黃漢軍，魯鳳榮，張 燦

隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和化學(xué)發(fā)光技術(shù)的不斷發(fā)展，使肝硬化診斷的無(wú)創(chuàng)和定量成為可能[1-3]。MRI具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射和分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，在慢性肝臟病變的診斷方面應(yīng)用非常廣泛[4，5]，如MRI擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）就被用于診斷肝纖維化程度[10]。在肝硬化的進(jìn)展過(guò)程中，肝臟血流動(dòng)力學(xué)和血管微環(huán)境隨之改變，也就有了應(yīng)用雙輸入雙室Exchange模型和雙輸入Extended Tofts模型評(píng)價(jià)肝硬化程度的報(bào)道[6，7]。我們應(yīng)用Exchange模型和磁共振動(dòng)態(tài)增強(qiáng)（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）技術(shù)，定量分析了其評(píng)價(jià)肝硬化程度的可能性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017年12月～2018年12月我院診治的慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎患者60例，男32例，女28例；平均年齡為（45.7±6.8）歲。其中乙型肝炎52例，丙型肝炎8例。經(jīng)血清生化、影像學(xué)檢查和肝穿刺活檢診斷肝硬化，肝臟和脾臟無(wú)腫瘤病變，門(mén)靜脈系統(tǒng)無(wú)血栓形成，不伴有其它系統(tǒng)器質(zhì)性病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 患有肝臟腫瘤；② 患有心、肺、腎功能嚴(yán)重不全或血液系統(tǒng)疾??；③孕婦和兒童。同時(shí)，選擇30例健康體檢者作為對(duì)照組，男23例，女7例；平均年齡為（43.7±7.9）歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意，患者及其家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 MRI檢查 使用Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)型磁共振，采用腹部8通道相控陣專用線圈。檢查前3 d，禁食脂肪類食物。檢查前6 h，禁食、禁水，仰臥于掃描床，呼氣末屏氣，采集圖像。行常規(guī)腹部MRI平掃和增強(qiáng)掃描。給予釓貝葡胺（100 mmol/L）0.2 ml·kg-1靜脈團(tuán)注，流速為2.0～3.0 ml/s。采集序列T2WI、T1WI、IP/OP、DWI和 T1 高分辨率各向性容積激發(fā)序列（T1 high resolution isotropic volume excitation，THRIVE）。掃描參數(shù)為：① T2WI，采集單次激發(fā)快速自旋回波序列（half-Rourier acquisition single-shot turbo spin-echo，HASTE），TR 1800 ms，TE 90 ms，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，矩陣 256×300，層厚5.0 mm，層間距1.5 mm，翻轉(zhuǎn)角度10°，激勵(lì)次數(shù)（NEX）為 1 次；② T2WI，TR 3000 ms，TE 80 ms，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm，矩陣 156×320，層厚 5.0 mm，層間距 1.5 mm；③ T1WI，TR 170 ms，TE 1.22 ms，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚 6.0 mm，NEX 為 1次，翻轉(zhuǎn)角度 10°；④ IP/OP，TR 168 ms，TE 1.22 ms，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚 6.0 mm；⑤ DWI，TR 5500 ms，TE 60 ms，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，層厚 5.0 mm，b 值為 0、200、800 s/mm2；⑥ THRIVE序列，TR 3.80 ms，TE 1.80 ms，翻轉(zhuǎn)角度 10°，F(xiàn)OV 400 mm×400 mm，矩陣 160×160，層厚 4.0 mm，層間距0.4 mm。所得圖像傳至GE Healthcare的Omni Kinetics軟件進(jìn)行處理。首先進(jìn)行三維非剛性運(yùn)動(dòng)校準(zhǔn)。擬合腹主動(dòng)脈和門(mén)靜脈對(duì)比劑時(shí)間-濃度曲線，作為肝臟血管輸入函數(shù)（vascular input function，VIF），手動(dòng)選擇6個(gè)感興趣區(qū)（region of interest，ROI），每個(gè) ROI面積約為 40 mm2，距離肝臟外緣1 cm以上，避開(kāi)血管和囊腫區(qū)域。然后，選擇雙輸入雙室Exchange模型，獲得各參數(shù)指標(biāo)的功能彩圖。計(jì)算每個(gè)ROI測(cè)得的參數(shù)，重復(fù)測(cè)量3次，計(jì)算平均值。各參數(shù)包括對(duì)比劑容積轉(zhuǎn)運(yùn)常數(shù)（volume transfer constant，Ktrans）、速率常數(shù)（exchange rate constant，Kep）、細(xì)胞外間隙容積分?jǐn)?shù)（volume fraction of extracellular space，Ve）、血漿容積分?jǐn)?shù)（volume fraction of plasma，Vp）、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)（hepatic arterial perfusion index，HPI），對(duì)比劑平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time，MTT）、達(dá)峰時(shí)間（time to peak，TTP）、血容量（blood volume，BV）和血流量（blood flow，BF）。

1.3 肝穿刺活檢 在MRI檢查完成1 w內(nèi)，于超聲定位下進(jìn)行穿刺活檢，采集肝組織長(zhǎng)度為1.0～2.0 cm，置于10%甲醛溶液中固定、切片，行HE染色、Masson染色和網(wǎng)狀纖維染色。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件行數(shù)據(jù)處理。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。各參數(shù)指標(biāo)符合正態(tài)分布，以±s表示，采用單因素方差分析（one-way ANOVA），組間比較采用LSD檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 肝纖維化情況 在本組60例患者中，經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查，診斷為S1期3例，S2期3例，S3期1例和S4期53例。

2.2 肝臟磁共振動(dòng)態(tài)成像表現(xiàn)情況 經(jīng)常規(guī)MRI檢查，主要表現(xiàn)為肝臟形態(tài)不規(guī)則、左右葉比例失調(diào)，肝被膜不光滑，呈“波浪樣”改變；在T2WI序列上表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)信號(hào)不均勻，可見(jiàn)多發(fā)增生結(jié)節(jié)，呈稍低/等T2信號(hào)。經(jīng)MRI增強(qiáng)掃描，動(dòng)脈期主要表現(xiàn)為肝實(shí)質(zhì)內(nèi)網(wǎng)格樣異常強(qiáng)化，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描可見(jiàn)肝實(shí)質(zhì)灌注減低，血漿容積轉(zhuǎn)運(yùn)減低（圖1）。

圖1 肝硬化患者腹部MRI表現(xiàn)

2.3 Exchange模型各個(gè)參數(shù)情況 正常人和不同肝纖維化人群各參數(shù)比較，見(jiàn)表1。

2.4 基于Exchange模型參數(shù)評(píng)價(jià)肝硬化效能 根據(jù)ROC曲線分析，Ktrans診斷肝硬化的效能最高，而Ve最低（表2）。

表1 不同人群Exchange模型參數(shù)（±s）比較

表1 不同人群Exchange模型參數(shù)（±s）比較

與正常人比，①P＜0.05

正常人（n=30） S1（n=3） S2（n=3） S3（n=1） S4（n=53） F P Ktrans（s） 0.6±0.2 0.5±0.1 0.3±0.1 0.2 0.1±0.1① 42.9 ＜0.05 Kep（s） 0.5±0.2 0.4±0.2 0.4±0.2 0.3 0.2±0.3 2.9 0.1 Ve 0.5±0.4 0.3±0.2 0.3±0.1 0.2 0.1±0.1① 27.6 ＜0.05 Vp 0.3±0.1 0.2±0.1 0.2±0.1 0.1 0.1±0.1 1.3 0.3 HPI 0.3±0.1 0.4±0.1 0.5±0.1 0.6 0.8±0.1① 72.9 ＜0.05 MTT（s） 10.5±4.3 20.4±7.3 30.4±8.2 39.3 47.8±5.5① 82.4 ＜0.05 TTP（s） 5.5±1.4 6.3±1.2 8.3±1.3 10.3 15.3±2.2① 67.1 ＜0.05 BV（ml/100 g） 15.3±3.1 13.3±2.2 12.2±3.7 12.0 11.0±1.4 0.4 0.7 BF（ml/min/100 g） 0.3±0.1 0.2±0.2 0.2±0.7 0.1 0.1±0.6① 21.4 ＜0.05

表2 Exchange模型參數(shù)診斷肝硬化效能（%）

3 討論

診斷肝硬化的金標(biāo)準(zhǔn)是肝組織活檢病理學(xué)檢查，但這是一種有創(chuàng)傷的檢查手段。所以，臨床上也非常需要一種無(wú)創(chuàng)傷、有效且診斷效率高的安全方法來(lái)評(píng)價(jià)肝纖維化程度。DCE-MRI定量技術(shù)的原理是順磁性造影劑進(jìn)入血管以后，組織T1弛豫時(shí)間縮短引起組織信號(hào)的變化，然后追蹤造影劑擴(kuò)散到周圍組織的情況，最后采用血流動(dòng)力學(xué)模型得到量化參數(shù)指標(biāo)。不同的模型可以得到不同的參數(shù)。傳統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)模型有Tofts模型和Patlak模型等。然而，肝臟是肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈雙重供血，需要采取VIF雙重血供才可以客觀地顯示肝臟微循環(huán)狀況，Exchange模型和Extended Tofts模型應(yīng)運(yùn)而生。

已經(jīng)有研究顯示反映毛細(xì)血管表面通透性的指標(biāo)與子宮肌瘤的組織病理學(xué)類型息息相關(guān)。在某些子宮肌瘤組織該指標(biāo)較高[11]，而在普通型平滑肌瘤細(xì)胞膠原蛋白較高。在血供豐富的子宮肌瘤，通常不合并組織變性，故Vp值較高[12]。在HCC組織，由于其不同比例的肝動(dòng)脈和門(mén)靜脈供血狀態(tài)[13]，可以采用雙輸入雙室模型精確地判斷其性質(zhì)。在介入治療和抗血管生成治療HCC患者，可以采取血流動(dòng)力學(xué)模型來(lái)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)[14]。常規(guī)影像學(xué)檢查，如超聲、CT和MRI只有在肝纖維化發(fā)展到顯著階段時(shí)才會(huì)表現(xiàn)出異常，因而在早期診斷或早期預(yù)測(cè)時(shí)往往不能采用[15，16]。

雙輸入雙室Exchange模型可以全面地判斷肝臟病理生理和血流微循環(huán)狀態(tài)[17]。本研究中，Ktrans值是指對(duì)比劑從血管內(nèi)擴(kuò)散到血管周圍間隙，即微循環(huán)通透性的情況[18]。隨著肝纖維化程度的加重，Ktrans值降低，這與研究理論一致。Ve在S3和S4期明顯下降，而在纖維化早期改變不明顯，即Ktrans比Ve判斷更早、更敏感。肝硬化越嚴(yán)重，肝動(dòng)脈代償性供血增加，HPI值越大，與健康人比差異明顯，這與CT灌注結(jié)果也一致。研究認(rèn)為HPI也適用于慢性肝臟病變的預(yù)后推測(cè)和隨訪。本研究也顯示HPI和MTT對(duì)于顯著肝纖維化診斷的敏感性和特異性均較高。

國(guó)內(nèi)學(xué)者近期研究發(fā)現(xiàn)血清前白蛋白可以評(píng)估肝硬化病變的程度[19]。同時(shí)，營(yíng)養(yǎng)不良、肌酐等會(huì)影響肝硬化患者的預(yù)后，這些危險(xiǎn)因素增加了肝硬化患者預(yù)后判斷的難度[20]。盡管本研究經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的設(shè)計(jì)，但是樣本量仍較少，尤其是肝纖維化人群，因而針對(duì)各分期纖維化患者的研究還不夠詳細(xì)，有待于未來(lái)更大樣本和更細(xì)致的進(jìn)一步分層研究。就目前的資料，基于雙輸入雙室Exchange血流動(dòng)力學(xué)模型的DCE-MRI技術(shù)可獲得多個(gè)定量參數(shù)，在肝硬化患者的診斷方面顯示出良好的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得進(jìn)一步深入研究。