高 偉，侯 勇

當(dāng)前，臨床上診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)是肝穿刺活檢，但該檢查屬于有創(chuàng)檢查，因而難以推廣和重復(fù)應(yīng)用。采用無創(chuàng)傷性診斷和監(jiān)測肝纖維化一直受到臨床的重視，超聲檢查和血清檢測診斷肝纖維化的敏感度和特異度不高[1-5]，而由于瞬時彈性成像儀（Fibroscan，F(xiàn)S 和 FibroTouch，F(xiàn)T） 檢測的特異度和靈敏度較好而已在臨床上被廣泛應(yīng)用[6]。為了進(jìn)一步探討采用FT檢測診斷CHB患者肝纖維化程度的有效性，我們分析了112例CHB患者采用FT測得的肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）及其與肝活檢檢查的結(jié)果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2016年1月～2018年7月我院收治的CHB患者112例，男性72例，女性40例；年齡30～68歲，平均年齡為（37.18±11.02）歲。均符合我國發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，納入患者在兩個月內(nèi)未應(yīng)用過降酶藥物。排除嚴(yán)重器官疾病、精神疾病和酒精性肝病、脂肪性肝病、遺傳代謝性肝病、自身免疫性肝病和其他病毒性肝炎患者。另選健康志愿者30名，男性18例，女性12例；平均年齡為（36.21±12.13）歲。所有患者給出知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核同意。

1.2 肝活檢 所有患者入院后行凝血酶原時間和血常規(guī)檢查，在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝穿刺活組織檢查術(shù)，取得肝組織長度超過1厘米，且包含6個及以上比較完整的匯管區(qū)。將肝組織置入4%甲醛溶液進(jìn)行固定，行石蠟包埋、切片和蘇木素-伊紅染色，常規(guī)行病理學(xué)診斷。采用Ishak評分系統(tǒng)[8]評估肝組織纖維化分期：即0，無纖維化；1，部分門管區(qū)存在纖維組織增生，有或無短的纖維隔膜；2，多數(shù)門管區(qū)存在纖維組織增生，有或無短的纖維隔膜；3，多數(shù)門管區(qū)存在纖維組織增生，且偶見纖維橋接；4，匯管區(qū)存在纖維組織增生，且有顯著的纖維橋接；5，存在顯著的纖維橋接，且偶見小結(jié)節(jié)形成；6，可能或肯定存在肝硬化。S0期（無肝纖維化，Ishak評分為1分）、S1期（輕度肝纖維化，Ishak評分為1～2分）、S2～S3期（中度肝纖維化，Ishak評分為3～4分）、S4期（重度肝纖維化和肝硬化，Ishak評分為5～6分）。當(dāng)Ishak評分≥S2期被認(rèn)定為顯著肝纖維化。

1.3 肝臟硬度檢測 所有研究對象在肝穿刺前行FT檢測?；颊呷⊙雠P位，身體微向左傾斜，將雙手放于頭后。在行FT檢測前，先使用二維超聲探頭行肝臟掃描，注意避開大血管，選擇肝組織厚度適當(dāng)且均勻的部位測定LSM值，再在右側(cè)腋中線到腋前線間的第7、第8、第9肋骨之間測定LSM值。檢測成功次數(shù)超過10次，檢測成功率大于60%。將檢測成功的檢測值的中位數(shù)作為最終檢測結(jié)果。對無法獲得LSM值或檢測值四分位間距超過檢測結(jié)果（中位數(shù)）30%時，視為檢測失敗。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 將所有研究數(shù)據(jù)輸入SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件并進(jìn)行分析。對服從正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，對非正態(tài)分布的計量資料以 M（QL，QU）]的形式表示，采用Mann-Whitney U檢驗。采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）下面積（AUC）分析 FT檢測獲得的LSM值診斷肝組織纖維化分期的效能。P＜0.05時，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同肝纖維化分期的CHB患者LSM值情況 經(jīng)肝組織病理學(xué)檢查，本組112例CHB患者Ishak評分診斷的肝組織纖維化分期如下：無肝纖維化（S0期）患者16例（14.3%），輕度肝纖維化（S1期）患者40例（35.7%），中度肝纖維化（S2～S3期）患者40例（35.7%），重度肝纖維化和肝硬化（S4期）患者16例（14.3%）；肝組織纖維化 S0期、S1期、S2～S3期和 S4 期 LSM值分別為（5.4±0.8） kPa、（7.1±2.1）kPa、（9.9±2.5） kPa 和（15.8±3.4） kPa，而正常志愿者 LSM值為（5.3±0.9）kPa。

2.2 采用LSM值診斷肝組織纖維化分期的效能分析情況 采用ROC曲線分析LSM值診斷肝組織纖維化分期的價值發(fā)現(xiàn)，LSM值檢測具有一定的診斷價值，尤其是在排除肝纖維化和確定肝硬化方面，其曲線下面積、敏感度和特異度均較大（表1、圖1～圖 4）。

表1 LSM值診斷肝纖維化分期的效能分析

圖1 LSM值診斷無肝纖維化的ROC曲線

圖2 LSM值診斷S1肝纖維化的ROC曲線

圖3 LSM值診斷S2～S3肝纖維化的ROC曲線

圖4 LSM值診斷肝硬化的ROC曲線

3 討論

肝組織纖維化是由多種原因?qū)е赂螕p傷直至發(fā)展到肝硬化的病理學(xué)過程，而HBV感染是我國肝硬化發(fā)生的重要病因[9]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CHB患者在肝纖維化階段病情具有可逆性，對CHB患者進(jìn)行有效的抗病毒治療能夠降低患者肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險，延緩病情進(jìn)展及延長患者生存期[10，11]。因而，臨床準(zhǔn)確地判斷CHB患者肝組織纖維化程度對患者病情進(jìn)展的估計以及臨床治療方案的制定均具有十分重要的意義。

當(dāng)前，肝穿刺活檢仍是診斷肝纖維化和肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”。該檢查能夠明確判斷肝臟纖維化程度及炎癥活動程度，進(jìn)而為臨床抗病毒藥物的選擇提供依據(jù)。隨著超聲技術(shù)在肝穿刺活檢過程中的應(yīng)用，肝穿刺活檢的準(zhǔn)確性及安全性均大大提高。但肝穿刺活檢具有出血、有創(chuàng)性、不可重復(fù)性、有可能發(fā)生并發(fā)癥以及存在一些禁忌證等缺陷，在實際操作過程中存在著較大的局限性，因而難以在臨床檢查中廣泛和重復(fù)性應(yīng)用[12]。臨床上，學(xué)者們一直在尋找診斷肝纖維化和肝硬化的無創(chuàng)方法，如影像檢查，包括核磁共振、超聲、CT檢查和多種基于血清學(xué)指標(biāo)建立的肝纖維化診斷模型，但這些檢測和檢查都還難以對肝纖維化和肝硬化的進(jìn)展進(jìn)行直接地反映，且存在設(shè)備要求高、計算繁瑣、敏感性和特異性還不高等缺點，因而無法取代肝穿刺活檢[13，14]。在2003年有法國生產(chǎn)的Fibroscan被投入臨床研究和應(yīng)用以來，使用FS檢測肝臟硬度值對肝纖維化分期的診斷有了新手段，并以其耐受性好、易于操作、快速出結(jié)果、可重復(fù)性、安全性高以及無創(chuàng)性等特點在臨床診斷肝纖維化方面被廣泛應(yīng)用[15，16]。2013年，我國國產(chǎn)肝纖維化診斷儀FibroTouch也被應(yīng)用于臨床，該設(shè)備主要是將瞬時彈性成像與二維影像技術(shù)相結(jié)合，使其能夠通過影像引導(dǎo)定位，在定位中能夠避開膽道、結(jié)節(jié)以及大血管而選擇較好的肝組織部位進(jìn)行檢測。同時，使用寬頻探頭有效地解決了因皮下脂肪而使信號減弱的情況，提高了檢測的速度和準(zhǔn)確性，也適用于肥胖人群、兒童以及普通人群，因而更能滿足臨床的需求[17]。本文主要研究了在CHB患者使用FibroTouch測定LSM值對肝纖維化分期的診斷效能。

Ishak評分系統(tǒng)是以肝組織形態(tài)病變特征為依據(jù)，采用計分的方法進(jìn)行肝纖維化評估，可以準(zhǔn)確地反映肝組織病理學(xué)改變[18]，因而本研究CHB患者肝組織纖維化程度采用Ishak評分系統(tǒng)進(jìn)行分析。在本研究中，F(xiàn)ibroTouch檢測獲得的LSM值在不同肝組織纖維化分期患者存在顯著性差異，具有統(tǒng)計學(xué)意義，且纖維化分期高的患者LSM值均顯著高于纖維化分期低的患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示Fibro-Touch測定的LSM值具有診斷不同肝組織纖維化分期的臨床價值。LSM值隨著CHB患者肝組織纖維化分期加重而升高，與Ishak評分呈平行升高，提示CHB患者肝臟硬度值與患者Ishak評分系統(tǒng)評定的肝組織纖維化分期是一致的，即患者肝臟硬度值越高，其肝組織纖維化程度越高，與其它學(xué)者研究結(jié)果相一致[19，20]。臨床上，已有研究發(fā)現(xiàn)使用FibroTouch檢測LSM用于診斷肝組織纖維化具有較高的特異度和靈敏度。本研究采用ROC曲線分析LSM值診斷CHB患者肝組織纖維化分期的效能發(fā)現(xiàn)，LSM值檢測確有一定的診斷價值，尤其是在S0期和S4期，即在排除肝纖維化或確定肝硬化方面，臨床意義較大（其曲線下面積為0.943，敏感度為100.0%，特異度為89.6%，和100.0%、100.0%和100.0%）。

綜上所述，使用FibroTouch檢測LSM值診斷CHB患者肝組織纖維化分期具有一定的臨床意義，隨著肝纖維化分期的加重，其LSM值也在上升。由于FibroTouch屬于無創(chuàng)檢測，具有快速、操作簡便、可重復(fù)操作等優(yōu)點，在肝纖維化和肝硬化的臨床診斷方面具有很大的實際意義。但本研究未納入肝硬化、肝癌、其他肝病和非肝病患者作對比，還難以在大規(guī)模人群中判斷其診斷肝纖維化的臨床意義。由于體質(zhì)量、肝臟脂肪變程度、疾病狀態(tài)，如腹水、胸水、彌漫性肝病以及檢測者個人訓(xùn)練、技巧和熟練程度等，都可能影響對肝硬度值的檢測，需要反復(fù)論證。其他影像學(xué)檢查，如超聲、CT和磁共振等檢查是否勝過或?qū)Ω卫w維化檢測有幫助，均需要在以后的研究中予以闡明。