王曼知 陳芳 危松青 周海依 胡錦躍 謝和賓 張小佛 李嘉 石家云 吳蕾

結(jié)核性腦膜炎(tuberculosis meningitis, TBM)是由結(jié)核分枝桿菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，其破壞性大，可導(dǎo)致腦梗死、腦積液、腦水腫、結(jié)核瘤，甚至危及生命。據(jù)WHO估算，2017年全球新發(fā)結(jié)核病患者約有1000萬例，而TBM占1%～5%，約有10萬～50萬例新發(fā)TBM患者[1-2]。TBM是結(jié)核病中最嚴(yán)重的類型，其病死率為15%～60%，接近1/2的幸存者留有嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[3-4]。早期診斷和積極治療是改善預(yù)后的重要因素，經(jīng)早期積極抗結(jié)核治療，部分患者可治愈。但TBM的表現(xiàn)形式多種多樣，癥狀不具特異性，診斷具有挑戰(zhàn)性，易與其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相混淆，導(dǎo)致延誤治療[5-6]。由于TBM早期診斷困難，故發(fā)現(xiàn)時多為中晚期、多伴意識障礙，治療困難、住院時間長、預(yù)后不良，給醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大的壓力和負(fù)擔(dān)，仍然是發(fā)展中國家的一個社會經(jīng)濟(jì)問題[7-8]。本文對于長沙市中心醫(yī)院112例TBM伴意識障礙患者進(jìn)行總結(jié)，分析其可能的預(yù)后影響因素，以協(xié)助臨床的診斷及治療，改善患者預(yù)后。

資料和方法

一、 研究資料

收集2013年1月至2019年1月長沙市中心醫(yī)院收治的112例臨床診斷為TBM伴意識障礙患者的詳細(xì)臨床資料，包括：(1)人口學(xué)信息：年齡、性別、居住地；(2)臨床癥狀及體征：發(fā)熱、頭痛、嘔吐、抽搐、納差、消瘦、意識障礙、顱神經(jīng)損害、頸強(qiáng)直、病理征；(3)入院前病程：患者出現(xiàn)癥狀至入院時的時間間隔；(4)根據(jù)英國醫(yī)學(xué)委員會(BMRC)分級系統(tǒng)[9]對入院時疾病分期：Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期；(5)住院時間；(6)實(shí)驗室檢驗指標(biāo)：白細(xì)胞、血紅蛋白、血紅細(xì)胞沉降率；腦脊液白細(xì)胞、腦脊液白蛋白、腦脊液葡萄糖、腦脊液氯化物；血漿白蛋白、球蛋白、白蛋白/球蛋白的比值；(7)頭部影像學(xué)檢查：病灶強(qiáng)化、腦積液、腦梗死、腦水腫、腦膜強(qiáng)化等；(8)并發(fā)癥：肺炎、貧血、低鈉血癥。研究對象臨床表現(xiàn)資料、病史資料、實(shí)驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果和預(yù)后轉(zhuǎn)歸資料均完整。分析有關(guān)TBM伴意識障礙患者預(yù)后的影響因素。

二、 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合2009年5月在南非開普敦召開的關(guān)于TBM的國際管理經(jīng)驗交流會議上所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，根據(jù)臨床表現(xiàn)、腦脊液結(jié)果、頭部影像學(xué)、其他部位結(jié)核證據(jù)及鑒別診斷的排除進(jìn)行評分(表1)。根據(jù)改良Rankin量表(mRS)評分[11]將112例患者出院時情況分為兩組，預(yù)后良好組48例(mRS評分：0～2分)和預(yù)后不良組64例(mRS評分：3～6分)。預(yù)后良好組男性24例，中位年齡18.50(5.31，33.75)歲，中位病程20.00(11.25，30.00) d。預(yù)后不良組男性20例，中位年齡27.00(3.06，49.75)歲，中位病程15.00(10.00，20.00) d。根據(jù)英國醫(yī)學(xué)委員會(BMRC)分級系統(tǒng)[9]對入院時病情嚴(yán)重程度分為3期：Ⅰ期：格拉斯哥昏迷指數(shù)(Glasgow Coma Scale, GCS)評分為15分且無任何局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；Ⅱ期：GCS評分為10～14分或有局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；Ⅲ期：GCS評分<10分并發(fā)或不并發(fā)局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。意識障礙是指人對周圍環(huán)境及自身狀態(tài)的識別和覺察能力出現(xiàn)障礙，可表現(xiàn)為嗜睡、意識模糊、昏睡、譫妄和昏迷[12]。

三、 一般資料

本研究納入診斷為TBM伴意識障礙患者共112例，其中21例(18.8%)為確診TBM患者，84例(75.0%)為高度可能的TBM患者，7例(6.2%)為可能的TBM患者(表2)。男性患者68例(60.7%)，女性44例(39.3%)，年齡25 d～89歲，中位年齡24.00(3.44，49.00)歲，其中<18歲的患者52例(46.4%)，≥18歲的患者60例(53.6%)。

四、 統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、 臨床癥狀及體征

112例TBM伴意識障礙患者最常見的臨床癥狀及體征為納差、發(fā)熱、頸強(qiáng)直、頭痛(表3)。

二、 腦脊液檢查結(jié)果

66例(58.9%)患者腦脊液壓力>200 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)。96例(85.7%)例患者腦脊液白細(xì)胞≥10×106個/L有，其中10例(8.9%)>500×106個/L。86例(76.8%)患者腦脊液蛋白>1 g/L，其中3例(2.7%)腦脊液蛋白超過5 g/L。69例(61.6%)患者腦脊液葡萄糖<2.2 mmol/L，其中17例(15.2%)腦脊液葡萄糖<1.0 mmol/L。21例(18.8%)例患者腦脊液標(biāo)本結(jié)核分枝桿菌病原學(xué)檢測陽性，其中2例腦脊液涂片抗酸染色陽性，19例結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性。

表1 TBM的診斷評分及其鑒別診斷的排除評分[10]

表2 112例TBM伴意識障礙患者的診斷分類[10]

表3 112例TBM伴意識障礙患者臨床癥狀分析

注病理征包括Babinski征、Oppenheim征、Gordon征

三、 預(yù)后影響因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，住院時間、性別、疾病分期、抽搐、低鈉血癥、腦水腫、腦積液對TBM伴意識障礙患者預(yù)后不良有一定影響(表4，5)。多因素分析結(jié)果顯示，低鈉血癥、疾病分期為Ⅲ期和腦水腫是TBM伴意識障礙患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，而延長住院時間是TBM伴意識障礙患者預(yù)后不良患者的保護(hù)因素(表6)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)核病高負(fù)擔(dān)地區(qū)，TBM仍是一種破壞性巨大、危及生命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，雖然經(jīng)積極治療，仍有超過半數(shù)的患者預(yù)后不良，與既往文獻(xiàn)報道一致[13-14]。低鈉血癥、疾病分期為Ⅲ期和腦水腫與TBM伴意識障礙患者預(yù)后不良密切相關(guān)，適當(dāng)延長患者住院時間有利于患者改善預(yù)后。

低鈉血癥是TBM患者的常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為35%～65%，與TBM的嚴(yán)重程度有關(guān)，是TBM患者致殘、致死的獨(dú)立預(yù)測因素[15-16]，萬洪光和陳悅[17]對36例TBM并發(fā)低鈉血癥患者進(jìn)行臨床分析，發(fā)現(xiàn)低鈉血癥的嚴(yán)重程度與TBM的預(yù)后呈正相關(guān)，積極糾正低鈉血癥是改善患者預(yù)后、降低病死率的有效措施。本研究也發(fā)現(xiàn)低鈉血癥是影響患者預(yù)后的危險因素之一。本研究還顯示延長住院時間是TBM伴意識障礙患者預(yù)后的保護(hù)性因素，有利于改善預(yù)后，與既往研究結(jié)果一致[18]，這可能與住院治療時可及時對癥處理及合理護(hù)理有關(guān)。

表4 112例TBM伴意識障礙患者預(yù)后的單因素分析

續(xù)表4

注ESR：血紅細(xì)胞沉降率；M(Q1，Q3)：中位數(shù)(四分位數(shù))；1 cm H2O=0.098 kPa

表5 TBM伴意識障礙患者的危險因素(變量)賦值表

表6 TBM伴意識障礙患者預(yù)后多因素logistics回歸分析

疾病分期為Ⅲ期是TBM患者預(yù)后不良的一個重要影響因素。文獻(xiàn)報道，疾病分期越晚，TBM患者發(fā)生后遺癥及死亡的風(fēng)險越高，預(yù)后更差[19-22]。本研究發(fā)現(xiàn)處于疾病Ⅲ期的患者預(yù)后不良的風(fēng)險明顯高于Ⅰ期患者，與既往報道一致[19-23]。這可能與患者處于疾病晚期，多數(shù)患者已出現(xiàn)嚴(yán)重不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，治療效果欠佳，疾病難以恢復(fù)有關(guān)。臨床上TBM的表現(xiàn)復(fù)雜多樣、早期缺乏特異性癥狀，病原學(xué)檢測陽性率低，結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)時間長，早期診斷困難，發(fā)現(xiàn)時多為疾病晚期，治療困難，導(dǎo)致預(yù)后差。這提示我們應(yīng)積極尋找TBM患者早期診斷線索，盡早發(fā)現(xiàn)TBM，以改善患者預(yù)后。

頭部影像學(xué)檢查是診斷TBM的主要依據(jù)之一和重要輔助手段，而且可能對TBM患者的療效觀察和預(yù)后判斷有一定的預(yù)測意義[24-25]。腦水腫為TBM的晚期改變，易致腦膜粘連，并可壓迫顱底血管和神經(jīng)，引起顱神經(jīng)受損，影響抗結(jié)核治療效果，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。腦水腫是TBM嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為24.9%，能反映疾病嚴(yán)重程度，故可能對TBM患者的預(yù)后有預(yù)測作用[26]。本研究多因素分析結(jié)果顯示腦水腫是影響TBM伴意識障礙患者的危險因素，這表明頭部影像學(xué)結(jié)果提示腦水腫的患者預(yù)后更差，與既往研究結(jié)果一致[26-27]。故臨床上懷疑TBM患者需早期行增強(qiáng)頭顱影像學(xué)檢查，早期發(fā)現(xiàn)問題，盡早處理，可能改善患者預(yù)后。腦積液是TBM最常見的并發(fā)癥之一，亦是導(dǎo)致TBM患者遺留嚴(yán)重后遺癥或死亡的主要原因[28-29]。文獻(xiàn)報道，TBM患者腦積液發(fā)生率為12%～90%，而兒童腦積液患者明顯高于成人，高達(dá)87%～90%，出現(xiàn)腦積液的TBM患者預(yù)后不良的概率更高[30-31]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，TBM伴意識障礙患者預(yù)后不良組腦積液發(fā)生率高于預(yù)后良好組，兒童腦積液發(fā)生率高于成人。但多因素分析中并未發(fā)現(xiàn)腦積液是患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素，這可能與本研究為回顧性研究，未設(shè)對照組，納入的患者和各臨床分期的患者比例不同有關(guān)。

據(jù)WHO推測，男性結(jié)核患病率明顯高于女性；約5%～10%的暴露于結(jié)核分枝桿菌的人群發(fā)展為結(jié)核病，其中卻有超過70%為男性患者[32]。我國臺灣的一個回顧性隊列研究報道[33]，男性患結(jié)核病的風(fēng)險是女性的2.3倍左右，這可能與男性性激素使巨噬細(xì)胞活化受損，減少了促炎因子的產(chǎn)生，從而減弱了其抵御結(jié)核感染的能力有關(guān)。另外，男性吸煙和飲酒的概率更高，亦是導(dǎo)致其結(jié)核感染風(fēng)險更高的因素。本研究發(fā)現(xiàn)男性患者發(fā)病率及預(yù)后不良發(fā)生率均高于女性患者，但多因素分析結(jié)果并未提示男性是影響TBM伴意識障礙患者預(yù)后的危險因素，這可能受研究方法和研究患者例數(shù)所限。

綜上所述，低鈉血癥、疾病分期為Ⅲ和腦水腫是影響TBM伴意識障礙患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險因素。故在臨床工作中，應(yīng)積極尋找早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷TBM的線索，避免TBM發(fā)展為晚期；以及預(yù)防和積極干預(yù)腦水腫，在治療原發(fā)病的同時積極糾正低鈉血癥，適當(dāng)延長患者住院時間，以改善患者預(yù)后。由于受樣本數(shù)量、研究人群及研究方法所限，本研究結(jié)果與既往文獻(xiàn)報道的TBM患者的預(yù)后影響因素不完全一致；因此，對于影響TBM伴意識障礙患者預(yù)后的相關(guān)因素，還有待進(jìn)一步開展深入研究。