張景祖，翟繼功，單培鑫，指導(dǎo)老師：張 昱

（1.河南省長(zhǎng)垣中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng)453400；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京100091）

糖尿病腎病多見(jiàn)于糖尿病中后期，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，中醫(yī)辨證多屬陰陽(yáng)兩虛型，多伴有小便頻數(shù)、渾濁，腰膝酸軟，形寒畏冷，面色黧黑等癥狀，舌淡少苔，脈沉細(xì)無(wú)力［1］。臨床檢查主要為尿白蛋白排泄率升高及進(jìn)行性腎功能下降［2］。如不能得到及時(shí)有效的治療，可出現(xiàn)高血壓、水腫甚至腎衰竭，嚴(yán)重威脅患者的日常生活及生命安全。西醫(yī)主要采用降壓藥、降糖藥及降脂藥進(jìn)行對(duì)癥治療，同時(shí)輔助食療及運(yùn)動(dòng)療法等。金匱腎氣丸可溫補(bǔ)腎陽(yáng)、化氣行水［3］，常用于各種原因?qū)е碌哪I虛水腫、腰膝酸軟、小便不利、畏寒肢冷，療效顯著。本研究旨在觀察金匱腎氣丸加減佐治陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2016年4月至2018年3月長(zhǎng)垣中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的236例陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組118例。對(duì)照組男67例，女51例；年齡37～69歲，平均（53.7±3.1）歲；病程最短7個(gè)月，最長(zhǎng)6年，平均（3.2±0.3）年。研究組男68例，女50例；年齡38～67歲，平均（53.1±3.1）歲；病程最短6個(gè)月，最長(zhǎng)6年，平均（3.1±0.3）年。兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病腎病中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)均依據(jù)《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》［4］。①西醫(yī)診斷：有確切的糖尿病病史；尿白蛋白排出率6個(gè)月內(nèi)連續(xù)2次＞20μg/min（或＞30 mg/24 h），或有腎病綜合征的臨床表現(xiàn)；伴有高血壓病，眼底可見(jiàn)微血管瘤；排除其他疾病引起的腎臟損害。②中醫(yī)證型辨證：符合陰陽(yáng)兩虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：精神萎靡、大便泄瀉、形寒肢冷、陽(yáng)疹、遺精。次癥：面色蒼白無(wú)華、面目浮腫、倦怠乏力、腰酸耳鳴。舌淡，苔白，沉細(xì)無(wú)力或沉遲。具備主癥中至少1項(xiàng)且具備次癥中至少2項(xiàng)，兼以舌脈作為參考即可確診。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《糖尿病中醫(yī)防治指南》［5］和《2015年 ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》［6］：采用糖化血紅蛋白（Hb A1c）、空腹血糖或75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）檢查血糖情況，隨機(jī)靜脈血漿血糖＞11.1 mmol/L，或空腹靜脈血漿血糖＞7.0 mmol/L；伴有多飲、多尿和不明原因體質(zhì)量下降等臨床癥狀；年齡≥18周歲，有明確糖尿病病史，病程≥3個(gè)月；24 h尿蛋白定量≥500 mg，尿蛋白≥0.59 g/24 h；B超顯示腎臟體積增大25%以上［7］；病歷資料齊全；對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病合并視網(wǎng)膜病變者；合并肝、腎、血液等嚴(yán)重基礎(chǔ)性病變者；對(duì)本研究應(yīng)用藥物有嚴(yán)重禁忌證者；惡性腫瘤者；病歷資料不全者。

2 治療方法

兩組患者均給予運(yùn)動(dòng)及飲食療法［8］，以及有氧運(yùn)動(dòng)，如慢走等；多食綠色蔬菜及五谷雜糧，忌食辛辣、油膩、生冷食物。

2.1 對(duì)照組 根據(jù)患者臨床癥狀給予常規(guī)西藥治療［9］。格列美脲片（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010575，2 mg/片）每次1片，每日1次；阿卡波糖片（杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020202，50 mg/片）每次1片，每日3次；鹽酸貝那普利片（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030514，10 mg/片）每次1片，每日1次；門(mén)冬胰島素（諾和諾德中國(guó)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100124，3 mL/支）每日餐前按1.0 U/kg注射。連續(xù)治療1個(gè)月。

2.2 研究組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予金匱腎氣丸加減治療。處方組成：地黃32 g，山藥16 g，酒萸肉16 g，茯苓12 g，牡丹皮12 g，澤瀉12 g，桂枝4 g，炮附片4 g（先煎）。水煎服，每日1劑，早晚2次溫服。連續(xù)治療1個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后空腹血糖（FBG）及餐后2 h血糖（PBG 2 h）變化情況，以及腎功能指標(biāo)變化情況［包括24 h尿蛋白定量、內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）、尿素氮（BUN）］。

3.2 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)證候積分減少情況評(píng)定療效［10］，根據(jù)患者主癥（胃寒乏力、口干咽燥等）與次癥（納呆食少、大便稀溏、小便清長(zhǎng)、五心煩熱、大便干結(jié)、腰酸耳鳴）等情況，將每個(gè)癥狀分級(jí)量化，根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度計(jì)1～3分。顯效：證候積分減少70%及以上；有效：證候積分減少30%～69%；無(wú)效：證候積分減少30%以下?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 結(jié)果

（1）血糖比較 治療后，兩組患者空腹血糖及餐后2 h血糖水平均較治療前明顯下降（P＜0.05），且研究組均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病患者治療前后血糖情況比較（mmol/L，±s）

表1 兩組陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病患者治療前后血糖情況比較（mmol/L，±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 FBG PBG 2 h研究組 118 治療前 12.09±3.26 13.87±4.59治療后 7.17±1.69△▲8.65±3.23△▲對(duì)照組 118 治療前 12.15±3.32 13.89±4.66治療后 6.67±1.25△7.91±3.26△

（2）腎功能比較 治療后，兩組患者腎功能各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），且研究組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病患者治療前后腎功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，△P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，▲P＜0.05

組別 例數(shù) 時(shí)間 Ccr（μmol/L） BUN（mmol/L） 24 h尿蛋白定量（mg/24 h）研究組 118 治療前 182.21±43.67 7.55±1.38 1.80±0.45治療后 112.56±25.35△▲4.87±0.45△▲0.79±0.33△▲對(duì)照組 118 治療前 183.36±44.38 7.56±1.43 1.81±0.48治療后 141.87±32.81△6.12±0.67△1.53±0.47△

（3）臨床療效比較 研究組治療總有效率為96.6%，明顯高于對(duì)照組的77.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病患者臨床療效比較［例（%）］

4 討論

糖尿病腎病是臨床常見(jiàn)的糖尿病微小血管并發(fā)癥，是終末期腎病的首要致病因素，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因之一［4］。目前臨床對(duì)其病因病機(jī)尚不完全明確，考慮其發(fā)病可能與腎小球硬化、遺傳、高血糖等導(dǎo)致的代謝紊亂有關(guān)。西醫(yī)以應(yīng)用降糖藥及降壓藥的對(duì)癥治療為主，同時(shí)根據(jù)患者其他癥狀聯(lián)合用藥，療效不甚理想，且不良反應(yīng)發(fā)生率較高［11］。糖尿病腎病屬于中醫(yī)“消渴”“腎消”等范疇?！妒?jì)總錄》中記載“消渴日久，腎氣受傷，腎主水，腎氣衰疲”［12］，提示糖尿病腎病是糖尿病的延伸和進(jìn)一步發(fā)展。國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)栗德林教授認(rèn)為該病的發(fā)病機(jī)制為陰虛燥熱而致氣陰兩虛，繼而陰陽(yáng)兩虛，同時(shí)，由于氣化失常而導(dǎo)致瘀濁內(nèi)阻，治法以益氣養(yǎng)陰、溫陽(yáng)益腎為主，兼祛痰化濁，并指出氣陰兩虛的糾正情況直接關(guān)系病情發(fā)展的方向［13］。金匱腎氣丸出自張仲景《金匱要略》中的腎氣丸，又稱崔氏八味丸或八味丸，原方為“干地黃（八兩），山藥、山茱萸（各四兩），澤瀉、丹皮、茯苓（各三兩），桂枝（一兩），附子（一兩）”。其中地黃可清熱涼血，養(yǎng)陰生津，益精填髓，活血化瘀；山茱萸可補(bǔ)益肝腎，澀精固脫；澤瀉可利小便，清（腎中）濕熱；牡丹皮可清熱涼血，活血化瘀；桂枝、附子均可溫陽(yáng)補(bǔ)氣。全方以滋陰益精、溫陽(yáng)補(bǔ)氣為主，同時(shí)兼有清熱、活血化瘀，補(bǔ)中有瀉，在補(bǔ)腎同時(shí)化濁祛瘀。汪玉梅［14］對(duì)該方進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明金匱腎氣丸中有效成分為桂皮醛，該方陰陽(yáng)雙補(bǔ)的作用可以顯著增加腎陽(yáng)虛型大鼠下丘腦、垂體、腎上腺的重量，提高血漿促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇（COR）、白介素2（IL-2）水平，增加下丘腦促皮質(zhì)素釋放激素（CRH）陽(yáng)性細(xì)胞面積；腎氣丸“陰中求陽(yáng)”的配伍可能是通過(guò)補(bǔ)陰藥對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）調(diào)節(jié)因子的影響發(fā)揮增強(qiáng)HPA軸功能的作用，其物質(zhì)基礎(chǔ)可能是補(bǔ)陰藥能增強(qiáng)有效成分的溶出。其中肉桂、附子配伍干地黃、山茱萸，有利于桂枝主要成分桂皮醛的溶出，同時(shí)配伍牡丹皮、茯苓、澤瀉后可進(jìn)一步促進(jìn)桂皮醛的溶出，增強(qiáng)其入血的轉(zhuǎn)移能力，體現(xiàn)了復(fù)方腎氣丸中桂枝“少火生氣”的配伍原則，也體現(xiàn)出“三瀉”在方中的必要性和科學(xué)性。陳偉燕等［15］通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，金匱腎氣丸可上調(diào)2型糖尿病大鼠海馬神經(jīng)元Ng的表達(dá)；石鎮(zhèn)東等［16］研究發(fā)現(xiàn)，加味金匱腎氣丸可以從整體增強(qiáng)大鼠腦海馬CA1區(qū)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3（NT-3）的表達(dá)，有效防治糖尿病大鼠腦海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的退行性變化。研究表明，金匱腎氣丸不僅可以降低血糖（主要藥理作用為提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力，抗動(dòng)脈粥樣硬化），還可調(diào)節(jié)影響腎小球硬化機(jī)制的相關(guān)因子水平（如可升高一氧化氮合酶、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平，降低血漿內(nèi)皮素等），從而有效保護(hù)腎功能［17］。以上研究均表明，金匱腎氣丸治療陰陽(yáng)兩虛證療效顯著。

本研究結(jié)果表明，研究組治療總有效率、空腹血糖及餐后2 h血糖水平、腎功能各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明金匱腎氣丸治療陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病療效顯著，且在血糖控制及腎功能恢復(fù)方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，效果確切。何建敏［18］通過(guò)對(duì)100例糖尿病患者設(shè)置常規(guī)西藥對(duì)照組和金匱腎氣丸研究組的方式展開(kāi)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，結(jié)果與本研究基本一致。但本研究仍存在一定問(wèn)題，如未收集其不良反應(yīng)發(fā)生情況及觀察遠(yuǎn)期療效。此外，本研究采用的金匱腎氣丸劑型為湯劑，其療效可能受到飲片質(zhì)量及煎煮過(guò)程的影響，長(zhǎng)期服用時(shí)患者治療依從性可能降低，治療效果受醫(yī)患關(guān)系影響較大［19］，其成藥丸劑是否有近似療效尚待進(jìn)一步研究。

綜上所述，金匱腎氣丸加減佐治陰陽(yáng)兩虛型糖尿病腎病療效顯著，可有效降低患者血糖并改善腎功能，值得臨床推廣。