張胥磊，楊慶余，韓秋玉，繆鋆鋆，蔡仁誠，馬亦旻

非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種常見的臨床病理綜合征，其疾病譜包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化等，其病理組織學(xué)特點(diǎn)與酒精性肝損傷相似，但患者無明顯的飲酒史。NAFLD發(fā)病率在不同國家各有不同，平均約為10%～24%[1，2]。目前，臨床上缺乏治療脂肪性肝病的特效藥物，中藥可能為NAFLD的治療帶來新的選擇。中醫(yī)學(xué)并無“非酒精性脂肪性肝病”這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可以歸屬于“瘢積”、“脅痛”、“痰證”、“瘀血”、“肥氣病”、“黃疸”、“臌脹”等范疇。目前普遍認(rèn)為，本病是因過食肥甘厚味，或感受濕熱疫毒，或情志失調(diào)，或久病體虛引起肝失疏泄、脾失健運(yùn)、腎精虧損，濕邪、痰濁、瘀血等病理因素相互結(jié)脅所致[3]。我們采用自擬中藥治療NAFLD患者，觀察了血清炎癥反應(yīng)和應(yīng)激標(biāo)志物水平的變化，旨在為臨床提供一種新的治療方案。

1 對(duì)象與方法

1.1 病例來源 2015年1月～2017年1月我院收治的NAFLD患者100例，男性47例，女性53例；年齡為31～55歲，平均年齡為（38.2±2.6）。NAFLD的診斷參照2017年7月美國肝病研究協(xié)會(huì)（AASLD）發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病診斷與管理實(shí)踐指南》[4]。在100例患者中，伴有高血壓病35例，糖尿病19例。排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、合并有嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤和凝血機(jī)制障礙患者。

1.2 治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將100例患者分為觀察組50例和對(duì)照組50例。指導(dǎo)對(duì)照組患者生活方式調(diào)整，矚其運(yùn)動(dòng)和節(jié)食，降低體質(zhì)量；觀察組在對(duì)照組生活干預(yù)的基礎(chǔ)上，給予自擬中藥：柴胡9 g，赤芍 12 g，川芎 9 g，陳皮 9 g，郁金 9 g，半夏 9 g，澤瀉 15 g，山楂 20 g，草決明 12 g，何首烏 15 g。對(duì)熱象明顯者，加茵陳15 g；對(duì)肝質(zhì)地較實(shí)且伴脾腫大者，加牡蠣20 g，丹參15 g。治療8 w。

1.3 檢測(cè)與檢查 使用BK-500全自動(dòng)生化檢測(cè)儀（山東博科生物產(chǎn)業(yè)有限公司）檢測(cè)血生化指標(biāo)，包括空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）和空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（insulin resistance index，HOMA-IR）；采用ELISA法檢測(cè)血清總抗氧化能力（total antioxidant capacity,T-AOC）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（NO，試劑盒購于武漢博士德有限公司，使用美國博騰有限公司提供的HBS-1096A酶標(biāo)儀）。常規(guī)行超聲檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件錄入數(shù)據(jù)和分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，P＜0.05 被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血生化指標(biāo)變化的比較 在2月治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清ALT、AST和GGT水平顯著低于對(duì)照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組血清炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平變化比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清T-AOC、SOD和NO水平顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），而血清MDA水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

表1 兩組血生化指標(biāo)（±s）比較

表1 兩組血生化指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) ALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L） TBIL（μmol/L）觀察組 治療前 50 129.4±15.4 142.1±21.4 196.3±25.6 19.6±3.2治療后 50 65.1±7.8① 69.4±8.5① 95.4±12.3① 19.8±2.7對(duì)照組 治療前 50 129.3±14.5 139.2±18.4 196.1±23.2 18.5±6.1治療后 50 94.1±12.3 99.3±8.6 141.9±15.7 19.2±4.5

表2 兩組血清抗氧化反應(yīng)能力和炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平（±s）比較

表2 兩組血清抗氧化反應(yīng)能力和炎癥反應(yīng)指標(biāo)水平（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) T-AOC（U/ml） SOD（μg/ml） NO（mg/L） MDA（ng/ml）觀察組 治療前 50 17.4±2.1 42.1±5.8 26.1±4.1 15.1±1.2治療后 50 38.1±5.1① 89.1±12.1① 20.1±1.8① 8.4±1.1①對(duì)照組 治療前 50 18.1±1.4 46.1±5.1 27.1±1.9 15.8±1.6治療后 50 25.1±3.2 62.1±6.9 13.1±1.2 12.0±1.2

2.3 兩組糖、脂代謝指標(biāo)變化的比較 應(yīng)用自擬中藥輔助治療的NAFLD患者糖脂代謝指標(biāo)顯著改善。觀察組血清FBG或HOMA-IR與對(duì)照組比，差異顯著（P＜0.05），血清TC和TG水平比對(duì)照組顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

表3 兩組血清糖脂代謝指標(biāo)（±s）比較

表3 兩組血清糖脂代謝指標(biāo)（±s）比較

與對(duì)照組比，①P＜0.05

例數(shù) FBG（mmol L） FINS（pmol l） HOMA-IR觀察組 治療前 50 6.8±1.1 23.1±3.6 6.4±0.7治療后 50 6.1±1.2① 20.1±3.1 5.8±0.9①對(duì)照組 治療前 50 6.9±1.2 23.1±4.1 6.5±0.8治療后 50 6.8±2.3 21.6±4.2 6.4±1.9 TC（mmol/L）2.7±0.2 2.2±0.1①2.7±0.1 2.7±0.3 TG（mmol/L）0.7±0.2 0.4±0.1①0.7±0.1 0.7±0.3

3 討論

非酒精性脂肪性肝病是一類病因與飲用酒精無關(guān)而導(dǎo)致的肝臟脂肪細(xì)胞變性性疾病[1，5-7]，多是由于代謝應(yīng)激所導(dǎo)致的肝功能受損，同時(shí)伴有胰島素抵抗，遺傳易感性也在此類疾病的發(fā)病機(jī)制中起到了重要的作用[8]。非酒精性脂肪性肝病包括非酒精性單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，以及相關(guān)肝硬化甚至肝癌[9]。

在我國，隨著經(jīng)濟(jì)生活的快速發(fā)展，人民物質(zhì)生活水平在提高，導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病發(fā)病率也迅速升高，而且呈現(xiàn)出低齡化的趨勢(shì)[10，11]。在一線城市，非酒精性脂肪性肝病人群比例大約為15%，而在西北偏遠(yuǎn)地區(qū)物質(zhì)相對(duì)發(fā)展不均衡地區(qū)，其發(fā)病率則稍微低一些[12]，提示非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病原因與日常飲食和生活方式密切相關(guān)。

在非酒精性脂肪性肝病早期，患者通常無不適癥狀，因此極易漏診[13，14]。在發(fā)病早期，肝臟內(nèi)只發(fā)生單純性脂肪變，而后過多的脂質(zhì)堆積在肝臟，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，從而引起肝臟內(nèi)一系列炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步加重細(xì)胞損傷。當(dāng)細(xì)胞損傷時(shí)，細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜通透性改變，導(dǎo)致肝酶滲透入血，引起血清肝酶指標(biāo)異常[15]。

本研究檢測(cè)了血清ALT和AST水平，可以直接作為評(píng)價(jià)肝損傷的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組NAFLD患者在應(yīng)用自擬中藥輔助治療后，T-AOC和SOD含量比治療前顯著增高，而MDA含量顯著降低，提示自擬中藥能顯著降低NAFLD患者超氧化物和丙二醛水平，顯著提高肝臟的抗氧化能力。另外，觀察組患者在輔助治療后血清ALT、AST和GGT水平均較治療前顯著降低，并且與對(duì)照組NAFLD患者相比，這些指標(biāo)也顯著降低，提示自擬中藥能夠顯著降低NAFLD患者血清肝酶活性，保護(hù)細(xì)胞膜及細(xì)胞器膜的完整性，可能具有保護(hù)患者肝功能的作用。應(yīng)用自擬中藥輔助治療的NAFLD患者與對(duì)照組比，其體內(nèi)糖代謝和脂代謝指標(biāo)均有顯著改善。輔助治療后，F(xiàn)BG和HOMA-IR與對(duì)照組比差異顯著，提示自擬中藥可以明顯改善NAFLD患者高胰島素血癥狀態(tài)。輔助治療后，患者血清TC和TG水平對(duì)照組比也顯著下降。非酒精性脂肪性肝病患者患病時(shí)間越長，對(duì)于肝細(xì)胞的危害也就越大，且由于非酒精性脂肪性肝病早期癥狀不明顯，因此患者的知曉率也低，往往在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)對(duì)肝細(xì)胞造成嚴(yán)重的損害，嚴(yán)重影響患者日后的康復(fù)[16]。

目前，對(duì)于非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制，占主流的是二次打擊學(xué)說[17]，即由于患者體內(nèi)脂肪過度堆積影響能量代謝和血糖平衡，導(dǎo)致患者體內(nèi)出現(xiàn)胰島素抵抗，進(jìn)而進(jìn)一步加重了肝臟內(nèi)的脂肪堆積，胰島素抵抗促進(jìn)脂肪分解，胰島素代償超負(fù)荷地增加，導(dǎo)致患者同時(shí)發(fā)生了高胰島素血癥，進(jìn)一步加重了三酰甘油在肝細(xì)胞內(nèi)的沉積，形成不斷的惡性循環(huán)[18]。胰島素抵抗和脂質(zhì)過氧化能使脂肪在肝臟浸潤，直接損傷了肝細(xì)胞，引起的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)對(duì)肝臟細(xì)胞造成了二次打擊。

在治療非酒精性脂肪性肝病時(shí)，往往在抑制肝臟炎癥反應(yīng)和改善患者胰島素水平等方面采取措施，效果往往不夠顯著。因此，本研究將自擬中藥應(yīng)用于非酒精性脂肪性肝病患者，探討其對(duì)于肝細(xì)胞的保護(hù)作用。研究結(jié)果顯示，自擬中藥可以增加胰島素的敏感性[19]，從而減輕了患者體內(nèi)高胰島素血癥水平，促進(jìn)了糖原降解，降低了體內(nèi)低密度脂蛋白和三酰甘油的沉積，進(jìn)一步保護(hù)和恢復(fù)了肝臟的功能。自擬中藥可以清除由于脂質(zhì)過氧化引發(fā)的氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的過多的氧自由基，從而抑制細(xì)胞膜和細(xì)胞器膜的過度氧化，保持前氧化物與抗氧化物的平衡，從而減輕肝臟的氧化應(yīng)激水平[20，21]。自擬中藥可以抑制肝酶活性，改善了由于細(xì)胞膜通透性的改變導(dǎo)致的血清肝酶水平的升高[22]。保持細(xì)胞膜的完整進(jìn)能保護(hù)肝臟細(xì)胞受損。自擬中藥可以調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)的脂質(zhì)代謝和糖代謝，從而減輕肝臟三酰甘油的沉積，維持和恢復(fù)肝臟內(nèi)糖脂代謝的平衡。改善非酒精性脂肪性肝病患者體內(nèi)由于糖脂平衡被破壞而導(dǎo)致的經(jīng)小腸吸收脂質(zhì)過多或游離脂肪酸形成過多現(xiàn)象[23]。另外，還有研究提示，自擬中藥可以抑制患者體內(nèi)炎癥因子的分泌與激活，從而防治肝臟的纖維化形成[24]。有文獻(xiàn)顯示，在輔助治療藥物的設(shè)計(jì)上，應(yīng)當(dāng)注意個(gè)體化，辨證施治，制定合理的治療配方，如劑量、輔料和有效成分的調(diào)整等[25]。本研究結(jié)果觀察時(shí)間較短，病例選擇和診斷都比較粗淺，觀察手段也顯不足，長期應(yīng)用中藥治療，患者的依從性問題也是需要認(rèn)真研究的。我們將在以后的臨床觀察中，盡可能做到診斷的標(biāo)準(zhǔn)化，人口選擇的客觀性和療效評(píng)估的科學(xué)性，使研究結(jié)果更可信。