼發(fā)ME中炎癥過(guò)程是至關(guān)重要的，有研究者認(rèn)為炎癥過(guò)程可能是因?yàn)樽枞o脈的內(nèi)皮細(xì)胞誘發(fā)視網(wǎng)膜微血管系統(tǒng)的慢性炎癥、增加炎性介質(zhì)的釋放[27]，還有研究者認(rèn)為炎癥反應(yīng)與動(dòng)脈粥樣硬化和凝血過(guò)程有關(guān)[28]，并且有許多研究結(jié)果顯示RVO繼發(fā)ME患者房水和玻璃體中的一些炎癥因子水平升高[20,23,25,29]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)能夠增加視網(wǎng)膜血管的通透性，促進(jìn)VEGF的表達(dá)，導(dǎo)致眼內(nèi)新生血管的形成，可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞死亡，破壞iBRB，還可以增加RPE通透性，有研究發(fā)現(xiàn)TNF-α與RVO中視網(wǎng)膜缺血發(fā)展相關(guān)，但是否與ME的復(fù)發(fā)有關(guān)仍有爭(zhēng)議[23,30]。白介素-6(interlukin-6，IL-6)是一種重要的促炎癥細(xì)胞因子，能夠使內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)發(fā)生改變，提高血管的通透性，其可以直接或間接誘導(dǎo)各種其他炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，通過(guò)誘導(dǎo)VEGF的表達(dá)來(lái)增加血管通透性和促進(jìn)新生血管的生成，以利于形成ME[1, 31]。白介素-8(interlukin-8，IL-8)通過(guò)使內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接發(fā)生變化而損傷iBRB，增加血管通透性，促進(jìn)ME[27,32]。單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)可誘導(dǎo)活化單核細(xì)胞，趨化各種炎性因子和免疫反應(yīng)相關(guān)因子，參與ME形成的過(guò)程，有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞的緊密連接受MCP-1的調(diào)節(jié)，缺血缺氧損傷內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接蛋白，造成iBRB的破壞，進(jìn)而產(chǎn)生ME[33]。

1.2轉(zhuǎn)出視網(wǎng)膜的液體減少

1.2.1 Müller細(xì)胞功能障礙Müller細(xì)胞是貫穿于全層視網(wǎng)膜的大神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)骨架，其突起包繞在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周?chē)瑯?gòu)成神經(jīng)元和毛細(xì)血管之間的功能性聯(lián)系，將血液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)傳遞到神經(jīng)元，并將代謝廢物排出，維持細(xì)胞外微環(huán)境的穩(wěn)定[34]。Müller細(xì)胞是介導(dǎo)視網(wǎng)膜水轉(zhuǎn)運(yùn)的主要細(xì)胞，其對(duì)水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要依賴(lài)于細(xì)胞膜內(nèi)的水通道蛋白(aquaporins，AQPs)，在Müller細(xì)胞中主要表達(dá)AQP4[35]。Müller細(xì)胞中的水轉(zhuǎn)運(yùn)多與鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)密切相關(guān)，其細(xì)胞膜表達(dá)多種鉀離子通道蛋白，其中與水轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)的主要是鉀通道中的Kir2.1和Kir4.1[36]。在正常條件下，視網(wǎng)膜下空間及視網(wǎng)膜組織間積聚的液體主要通過(guò)Müller細(xì)胞表達(dá)的AQP4和RPE細(xì)胞表達(dá)的AQP1共同進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，水通道蛋白對(duì)水的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與鉀通道偶聯(lián)，在Müller細(xì)胞中，Kir4.1鉀通道與AQP4共定位，神經(jīng)元興奮后將代謝產(chǎn)生的水和鉀離子釋放至組織間隙，導(dǎo)致組織間隙的滲透壓升高，在滲透壓的驅(qū)動(dòng)下Kir4.1鉀通道將鉀離子釋放至視網(wǎng)膜毛細(xì)血管和玻璃體，并且通過(guò) AQP4同時(shí)將水也轉(zhuǎn)運(yùn)至視網(wǎng)膜毛細(xì)血管，保證視網(wǎng)膜組織間液體的排出，Kir2.1為僅向內(nèi)介導(dǎo)鉀電流通道，隨著鉀離子向細(xì)胞內(nèi)攝入的同時(shí)水也向細(xì)胞內(nèi)流動(dòng)[35-37]。視網(wǎng)膜缺血、缺氧會(huì)造成Müller細(xì)胞的功能障礙，導(dǎo)致視網(wǎng)膜對(duì)水的清除受損，引起細(xì)胞腫脹和組織間液體積聚，發(fā)生ME。

1.2.2 RPE細(xì)胞的損害RPE是位于視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層和脈絡(luò)膜之間的單層上皮組織，RPE細(xì)胞除了參與oBRB的構(gòu)成外，在調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜下間隙的液體量和感光細(xì)胞之間的離子環(huán)境中起著重要的作用，其表達(dá)的AQP1將視網(wǎng)膜的代謝產(chǎn)物及多余水分等從視網(wǎng)膜下腔中運(yùn)送到脈絡(luò)膜血管，對(duì)調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜水、電解質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)平衡以及正常視覺(jué)功能的維持中起著非常重要的作用[38-39]。視網(wǎng)膜缺血缺氧會(huì)導(dǎo)致RPE功能障礙，使AQP1對(duì)水的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，進(jìn)而引起視網(wǎng)膜組織間和視網(wǎng)膜下液體的積聚，造成ME形成[40]。

2 RVO繼發(fā)ME影響視功能的機(jī)制

2.1信號(hào)的接受障礙光感受器主要的作用就是將光信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，即光刺激感光細(xì)胞使膜電位超極化，經(jīng)化學(xué)突觸將信號(hào)傳遞到雙極細(xì)胞，雙極細(xì)胞進(jìn)而將信號(hào)處理后經(jīng)化學(xué)突觸傳遞到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞將視覺(jué)信息編碼為神經(jīng)沖動(dòng)傳輸?shù)揭曈X(jué)中樞，光感受器細(xì)胞作為視覺(jué)中樞的始發(fā)站，如果出現(xiàn)損傷，將會(huì)影響整個(gè)視覺(jué)信息的傳導(dǎo)。RVO患者常伴有視網(wǎng)膜淺層火焰狀出血，其伴發(fā)的ME可導(dǎo)致視網(wǎng)膜多層結(jié)構(gòu)損害，以及BRB的破壞，可使血液成分、脂蛋白等物質(zhì)滲出，隨著滲出的進(jìn)展，液體積聚在視網(wǎng)膜下，引起漿液性的視網(wǎng)膜脫離，造成外界膜(ELM)和光感受器內(nèi)外節(jié)段的損傷，從而影響視力[41-42]。由于血凝塊的收縮牽拉，血細(xì)胞釋放的鐵離子的毒性作用以及含有高濃度脂蛋白的視網(wǎng)膜下液，多方面的原因可能造成光感受器的損傷、感光細(xì)胞的凋亡，導(dǎo)致視力不可逆的損傷[43-44]。運(yùn)用光學(xué)相干斷層掃描(OCT)發(fā)現(xiàn)RVO繼發(fā)ME的患者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜光感受器的形態(tài)發(fā)生了改變，主要表現(xiàn)為外核層(ONL)、ELM、橢圓體帶(EZ)、嵌合體帶(IZ)的結(jié)構(gòu)完整性破壞，其與ME消退后視力的預(yù)后密切相關(guān)[45]。有研究發(fā)現(xiàn)RVO合并ME患者初診時(shí)的視力和ELM、EZ的完整性是影響預(yù)后視力的關(guān)鍵因素，初診時(shí)視力受損的程度與光感受器破壞的嚴(yán)重程度是相關(guān)的，初診時(shí)視力越差，光感受器的損害越重，抗VEGF治療后，預(yù)后視力越不好，而OCT圖像中ELM或EZ的完整性決定了黃斑中心凹保存的光感受器層可以預(yù)測(cè)最終的最佳矯正視力(BCVA)[46-47]。

2.2信號(hào)的傳導(dǎo)受損

2.2.1視網(wǎng)膜內(nèi)層神經(jīng)元的損傷視網(wǎng)膜由多層神經(jīng)元細(xì)胞組成，屬于高耗氧組織，對(duì)缺血缺氧非常敏感，RVO由于視網(wǎng)膜血液循環(huán)障礙，可造成神經(jīng)元不同程度的結(jié)構(gòu)和功能損害。除了缺血引起視網(wǎng)膜內(nèi)層神經(jīng)元的損傷外，長(zhǎng)期存在的ME也可導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)層神經(jīng)元不可逆損傷，即使在ME消退后仍然存在[48-49]。長(zhǎng)期嚴(yán)重的ME可造成黃斑區(qū)組織的缺血缺氧，并且有許多炎性介質(zhì)釋放，引起Müller細(xì)胞的水腫壞死，而Müller細(xì)胞對(duì)視網(wǎng)膜起支持和營(yíng)養(yǎng)作用，其損傷使其周?chē)纳窠?jīng)節(jié)細(xì)胞、雙極細(xì)胞和外層的光感受器細(xì)胞也受累變性，中心凹區(qū)域的光感受器細(xì)胞變性更為明顯[2]。ME可引起視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞外環(huán)境的變化，由于神經(jīng)視網(wǎng)膜中各級(jí)神經(jīng)元的軸突不具有髓鞘，因此受損的細(xì)胞外環(huán)境可能容易通過(guò)光感受器和雙極細(xì)胞的無(wú)髓鞘軸突干擾神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)，這種可能性尚未得到充分研究[50]。

2.2.2 ME本身導(dǎo)致光信號(hào)的傳導(dǎo)障礙ME可以擾亂光信號(hào)的正常傳導(dǎo)路徑，因?yàn)镸E引起視網(wǎng)膜腫脹，可導(dǎo)致中心凹視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)增加，從而造成傳遞到光感受器的光強(qiáng)度降低以及從光感受器到雙極細(xì)胞的視覺(jué)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，ME也會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜透明度降低，引起視網(wǎng)膜的折射率發(fā)生變化以及光散射增加[50]。有臨床研究顯示，CRT越厚則視力越差，用抗VEGF藥物治療后CRT降低，視力也相應(yīng)得到改善，這種視力的改善與ME的緩解有關(guān)[51-52]。

3總結(jié)

RVO繼發(fā)ME的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，有許多的細(xì)胞和細(xì)胞因子共同參與其中，其中最重要的是BRB的破壞，導(dǎo)致進(jìn)入視網(wǎng)膜的液體增加，以及Müller細(xì)胞和RPE細(xì)胞的損傷，使得視網(wǎng)膜下空間和視網(wǎng)膜組織間液體的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，導(dǎo)致ME形成。VEGF、PDGF-AA、b-FGF、TGF-β、TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1等細(xì)胞因子在RVO繼發(fā)ME患者房水和玻璃體液中含量增加，它們通過(guò)對(duì)BRB和視網(wǎng)膜液體轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制破壞，參與ME的形成。RVO繼發(fā)ME對(duì)視功能的影響主要是由于光感受器的損傷，視網(wǎng)膜內(nèi)層神經(jīng)元的損傷以及ME本身導(dǎo)致光信號(hào)的傳導(dǎo)障礙三個(gè)方面的原因，ME本身導(dǎo)致光信號(hào)的傳導(dǎo)障礙通過(guò)抗VEGF治療后視力可以改善，當(dāng)造成光感受器和神經(jīng)元的損傷時(shí)，預(yù)后視力就會(huì)很差。