胡碧群 周菁 錢玲華

(杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院，浙江 杭州 311121)

慢性肺心病是由慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支氣管擴(kuò)張等反復(fù)發(fā)作引發(fā)的常見并發(fā)癥，在慢性缺氧、肺循環(huán)阻力增加等因素的作用下，引起肺動(dòng)脈壓增高，造成右心室肥大及結(jié)構(gòu)改變，最后誘發(fā)心肺衰竭。近年來，越來越多的研究〔1～3〕發(fā)現(xiàn)，由于機(jī)體長(zhǎng)期慢性缺氧及CO2潴留，慢性肺心病患者存在血栓前狀態(tài)(PTS)，血液處于高凝狀態(tài)，是誘導(dǎo)肺動(dòng)脈高壓(PAH)的重要危險(xiǎn)因素。桂哌齊特注射液具有較好的改善外周循環(huán)、預(yù)防血栓形成的藥理作用〔4〕。無創(chuàng)正壓機(jī)械通氣(NIPPV)是目前臨床治療肺心病慢性呼吸衰竭的一線療法〔5〕。為有效改善患者心肺功能及血液高凝狀態(tài)提高療效，本研究擬分析桂哌齊特注射液聯(lián)合NIPPV治療慢性肺心病急性發(fā)作期患者的療效。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 選擇2017年6月至2018年3月杭州市余杭區(qū)第二人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科慢性肺心病急性發(fā)作期的住院患者77例，其中男41例，女36例，平均年齡(69.75±13.78)歲，平均病程(10.12±5.33)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2014年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肺心病專業(yè)委員會(huì)制訂的《慢性肺源性心臟病中醫(yī)診療指南》〔6〕中慢性肺源性心臟病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡40～82歲。③具有NIPPV指征，具體指征指標(biāo)參考2009年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)呼吸生理與重癥監(jiān)護(hù)學(xué)組制訂的《無創(chuàng)正壓通氣臨床應(yīng)用專家共識(shí)》〔5〕。④凝血功能正常，無出血傾向者。⑤患者及家屬同意使用無創(chuàng)通氣，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并有高血壓性心臟病、急性左心力衰竭、冠心病、心肌病等其他病因所致心功能異常者。②凝血功能異?；蛴忻黠@出血傾向者。③未簽署知情同意書者。④合并肺部腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全者。⑤需有創(chuàng)通氣者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組，其中對(duì)照組42例，男23例，女19例，平均年齡(68.29±14.21)歲，平均病程(9.78±6.16)年；治療組35例，男18例，女17例，平均年齡(71.50±10.26)歲，平均病程(10.66±5.27)年。兩組年齡、性別構(gòu)成比及病程差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2治療方法 兩組入組后均給予慢性肺心病常規(guī)治療：①根據(jù)藥敏試驗(yàn)選擇敏感抗生素抗感染、化痰平喘、利尿強(qiáng)心、糾正酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂、營(yíng)養(yǎng)支持等。②給予NIPPV治療，具體參數(shù)設(shè)置如下:選用萬曼SOMNO vent ST型呼吸機(jī)面罩吸氧，根據(jù)病情需要選擇CPAP模式或S/T模式，CPAP模式吸氣相氣道壓(IPAP)6～12 cmH2O，呼氣相氣道壓(EPAP)4～6 cmH2O，氧流量5～10 L/min，呼吸頻率10～15次/min，吸氣時(shí)間0.8～1.2 s；S/T模式IPAP 12～18 cm H2O，EPAP 為4～6 cmH2O，氧流量2～4 L/min，呼吸頻率12～18次/min，吸氣時(shí)間0.8～1.2 s。通氣時(shí)間均為12～18 h/d，持續(xù)10 d。③治療組在上述治療基礎(chǔ)上加用桂哌齊特注射液(商品名：克林澳，生產(chǎn)廠家：北京四環(huán)制藥股份有限公司，80 mg/支，生產(chǎn)批號(hào):20161009)320 mg加入生理鹽水500 ml靜脈滴注，每日1次，療程14 d。

1.3觀察指標(biāo)及方法 所有入組患者于治療前1 d及療程結(jié)束后第2日清晨7～11時(shí)抽取上臂肘靜脈血10 ml，置于室溫下0.5 h后，4℃ 2 000 r/min離心10 min，取上清液置-80℃冰箱保存待測(cè)。

1.3.1肺功能測(cè)定 于治療前1 d及療程結(jié)束后第2日清晨7～11時(shí)清醒狀態(tài)測(cè)定，測(cè)定前予口服吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑400 μg 5、10、15 min后應(yīng)用德國SPIROSTIK肺功能儀測(cè)定3次，記錄第1秒用力呼氣容積(FEV1)，用力肺活量(FVC)，取平均值，并計(jì)算出FEV1/FVC%及FEV1占預(yù)計(jì)值百分比(FEV1%)。

1.3.2血?dú)夥治?于治療前1 d及療程結(jié)束后第2日清晨7～11時(shí)抽取股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈血1 ml，采用美國貝克曼 GEM3000血?dú)夥治鰞x測(cè)定動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧分壓 (PaO2)及pH值。

1.3.3PTS指標(biāo) 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定外周血清血管性假血友病因子(vWF)、D-二聚體(D-D)及內(nèi)皮素(ET)-1的水平。vWF試劑盒由上海瓦蘭生物科技有限公司提供，批號(hào)為A7066；D-D試劑盒由常州貝源鑫生物科技有限公司提供，批號(hào)為BYX1371C；ET-1試劑盒由上海森雄科技實(shí)業(yè)有限公司提供，批號(hào)為SX01029。均嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行檢測(cè)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

最終共72例完成研究，其中治療組脫漏3例(1例住院期間出現(xiàn)凝血功能異常，2例放棄治療)；對(duì)照組脫漏2例(1例放棄治療，1例病情變化轉(zhuǎn)入ICU治療)。

2.1兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肺功能指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組FVC、FEV1明顯升高(P<0.05)，F(xiàn)EV1、FEV1/FVC%差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療組FVC、FEV1、FEV1%及FEV1/FVC%均較治療前明顯升高(P<0.01，P<0.05)，且明顯高于對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

與治療前比較:1)P<0.05,2)P<0.01；與治療后對(duì)照組比較:3)P<0.05，4)P<0.01；下表同

2.2兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 治療前，兩組pH值、PaCO2及PaO2差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組pH值及PaO2均明顯上升，且治療組明顯高于對(duì)照組，PaCO2明顯下降，且治療組明顯低于對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

2.3兩組治療前后PTS指標(biāo)比較 治療前，兩組vWF、D-D及ET-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組均明顯下降，且均明顯低于對(duì)照組(P<0.01，P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后PTS指標(biāo)比較

3 討 論

PTS指在各種病理生理情況下血液成分的流變學(xué)和生物學(xué)發(fā)生變化，血液處于高凝狀態(tài)，易形成血栓但在血栓形成前已存在的一種病理變化，包括血管內(nèi)皮損傷、凝血因子增加凝血系統(tǒng)激活、血小板活化、血黏度增加等多個(gè)方面。研究證實(shí)〔1～3〕，慢性肺心病患者普遍存在PTS，主要因長(zhǎng)期缺氧、CO2潴留、外周血循環(huán)紅細(xì)胞代償性增多、細(xì)胞膜流動(dòng)性及順應(yīng)性下降而聚集，血黏度增高。此外缺氧亦可通過刺激腎臟生成促紅素導(dǎo)致紅細(xì)胞繼發(fā)性增多、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)收縮全身血管增加血流阻力等多種機(jī)制促進(jìn)PTS形成〔7〕。PTS是原位血栓形成的病理過程，是PAH發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，因此，改善PTS對(duì)改善肺心病的預(yù)后具有重要意義。

研究證實(shí)〔1〕，vWF、D-D及ET-1均是PTS敏感而特異的分子標(biāo)志物，臨床上已被廣泛用于PTS的診斷〔8，9〕。vWF是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌的糖基化蛋白，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)迅速釋放入血，促進(jìn)血小板黏附于內(nèi)皮細(xì)胞下膠原基質(zhì)，進(jìn)而形成PTS。D-D是纖維蛋白經(jīng)ⅩⅢ交聯(lián)后再經(jīng)水解酶水解產(chǎn)生的一種終產(chǎn)物，是纖維蛋白降解的特異性標(biāo)志物，可直接反映纖溶系統(tǒng)的激活，其含量增高已被公認(rèn)為體內(nèi)高凝狀態(tài)的分子標(biāo)志物。ET-1是一種由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌的含21個(gè)氨基酸的多肽，具有多種生物學(xué)活性，是目前發(fā)現(xiàn)收縮血管最強(qiáng)的多肽，血管內(nèi)皮損傷時(shí)ET-1合成釋放增加，血管收縮促進(jìn)PTS形成。

NIPPV是臨床上治療肺心病的一線療法，其可改善患者的通氣障礙、糾正低氧血癥及高CO2血癥，并可一定程度上增加心肌氧供，減輕前負(fù)荷而改善心臟功能，但作用較弱〔10〕，對(duì)右心力衰衰的臨床療效仍欠理想。桂哌齊特注射液具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、拮抗血小板聚集的藥理學(xué)作用，臨床中被廣泛用于心腦血管疾病及血栓性疾病的防治〔4〕。本研究結(jié)果提示桂哌齊特注射液可協(xié)同NIPPV改善肺心病患者肺功能及通氣狀況，改善PTS，比單用NIPPV具有更好的臨床效果，這可能與其能擴(kuò)張肺動(dòng)脈血管、降低肺動(dòng)脈壓、預(yù)防微血栓形成、改善肺循環(huán)及增加肺泡血流量等多種藥理作用有關(guān)〔11〕。