涂杰霞，王安娜，廖若汐

有資料顯示，α-干擾素（IFN-α）具有抗病毒活性，能有效抑制并清除HBV感染，減輕肝細(xì)胞炎癥和肝纖維化，預(yù)防肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，延長患者生存時(shí)間[1，2]。有報(bào)道稱，聚乙二醇化IFNα-2a（pegylated interferons α-2a，PEG-IFNα-2a）的藥代動力學(xué)表現(xiàn)優(yōu)于普通干擾素，其半衰期延長，每周僅需1次給藥，并可維持較高的血藥濃度，提高了CHB患者治療后病毒學(xué)應(yīng)答率，能夠起到抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重功效[3]。本研究比較了應(yīng)用干擾素α-2b與PEG-IFNα-2a治療CHB患者的臨床療效，旨在為臨床合理用藥提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年8月～2017年8月我院收治的CHB患者116例，符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，血清HBsAg和HBeAg陽性且持續(xù)≥6個(gè)月，HBV DNA≥1×105copies/ml，血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）≥60 IU/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）≥60 IU/L，年齡≥18歲，近1年內(nèi)未接受過抗病毒或免疫調(diào)節(jié)劑治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、腦、肺、腎、血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾??；（2）伴有甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、銀屑病、精神病或有精神疾病史；（3）失代償期肝硬化；（4）有酗酒、吸毒史或未能控制的癲癇、糖尿病、高血壓和自身免疫性疾??；（5）外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0×109/L和（或）中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)＜75×109/L，血清總膽紅素（total serum bilirubin，TBIL）＞34μmol/L；（6） 合并其它嗜肝病毒感染和（或）HIV感染；（7）妊娠或哺乳期婦女。采用抽簽法隨機(jī)將患者分為兩組，每組58例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）?；颊吆炇鹬橥鈺?，本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

表1 兩組一般資料【n，（±s）】 比較

表1 兩組一般資料【n，（±s）】 比較

例數(shù) 男/女 年齡（歲） 體質(zhì)指數(shù)（kg/m2） HBVDNA（拷貝/毫升） ALT（U/L） HBsAg（s/co）觀察組 58 47/11 29.2±6.0 22.9±3.5 7.3±1.7 119.9±56.8 510.4±58.7對照組 58 42/16 30.5±6.1 21.6±3.2 7.8±1.5 124.2±67.8 499.5±53.3

1.2 治療方法 在對照組，給予重組人干擾素α-2b（安徽安科生物工程股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20020032）500萬單位皮下注射，隔日1次注射；在觀察組，給予PEG-IFNα-2a（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20120075）180μg皮下注射，1次/w。兩組均持續(xù)治療48 w。在治療過程中，兩組均予以多烯磷脂酰膽堿等輔助護(hù)肝藥物治療。當(dāng)出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)時(shí)，則予以對癥處理。

1.3 檢測方法 采用羅氏Light Cycler 480實(shí)時(shí)熒光定量PCR系統(tǒng)及相配套的試劑盒檢測血清HBV DNA（HBV DNA＜1.0×103拷貝/ml判斷為陰性，反之則為陽性）；采用ARCHITECT i2000SR化學(xué)發(fā)光微粒子法及其配套專用試劑檢測血清HBV標(biāo)志物（雅培公司，HBsAg半定量為0～1 s/co提示為陰性，抗-HBe半定量＞1 s/co時(shí)，提示為陽性）；使用日本OLYMPUS-5400型全自動生化分析儀及其配套試劑檢測ALT（ALT復(fù)常為T恢復(fù)至正常范圍，即＜40 IU/L）；采用ELISA法檢測血清層黏連蛋白（laminin，LN）、Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原肽（type Ⅲ procollagen，PⅢP）；采用間接競爭酶聯(lián)免疫分析法檢測血清透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA，試劑盒均購自北京邦定泰克生物公司）；采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測白介素 4（interleukin-4，IL-4）、白介素 6（IL-6）、白介素 10（IL-10）、干擾素 γ（IFN-γ）水平（試劑盒均購自上海生工生物技術(shù)有限公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間行x2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 在治療48 w結(jié)束時(shí)，觀察組血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率均顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

2.2 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)比較 治療后，觀察組血清LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP均顯著低于對照組（P＜0.05，見表3）。

2.3 兩組治療前后血清細(xì)胞因子水平比較 治療后，觀察組血清IL-4水平顯著低于對照組（P＜0.05），而血清 IL-6、IL-10、IFN-γ 水平顯著高于對照組（P＜0.05，表4）。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組血小板計(jì)數(shù) 減少發(fā)生率顯著高于對照組（P＜0.05，表5）。

表2 兩組臨床療效 [n（%）]比較

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，±s）比較

表3 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

數(shù) LN HA Ⅳ-CP例ⅢP觀察組 治療前 58 246.4±75.6 443.5±163.2 191.2±39.6 286.7±51.3治療48 w 58 148.5±46.0① 158.7±67.9① 108.3±33.4① 145.8±47.2①對照組 治療前 58 244.9±74.6 441.0±168.7 193.3±47.6 285.6±80.4治療 48 w 58 162.6±26.7 201.4±55.1 119.2±62.4 155.3±36.7

表4 兩組血清細(xì)胞因子水平（pg/ml，±s）比較

表4 兩組血清細(xì)胞因子水平（pg/ml，±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

例數(shù) IL-4 IL-6 IL-10 IFN-γ觀察組 治療前 58 5.5±1.4 2.2±0.4 38.2±15.2 24.0±11.4治療48 w 58 1.5±0.6① 6.9±1.3① 22.6±13.4① 37.2±10.2①對照組 治療前 58 5.6±1.7 2.0±0.3 38.0±15.1 23.8±11.6治療 48 w 58 3.9±1.6 3.6±0.9 17.3±11.4 28.3±10.5

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[n（%）]比較

3 討論

最近，多項(xiàng)多中心Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，普通干擾素α-2b治療CHB患者的臨床療效受其蛋白質(zhì)穩(wěn)定性差、半衰期短、可能有免疫原性等限制，其療效往往較差，而PEG-IFNα-2a治療CHB患者的臨床療效顯著優(yōu)于普通干擾素α-2b或拉米夫定治療[5，6]。

本研究顯示，觀察組HBV DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和ALT復(fù)常率均明顯高于對照組，證實(shí)PEG-IFNα-2a治療HBV患者臨床療效確切。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療48周后血清IL-4水平明顯低于對照組，而IL-6和IFN-γ水平明顯高于對照組，證實(shí)PEG-IFNα-2a治療可改善患者的免疫功能[7]。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后血清LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP水平均明顯低于對照組，提示PEG-IFNα-2a治療能有效改善CHB患者血清肝纖維化指標(biāo)，可能與控制炎癥有關(guān)。肝纖維化是指肝細(xì)胞受到炎癥刺激或出現(xiàn)壞死時(shí)，肝臟內(nèi)纖維組織異常增生的過程[8-10]。HBV感染與肝纖維化有關(guān)，肝細(xì)胞損害為其發(fā)生的重要機(jī)制，聯(lián)合檢測血清LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP是評估肝臟纖維化程度的重要指標(biāo)[12]。LN、HA、Ⅳ-C、PⅢP 均屬于細(xì)胞外基質(zhì)成分，其中LN、HA在肝纖維化進(jìn)展過程中會明顯增加，而Ⅳ-C、PⅢP是參與組成膠原纖維的有效成分，它們的變化可反映肝纖維化活動水平和肝損傷程度。HBV感染慢性化是誘發(fā)肝纖維化的關(guān)鍵原因，換言之，病毒持續(xù)復(fù)制是肝纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。HBV所致肝臟炎癥壞死及肝纖維化是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵病理學(xué)基礎(chǔ)，但HBV DNA復(fù)制水平下降仍無法阻止肝纖維化的進(jìn)程，多因機(jī)體通過免疫系統(tǒng)清除病毒，會誘發(fā)機(jī)體免疫病理反應(yīng)，引起肝細(xì)胞損傷及肝臟組織纖維化[14]。PEG-IFNα-2a治療能提高特異性T淋巴細(xì)胞功能，有效控制HBV復(fù)制，誘導(dǎo)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，改善患者肝功能，改善肝組織學(xué)變化，從而緩解病情[15]。

本研究顯示，觀察組血小板計(jì)數(shù)減少發(fā)生率明顯高于對照組，說明與普通干擾素α-2b治療不一樣，PEG-IFNα-2a治療CHB患者可能引起較大的不良反應(yīng)，因此需要在治療過程中加強(qiáng)監(jiān)管和及時(shí)處理，才能是治療得以順利進(jìn)行。PEG-IFNα-2a治療所致流感樣癥狀發(fā)生率、嚴(yán)重程度與普通干擾素α-2b相似，多為肌痛、乏力、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、關(guān)節(jié)痛等不良反應(yīng)，且大部分為輕、中度[16]。在PEG IFNα-2a治療出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)時(shí)，尤其當(dāng)中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)＜750×106/L時(shí)，或血小板計(jì)數(shù)為0.25～0.50×109/L時(shí)，可調(diào)整藥物劑量至45 μg、90μg或135μg。當(dāng)血細(xì)胞繼續(xù)下降時(shí)，則應(yīng)停用PEG IFNα-2a治療[17]。但也有報(bào)道稱PEG-IFNα-2a治療時(shí)血小板計(jì)數(shù)減少、中性粒細(xì)胞數(shù)減少發(fā)生率不高于普通干擾素α-2b治療，可能與給藥劑量、方法、療程等因素有關(guān)[18]。我們認(rèn)為，普通干擾素α-2b半衰期為4～6 h，皮下注射后3～8 h方能達(dá)到血清峰濃度，24 h后血清普通干擾素α-2b濃度很低或無法檢測到，故治療CHB患者時(shí)應(yīng)每周至少需注射藥物3次，可能導(dǎo)致血藥濃度出現(xiàn)較大的波動，出現(xiàn)血藥濃度峰谷值，在很大程度上增加了藥物不良反應(yīng)。目前，有學(xué)者稱核昔（酸）類似物與干擾素作為兩類作用靶點(diǎn)不同的抗病毒藥物，聯(lián)合治療CHB患者可能發(fā)生協(xié)同效應(yīng)，提高臨床療效，而本文未涉及此方面，有待今后深入臨床研究[19，20]。