呼格吉樂(lè) 叢殿寶 張建輝 石蕊 于靳洋 李良媚 袁悅 杜艷秋

(通遼市醫(yī)院，內(nèi)蒙古 通遼 028000)

缺血性腦卒中是指腦供血?jiǎng)用}狹窄、腦供血不足所致的腦組織壞死，其中大腦中動(dòng)脈閉塞引發(fā)的卒中是臨床常見(jiàn)類型，靜脈溶栓再通率僅32.1%，是造成老年人殘疾、死亡的主要原因之一〔1〕。藥物抗血小板聚集是目前臨床上治療缺血性腦卒中的常用方式，其中阿司匹林與氯吡格雷均為腦卒中治療的常用藥物，經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)療效確切，靜脈給藥能夠迅速恢復(fù)腦血流灌注，有效緩解缺血半暗帶組織的缺氧癥狀，最大程度改善死亡率及致殘率。且有研究顯示，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用可進(jìn)一步改善患者病情，發(fā)揮更理想的抗血小板聚集作用〔2〕。丁苯酞氯化鈉注射液是我國(guó)原創(chuàng)的抗腦缺血新化學(xué)實(shí)體藥物，當(dāng)前被廣泛用于缺血性腦卒中治療中，本研究探討丁苯酞與阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合用藥對(duì)高齡急性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中的療效。

1 資料與方法

1.1臨床資料 樣本時(shí)間：2016年9月至2017年12月；樣本對(duì)象：通遼市醫(yī)院收治的71例高齡急性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者。經(jīng)檢查均符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭顱CT檢查符合中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕；②存在大腦中動(dòng)脈中重度狹窄，且存在Willis環(huán)結(jié)構(gòu)變異；③臨床資料完整；④本研究知情同意且簽訂協(xié)議書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他腦部動(dòng)靜脈血管閉塞者；②合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心臟系統(tǒng)疾病者；③存在藥物禁忌證者；④中途退出研究者。將符合上述標(biāo)準(zhǔn)的71例患者根據(jù)抽簽法隨機(jī)分為兩組。對(duì)照組35例，男22例，女13例，年齡63～81〔平均(72.5±2.4)〕歲；腦卒中組別：左側(cè)15例，右側(cè)13例，雙側(cè)7例。觀察組36例，男23例，女13例，年齡64～82〔平均(72.8±2.7)〕歲；腦卒中組別：左側(cè)16例，右側(cè)14例，雙側(cè)6例。兩組基線資料均保持同質(zhì)性(P>0.05)。

1.2方法 兩組就診后給予常規(guī)治療，包括：抗血小板聚集治療，適當(dāng)降壓治療；活血化瘀，清除氧自由基，營(yíng)養(yǎng)支持；維持水電解質(zhì)平衡等。對(duì)照組采用阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療，第1天：予以患者拜阿司匹林腸溶片100 mg、氯吡格雷片(波立維，由賽諾菲制藥有限公司生產(chǎn))300 mg及60 mg阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051407)強(qiáng)化治療；第2～3天:氯吡格雷片75 mg/d，拜阿司匹林及阿托伐他汀鈣片方案不變；第4天：阿托伐他汀鈣片劑量改為20 mg/d，口服用藥。3種藥物聯(lián)用21 d后停用氯吡格雷片，阿司匹林阿托伐他汀鈣片長(zhǎng)期口服，治療期間調(diào)控血壓、維持血糖在正常范圍，連續(xù)用藥12 w。觀察組在此基礎(chǔ)上給予丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100041)治療，靜脈滴注，2次/d，25 mg/次，滴注時(shí)間>50 min，持續(xù)用藥12 w。

1.3觀察指標(biāo) ①治療前后采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)〔4〕、中國(guó)神經(jīng)功能缺損評(píng)定量表(CSS)〔5〕評(píng)價(jià)兩組患者神經(jīng)功能情況。NIHSS包括意識(shí)水平、凝視、視野等11項(xiàng)條目，總分42分，神經(jīng)功能與得分呈負(fù)相關(guān)。CSS包括意識(shí)、水平凝視功能、面肌、語(yǔ)言、上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力8項(xiàng)，總分45分，得分越高提示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。②治療前后測(cè)量?jī)山M血壓、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，同時(shí)采用DWI測(cè)量?jī)山M腦梗死體積變化，檢查中截取20個(gè)可對(duì)比的平面圖像，在Sun工作平臺(tái)上用Easy Vision軟件測(cè)量，取平均值。③比較兩組治療效果。基本痊愈：治療后患者NIHSS評(píng)分減少程度≥91%，病殘程度為0級(jí)；顯著進(jìn)步：治療后患者NIHSS評(píng)分減少程度為46%～90%，病殘程度為1～3級(jí)；進(jìn)步：治療后患者NIHSS評(píng)分減少程度為18%～45%；無(wú)變化：患者NIHSS評(píng)分減少程度18%；惡化：患者NIHSS評(píng)分增加超過(guò)18%〔6〕。④對(duì)兩組患者日常生活能力變化情況比較，以Barthel指數(shù)評(píng)估量表〔7〕進(jìn)行評(píng)估，量表滿分為100分，分值超過(guò)60分即生活基本自理，分值越高日常生活能力越好。⑤比較兩組實(shí)驗(yàn)室各指標(biāo)變化情況，包括白細(xì)胞介素(IL)-6、血清腫瘤壞死因子(TNF)-α、血清丙二醛(MDA)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件行χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組神經(jīng)功能比較 治療前兩組間對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩項(xiàng)神經(jīng)功能量表評(píng)分與治療前相比均顯著降低，且觀察組降低更顯著(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后神經(jīng)功能對(duì)比(分，

與本組治療前比較：1)P<0.05,下表同

2.2兩組血壓、血脂、梗死體積比較 兩組治療前血壓、血脂水平及梗死體積對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組舒張壓、收縮壓、TG、梗死體積明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血壓、血脂、梗死體積對(duì)比

2.3兩組臨床療效比較 對(duì)照組基本痊愈6例，顯著進(jìn)步13例，進(jìn)步6例，無(wú)變化10例，總有效率71.4%，觀察組基本痊愈11例，顯著進(jìn)步16例，進(jìn)步6例，無(wú)變化3例，總有效率為91.7%。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=4.86,P=0.027)。

2.4兩組日常生活能力比較 治療前兩組日常生活能力差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組生活能力顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.5兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化情況比較 治療前兩組各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后觀察組各指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表3 兩組日常生活能力比較分)

表4 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

3 討 論

缺血性腦卒中為神經(jīng)內(nèi)科常見(jiàn)疾病，其主要包括四種類型的腦缺血現(xiàn)象，即可逆性神經(jīng)功能障礙、短暫性腦缺血發(fā)作、進(jìn)展性腦卒中、完全性腦卒中〔8，9〕；其中短暫性腦缺血發(fā)作患者通常無(wú)腦梗死存在，而另外三種腦缺血現(xiàn)象則均可見(jiàn)程度不同的腦梗死存在。缺血性腦卒中在臨床上的發(fā)生率較高，占全部腦卒中60%～70%〔10〕，患者多為中老年人。近年來(lái)，隨著人們生活條件的改善、醫(yī)療水平及生活質(zhì)量等的提升，人們壽命明顯延長(zhǎng)，我國(guó)老年人口逐漸增多，老齡化進(jìn)程明顯加快，這也在很大程度上加劇了缺血性腦卒中的發(fā)生率〔11〕。該病因具有發(fā)生率高、致殘率高、致死率高等特點(diǎn)而成為威脅人們健康的一項(xiàng)重要疾病，醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展促使該病的死亡率明顯下降，但其致殘率仍居高不下，對(duì)患者生活質(zhì)量的影響極大〔12〕。因此，及時(shí)采取有效措施進(jìn)行干預(yù)，盡可能地改善患者病情，提升其日常生活能力非常必要。

多項(xiàng)研究報(bào)道，大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中急性期缺血半暗帶血液供應(yīng)主要依賴于自身側(cè)支循環(huán)的建立，得以重建后能夠提升血管再通率，延緩梗死核心區(qū)域體積增大，降低溶栓后出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)〔13～15〕。一般情況下，顱內(nèi)動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)主要通過(guò)三級(jí)途徑開(kāi)放，當(dāng)大腦中動(dòng)脈閉塞或重度狹窄時(shí)，在一級(jí)側(cè)支循環(huán)難以有效發(fā)揮代償作用時(shí)，二、三級(jí)側(cè)支循環(huán)隨即開(kāi)放，在保護(hù)受損腦組織區(qū)域、防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)階段，臨床關(guān)于影響大腦中動(dòng)脈狹窄的腦卒中側(cè)支循環(huán)代償因素尚未完全闡明，但有研究發(fā)現(xiàn)，血壓升高能夠抑制受損腦部區(qū)域軟腦膜側(cè)支循環(huán)的建立及成熟、重構(gòu)，這主要因?yàn)殚L(zhǎng)期保持高血壓狀態(tài)會(huì)抑制一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)，影響側(cè)支血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡進(jìn)程，另一方面血壓升高會(huì)激活腎素血管緊張素系統(tǒng)，促使血管緊張素Ⅱ大量釋放，阻止血管生長(zhǎng)〔6〕。此外，血脂異常也與顱內(nèi)動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)息息相關(guān)，其中TG是影響軟腦膜側(cè)支循環(huán)建立的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于神經(jīng)功能改善較為不利〔16〕。本研究顯示阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集聯(lián)合丁苯酞氯化鈉治療能夠有效控制急性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者血壓、TG水平，對(duì)于大腦受損區(qū)域軟腦膜側(cè)支循環(huán)重建具有促進(jìn)作用，可進(jìn)一步降低梗死體積，控制疾病進(jìn)展。隨著研究的深入，臨床上逐漸認(rèn)識(shí)到血栓形成是導(dǎo)致缺血性腦卒中形成的一項(xiàng)重要作用機(jī)制。臨床認(rèn)為，抗血小板聚集是治療急性缺血性腦卒中的關(guān)鍵，阿司匹林作為目前臨床上唯一一種被研究證實(shí)的抗血小板聚集效果的藥物，在減少高危人群缺血事件發(fā)生中有積極作用。分析其原因，阿司匹林可通過(guò)對(duì)環(huán)氧化酶途徑進(jìn)行抑制的方式來(lái)對(duì)血小板聚集情況進(jìn)行抑制，從而可在一定程度上改善患者病情及癥狀；且該藥物還具有疏通患者心腦循環(huán)、改善血管彈性的功效；且具有較高的安全性，對(duì)人體胃腸道的損傷較小，故而更易于被患者接受。但由于血小板聚集可通過(guò)多種途徑激活，而阿司匹林只能對(duì)環(huán)氧化酶途徑進(jìn)行抑制，對(duì)于二磷酸腺苷P2Y12受體途徑的作用甚微。而氯吡格雷則可與血小板表面的腺苷二磷酸受體進(jìn)行永久性結(jié)合，從而對(duì)腺苷二磷酸受體進(jìn)行阻斷，實(shí)現(xiàn)抑制血小板聚集的效果；將其與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同功效。丁苯酞氯化鈉注射液屬于人工合成的消旋體的一種，結(jié)構(gòu)和天然左旋芹菜甲素有較高的相似度，在阻斷腦部缺血缺氧導(dǎo)致腦損傷的多個(gè)環(huán)節(jié)中均可發(fā)揮積極作用，并有利于縮小腦部缺血區(qū)域梗死面積，促使患者腦水腫及腦能量代謝改善，進(jìn)而可達(dá)到阻止受損神經(jīng)元凋亡、抗腦血栓形成及抗血小板聚集的效果，同時(shí)也可起到改善患者神經(jīng)功能缺損的效果。另外丁苯酞氯化鈉注射液彌補(bǔ)了膠囊制劑“吞咽困難、生物利用度不高”等缺點(diǎn)，給藥后不受溶栓治療窗的影響，可快速挽救梗死區(qū)域腦細(xì)胞，具有“見(jiàn)效快、療效穩(wěn)定”等優(yōu)勢(shì)〔17，18〕。本研究顯示與常規(guī)阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集治療相比，聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療在改善患者神經(jīng)功能中效果顯著。另外，治療后觀察組與對(duì)照組比較，總有效率、日常生活能力均顯著提升；與張潔茵等〔19〕的研究結(jié)果相符，提示阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)于高齡急性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中患者臨床療效改善及日常生活能力的提升均有積極價(jià)值。此外，本研究結(jié)果顯示治療后觀察組患者IL-6、TNF-α、MDA等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，與洪康迪〔20〕的研究結(jié)果相符；分析其原因，其中IL-6能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌炎癥介質(zhì)及黏附因子，而TNF-α則可加快細(xì)胞凋亡；因此，臨床上可將其作為判定病患病情程度的重要參考標(biāo)準(zhǔn)；而MDA則可對(duì)機(jī)體內(nèi)自由基水平進(jìn)行反應(yīng)，體現(xiàn)脂質(zhì)過(guò)氧化程度。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合治療能夠進(jìn)一步抑制血栓素合成、發(fā)揮較好的抗血小板聚集作用。

綜上所述，阿司匹林+氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板聚集聯(lián)合丁苯酞氯化鈉注射液治療高齡急性大腦中動(dòng)脈缺血性腦卒中的臨床效果顯著，能夠有效改善軟腦膜側(cè)支循環(huán)及神經(jīng)功能。