(皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院急診科，安徽 蕪湖 241001)

急性乙醇中毒(Acute Alcoholic Intoxication，AAI)是急診科常見(jiàn)病，是指短時(shí)間內(nèi)攝入過(guò)量的酒精(乙醇)或酒類飲料，引起機(jī)體的異常功能狀態(tài)，嚴(yán)重者可迅速導(dǎo)致死亡[1]。重度酒精中毒患者可出現(xiàn)昏迷、微循環(huán)灌注不足(血壓下降、脈搏細(xì)弱)、代謝紊亂(酸中毒、低血鉀、低血糖)、重要臟器(心、肝、腎、肺等)急性功能不全等表現(xiàn)。因此，短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)患者意識(shí)、解除中毒癥狀至關(guān)重要。納洛酮是用于治療急性酒精中毒的常用藥物，天冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸在調(diào)節(jié)腦和神經(jīng)的代謝功能及保護(hù)肝臟功能方面發(fā)揮重要作用[2]。近年來(lái)，臨床上出現(xiàn)許多關(guān)于納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療急性酒精中毒的臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)，在檢索中外各數(shù)據(jù)庫(kù)后，發(fā)現(xiàn)尚沒(méi)有納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療AAI的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此，本研究通過(guò)收集納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療急性酒精中毒的RCT并進(jìn)行Meta分析，以系統(tǒng)評(píng)價(jià)其療效，并提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，無(wú)論是否采用分配隱藏或盲法。文獻(xiàn)語(yǔ)種限中、英文。

1.1.2研究對(duì)象 入選標(biāo)準(zhǔn) ：①有明確過(guò)量飲酒史；②呼吸、嘔吐物中有乙醇?xì)馕叮虎鄢霈F(xiàn)酒精中毒的臨床表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙等；④排除合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙、藥物、化學(xué)中毒、外傷及其他中樞神經(jīng)疾病等原因引起的意識(shí)障礙。

1.1.3干預(yù)措施 觀察組為使用西醫(yī)常規(guī)+納洛酮+門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸注射液治療，對(duì)照組使用西醫(yī)常規(guī)+納洛酮治療，兩組除上述治療外，均不合并使用其他類型解酒藥物，兩組其他西醫(yī)常規(guī)支持治療措施基本一致。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) ①臨床療效性指標(biāo)有效率；②藥物治療后意識(shí)障礙轉(zhuǎn)意識(shí)清醒的時(shí)間；③共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙等中毒癥狀的消失時(shí)間；④治療后不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①同一樣本數(shù)據(jù)多次重復(fù)發(fā)表研究；②采用其他評(píng)價(jià)指標(biāo)，數(shù)據(jù)不完整、數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)，聯(lián)系原文作者也不能獲得有效數(shù)據(jù)者；③基線不可比或未說(shuō)明基線可比的文獻(xiàn)，設(shè)計(jì)方法不準(zhǔn)確、可靠性低的文獻(xiàn)； ④個(gè)案報(bào)道及綜述類文章；⑤原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)對(duì)照和統(tǒng)計(jì)方法。

1.3檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)；檢索PubMed、Embase和the CochraneLibrary等外文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索年限為建庫(kù)時(shí)間至2018年12月12日；中文檢索詞包括：急性酒精中毒、急性乙醇中毒、納洛酮、門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸、RCT等，分別組合并作為主題詞和關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括：Alcoholism、alcoholic intoxication、Naloxone、L-ornithine-L-aspartate、randomized controlled trial、RCT等分別組合做主題詞和自由詞進(jìn)行檢索。同時(shí)手工檢索專業(yè)學(xué)術(shù)會(huì)議文獻(xiàn)及其他可能相關(guān)研究資料。

1.4文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名研究員獨(dú)立完成文獻(xiàn)的檢索、篩選、納入并提取相關(guān)研究資料，按照Cochrane 5.3版推薦的文獻(xiàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和Jadad量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，研究員意見(jiàn)不一致處則商討決定。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件處理數(shù)據(jù)。二分類變量用OR或RR值表示其效應(yīng)量，連續(xù)性變量 WMD或SMD表示其效應(yīng)量，以95%置信區(qū)間(95%CI)表示各效應(yīng)尺度，通過(guò)χ2檢驗(yàn)和I2確定其異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.10且I2≤50%時(shí)，可表明各研究之間沒(méi)有異質(zhì)性，采取固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.1或I2>50%時(shí)，表示存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則對(duì)異質(zhì)性的來(lái)源進(jìn)行分析、處理以減小異質(zhì)性，若異質(zhì)性仍較大，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索標(biāo)準(zhǔn)分別由兩名評(píng)價(jià)員進(jìn)行檢索篩選，獲得相關(guān)研究文獻(xiàn)184篇，經(jīng)過(guò)層層篩選后，最終保留12個(gè)RCT[3-14]，共1124例患者。其中納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療組共562例，納洛酮治療組562例，文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

2.2納入研究的一般情況與方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2.1納入研究的一般情況 12個(gè)研究均為中文文獻(xiàn)，11篇文獻(xiàn)[3，5-14]提到了總有效率。9個(gè)研究[3-4，6，8-10，12-14]提到患者意識(shí)清醒時(shí)間，8個(gè)研究[3，6，8-10，12-14]提到了癥狀消失時(shí)間，3個(gè)研究[3-4，13]提到了不良反應(yīng)發(fā)生率。納入研究的一般情況(作者、發(fā)表年份、兩組人數(shù)、干預(yù)措施、用法用量、結(jié)局指標(biāo))見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的一般資料

注：納代表納洛酮；門代表門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸；iv為靜脈注射；ivgtt為靜脈滴注；①代表有效率；②代表清醒時(shí)間；③代表癥狀消失時(shí)間；④代表不良反應(yīng)。以上各組除上述治療外，均進(jìn)行了補(bǔ)液、利尿、維持電解質(zhì)平衡等常規(guī)治療

2.2.2方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 除吳爭(zhēng)曉的研究外11篇研究均提到隨機(jī)分組，7個(gè)研究[3，5，6，8，11，13，14]說(shuō)明了具體分組方法(隨機(jī)數(shù))，其中1個(gè)為偽隨機(jī)[6]，其余4個(gè)具體方法不詳；12篇文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，所有研究均采用單盲，所有納入文獻(xiàn)數(shù)據(jù)完整，研究病例均完成試驗(yàn)療程，未報(bào)告退出及失訪。兩組患者在臨床資料方面(年齡、性別構(gòu)成比、飲酒量等)具有可比性(P>0.05)。所采用的12個(gè)研究結(jié)局指標(biāo)存在一定的變異，但相似性、整體依從性尚可，組間基線可比(P>0.05)，所有納入研究的質(zhì)量均評(píng)為B級(jí)，見(jiàn)表2。Cochrane評(píng)分見(jiàn)圖2。

表2 納入研究的方法質(zhì)量評(píng)價(jià)

注： ITT-意向性治療原則; Jadad 量表為獨(dú)立評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)方法質(zhì)量的工具

圖2 Cochrane評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量

3 Meta分析結(jié)果

3.1總有效率 共11篇文章描述了總有效率(顯效+有效)，納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸組和納洛酮組各512例，各研究間異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果(I2=0%，P=0.99)提示異質(zhì)性為零，因此采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸組總有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.22，95%CI：1.16～1.28，P<0.001)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組總有效率Meta分析森林圖

3.2清醒時(shí)間

3.2.1清醒時(shí)間(分期) 進(jìn)行明確分期(興奮期、共濟(jì)失調(diào)期、昏迷期)的有2個(gè)RCT[3，13]，兩組各81例，興奮期研究間存在一定異質(zhì)性(I2=75%，P=0.04)，共濟(jì)失調(diào)期及共濟(jì)失調(diào)期無(wú)異質(zhì)性[(I2=0%，P=0.99)，(I2=0%，P=0.97)]，總體上異質(zhì)性較大(I2=64%，P=0.02)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-2.41，95%CI：-3.43～-1.40 ，P<0.001)，說(shuō)明納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸組在各期清醒時(shí)間均更短，但興奮期兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.61，95%CI：-3.33～-0.11 ，P=0.07)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組(分期)清醒時(shí)間比較森林圖

3.2.2未進(jìn)行分期 未進(jìn)行具體分期的有7個(gè)研究[3，13]，兩組各315例，各研究間異質(zhì)性較大(I2=99%，P<0.01)，發(fā)現(xiàn)譚擁軍和郭仁光的研究影響較大，剔除后無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.63)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果提示，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-3.62，95%CI：-5.04～-2.20 ，P<0.001)，說(shuō)明納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸組清醒時(shí)間更短，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組(未具體分期)清醒時(shí)間比較森林圖

3.3癥狀消失時(shí)間

3.3.1癥狀消失時(shí)間(分期) 有兩個(gè)研究[3，13]描述了不同分期(興奮期、共濟(jì)失調(diào)期、昏迷期)的清醒時(shí)間對(duì)比，興奮期、共濟(jì)失調(diào)期和昏迷期的研究間均無(wú)異質(zhì)性[(I2=0%，P=0.45)，(I2=0%，P=0.95)，(I2=0%，P=0.56)]，且昏迷期隨機(jī)效應(yīng)模型合并后結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.05，95%CI：-2.26～-0.15，P=0.09)，總體上異質(zhì)性較大(I2=54%，P=0.06)，采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果提示，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.27，95%CI：-1.75～-0.78 ，P<0.01)，說(shuō)明觀察組患者的中毒癥狀消失時(shí)間較對(duì)照組縮短，但在昏迷期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組(分期)癥狀消失時(shí)間比較森林圖

3.3.2癥狀消失時(shí)間(未分期) 未進(jìn)行具體分期的有6個(gè)研究[6，8-10，12，14]，兩組各265例，各研究間異質(zhì)性較大(I2=87%，P<0.01)，發(fā)現(xiàn)譚擁軍的研究影響較大，剔除后異質(zhì)性較小(I2=38%，P=0.17)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果提示組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-6.84，95%CI：-7.80～-5.87 ，P<0.01)，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組(未具體分期)癥狀消失時(shí)間比較森林圖

3.4不良反應(yīng)發(fā)生率 提到不良反應(yīng)發(fā)生率的共3篇文獻(xiàn)[3-4，13]，兩組各131例，各研究間存在異質(zhì)性(I2=52%，P=0.13)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果提示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.35，95%CI：0.10～1.28 ，P=0.11)，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

3.5發(fā)表偏倚及敏感性分析 識(shí)別發(fā)表偏倚常采用繪制漏斗圖進(jìn)行檢驗(yàn)，合并有效率時(shí)用漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，發(fā)現(xiàn)漏斗圖有缺損，這提示在有效率指標(biāo)上存在發(fā)表偏移，一些陰性結(jié)果的文獻(xiàn)可能未發(fā)表，見(jiàn)圖9。觀察指標(biāo)清醒時(shí)間、癥狀消失時(shí)間及不良反應(yīng)發(fā)生率上由于納入研究較少，故未對(duì)其進(jìn)行漏斗圖檢驗(yàn)，在更換不同的效應(yīng)模型進(jìn)行合并時(shí)，結(jié)果相對(duì)穩(wěn)定，提示結(jié)果相對(duì)可靠。

圖9 有效率偏倚檢驗(yàn)漏斗圖

4 討論

在世界范圍內(nèi)，酒精是第二種最常用的精神藥物，也是早期死亡和殘疾的第三大危險(xiǎn)因素。鑒于其對(duì)個(gè)人、家庭、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的影響，其有害使用成為一個(gè)世界公共衛(wèi)生問(wèn)題[15]。急性乙醇中毒(AAI)臨床表現(xiàn)多樣，其具體臨床表現(xiàn)與攝入的乙醇量和患者對(duì)乙醇的耐受性有關(guān)。已經(jīng)有研究表明其中毒反應(yīng)與遺傳有很大關(guān)系[16]。進(jìn)入人體的酒精，約10%經(jīng)過(guò)肺臟和腎臟排泄，約90%在肝臟內(nèi)經(jīng)過(guò)三種不同含量的肝酶途徑代謝[17]，其中乙醇脫氫酶發(fā)揮主要作用，含量最高(約90%)[18]，乙醇在各種酶作用下先轉(zhuǎn)化為乙醛，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為乙酸，最終分解為水和二氧化碳并經(jīng)腎、肺排出，體內(nèi)蓄積的乙醇不僅可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激造成嚴(yán)重肝臟損傷[19]，還可刺激下丘腦調(diào)節(jié)中樞，釋放多種細(xì)胞因子，并最終抑制大腦中樞神經(jīng)、延髓血管運(yùn)動(dòng)和呼吸中樞，導(dǎo)致患者出現(xiàn)意識(shí)障礙、呼吸循環(huán)麻痹而死亡[20]。門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸是L-天門冬氨酸和L-鳥(niǎo)氨酸的合成物，進(jìn)入人體后會(huì)迅速分解為門冬氨酸和鳥(niǎo)氨酸，兩者能夠直接參與肝臟細(xì)胞的代謝，促進(jìn)三羧酸循環(huán)過(guò)程，增強(qiáng)肝細(xì)胞的能量供給，在保護(hù)肝細(xì)胞、增強(qiáng)肝臟排毒功能及抗氧化應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用[21]，主要被用于治療急慢性肝病和肝性腦病的治療[22]，近年來(lái)已經(jīng)有許多學(xué)者嘗試將其聯(lián)合納洛酮用于急性酒精中毒的解救，其作用機(jī)制可能和N-甲基-D門冬氨酸(NMDA)受體有關(guān)[23]，但具體機(jī)制尚不完全明確。

本研究通過(guò)Meta分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療急性酒精中毒的療效，發(fā)現(xiàn)納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸比單用納洛酮在總有效率、清醒時(shí)間和癥狀消失時(shí)間上更有優(yōu)勢(shì)，但在興奮期的清醒時(shí)間、昏迷期的癥狀消失時(shí)間和兩組不良反應(yīng)發(fā)生率上，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于其異質(zhì)性較大，結(jié)論尚不完全可靠。雖然總體上得出結(jié)論：納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸治療急性酒精中毒要優(yōu)于納洛酮，但此研究仍存在局限性：①納入研究均為國(guó)內(nèi)研究，未對(duì)灰色文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，可能存在發(fā)表偏倚。②納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，部分研究具體隨機(jī)方法不明，分配隱匿、具體盲法及失訪退出情況未詳細(xì)說(shuō)明，可能存在選擇性偏倚。③本文納入的12篇RCT仍相對(duì)較少，暫無(wú)多中心、大樣本的RCT，可能導(dǎo)致Meta分析檢驗(yàn)效能不足，故代表性不強(qiáng)，限制了系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果的推廣。

綜上所述，納洛酮聯(lián)合門冬氨酸鳥(niǎo)氨酸在治療急性酒精中毒上相比單用納洛酮更有優(yōu)勢(shì)，在有效率、清醒時(shí)間和癥狀消失時(shí)間上療效更好。但本系統(tǒng)評(píng)價(jià)因納入研究的質(zhì)量欠佳和數(shù)量有限，其系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的強(qiáng)度可能會(huì)受到影響，因此，仍需大樣本、多中心、設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證，其結(jié)論僅供參考。