潘建洪，方從申，陳 凱，顧光志

（臺(tái)州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺(tái)州 317016）

0 前言

氫化可的松（Hydrocortisone，1），化學(xué)名稱為11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮，屬腎上腺皮質(zhì)激素類藥物，具有重要的生理活性，如抗炎、抗病毒、抗過(guò)敏、抗休克等作用，臨床上廣泛應(yīng)用于腎上腺皮質(zhì)功能減退、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、慢性腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、增生性皮膚疾患等疾病的治療[1-2]。由于氫化可的松的臨床應(yīng)用范圍廣，市場(chǎng)需求大，其合成方法得到了醫(yī)藥工作者的高度重視，研究人員已報(bào)道了多種該藥物的合成方法，經(jīng)總結(jié)概括，主要可分為以下兩種：方法（1）[4-7]：以16α，17α-環(huán)氧黃體酮（2）作為起始原料，經(jīng)黑根霉菌氧化得到α-羥基化物（3），再經(jīng)氧化及HBr 環(huán)氧開(kāi)環(huán)得到中間體4，通過(guò)進(jìn)一步的脫溴、碘代及取代反應(yīng)得到化合物5后，再經(jīng)保護(hù)、還原、脫保護(hù)、水解得到目標(biāo)產(chǎn)物1（圖2）。該工藝步驟長(zhǎng)，總收率及原子經(jīng)濟(jì)性較低，三廢排放量大，產(chǎn)業(yè)化難度較大。

圖1

圖2

方法（2）[8-12]：以17-羥基-4，9-二烯孕甾-3，20-二酮（2）為起始原料，經(jīng)過(guò)溴羥化、脫溴、碘代、取代基水解等五步反應(yīng)可制備得到氫化可的松（圖3）。與方法（1）相比，方法（2）的路線更短，操作更簡(jiǎn)潔，更易實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。

圖3

本文在路線（2）的基礎(chǔ)上作進(jìn)一步改進(jìn)，主要改進(jìn)點(diǎn)為以下兩方面：（1）用氫化三丁基錫代替?zhèn)鹘y(tǒng)的脫溴試劑鉻；（2）溴代物不經(jīng)分離純化，直接用于下一步脫溴反應(yīng)。經(jīng)工藝改進(jìn)后，整條路線無(wú)需柱層析，總收率達(dá)到68%，同時(shí)減少了三廢的排放量。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要儀器和原料

Bruker 400 MHz 型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo)）；Buchi 數(shù)字熔點(diǎn)儀（溫度未矯正）；Thermo Finnigan 質(zhì)譜儀。

化合物10 為企業(yè)自產(chǎn)；其余原料及試劑均為試劑級(jí)，阿拉丁試劑有限公司。

1.2 化合物的合成

（1）11 的合成

向100 mL 三口燒瓶中加入原料9（1.93 g，5 mmol），二溴海因（0.86 g，3 mmol），并加入50 mL 丙酮、0.2 mL 高氯酸（70%）及2.5 mL 水?dāng)嚢枞芙馔耆螅鋮s至0 ℃反應(yīng)2 h。待反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入50 mL 二氯甲烷及25 mL水，萃取分層，有機(jī)層經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥后低溫真空濃縮至干。

將殘留物溶于50 mL DMF 中，于N2氛圍下緩慢滴加氫化三丁基錫（4.35 g，15 mmol），滴畢，升溫至90 ℃保溫反應(yīng)，TLC 跟蹤反應(yīng)完全后冷卻至室溫，將反應(yīng)液倒入200 mL 飽和NaCl 溶液中水析，過(guò)濾后烘干，得到白色固體氫化可的松-21-醋酸酯1.5 g，收率74%（以原料9 計(jì)）。熔點(diǎn)：218.2 ℃～220.6 ℃（lit.[13]：219 ℃～220 ℃）.

（2）1 的合成

向100 mL 單口燒瓶中加入雙羥基化合物11（2.02 g，5 mmol）、NaOH（0.3 g，7.5 mmol）、20 mL 甲醇及5 mL 二氯甲烷，于室溫下攪拌，TLC 跟蹤反應(yīng)完全后，滴加醋酸至pH=7。減壓濃縮蒸去大部分溶劑后，殘余物冷凍結(jié)晶，得到白色固體氫化可的松1.67 g，收率為92%。熔點(diǎn)：219.5℃～220.8 ℃（lit.[14]：217 ℃）；1H NMR δ：5.57（s，1H），5.18（s，1H），4.65（t，J=6.0 Hz，1H），4.51（dd，J1=6.0 Hz，J2=19.2 Hz，1H），4.32～4.22（m，2H），4.08（J1=6.0 Hz，J2=19.2 Hz，1H），2.62～2.53（m，1H），2.48～2.31（m，2H），2.24～2.05（m，3H），1.99～1.61（m，6H），1.54（d，11.6 Hz，1H），1.47～1.19（m，5H），1.07～0.92（m，1H），0.91～0.82（m，1H），0.75（s，3H）；13C NMR δ：212.1，198.5，172.8，122.0，88.9，66.9，66.3，56.0，52.0，46.8，34.5，34.0，33.4，33.3，31.9，31.7，23.8，20.9，17.4。

3 結(jié)果與討論

3.1 溴羥化反應(yīng)影響因素研究

不同的溴代試劑在反應(yīng)活性上存在一定的差異，考察了N-溴代丁二酰亞胺（NBS）、二溴海因（DBDMH）、三溴異氰尿酸（TBCA）等常用溴代試劑及其用量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1。由表1 中的數(shù)據(jù)可得：NBS，DBDMH 及TBCA 均適用于該溴羥化反應(yīng)，而二溴海因表現(xiàn)出比其他兩組更好的反應(yīng)活性。隨后對(duì)反應(yīng)溫度作了進(jìn)一步優(yōu)化，結(jié)果表明，適當(dāng)降低反應(yīng)溫度有利于溴羥化產(chǎn)物的生成，當(dāng)溫度為0 ℃時(shí)，收率可提升至63%；但進(jìn)一步降低溫度時(shí)，由于反應(yīng)速率變慢而導(dǎo)致收率降低。增加DBDMH 的用量至0.6 eq 時(shí)，反應(yīng)收率可提高至69%；繼續(xù)增大用量則對(duì)產(chǎn)物收率的提高并無(wú)促進(jìn)作用。加入催化量的高氯酸（70%）對(duì)反應(yīng)有明顯的促進(jìn)作用，收率可提升至76%。

表1 溴代試劑及其用量、反應(yīng)溫度等條件篩選aTable 1 Screening of brominated reagents and its loading，and reaction temperature

表2 反應(yīng)溶劑及時(shí)間對(duì)化合物10 收率的影響aTable 2 Effect of solvents and reaction time on the yield of compound 10

在得到較優(yōu)的溴代試劑及用量，并確定較佳反應(yīng)時(shí)間后，對(duì)于溴羥化反應(yīng)的溶劑及反應(yīng)時(shí)間做了進(jìn)一步考察，結(jié)果見(jiàn)表2。首先，將有機(jī)溶劑與水的比例設(shè)為10∶1，考察了除丙酮外其余常用有機(jī)溶劑對(duì)該反應(yīng)的影響。當(dāng)選用THF、CH3CN等與水互溶的溶劑時(shí)，反應(yīng)可以順利地進(jìn)行，但收率要低于丙酮組反應(yīng)；EtOAc 由于與水不互溶，導(dǎo)致反應(yīng)在非均相中進(jìn)行，使得產(chǎn)物收率大幅度降低。隨后，進(jìn)一步考察了丙酮與水的比例，將acetone/H2O 的比例調(diào)整至20∶1 時(shí)，產(chǎn)物收率可達(dá)86%；進(jìn)一步降低含水量則對(duì)反應(yīng)具有一定的抑制作用。最后，通過(guò)對(duì)反應(yīng)時(shí)間進(jìn)一步考察發(fā)現(xiàn)，2 h 即可使反應(yīng)基本完全。

3.2 脫溴反應(yīng)影響因素研究

化合物10 經(jīng)過(guò)脫溴反應(yīng)可以得到雙羥基產(chǎn)物11。通過(guò)加入CrCl3與鋅粉原位生成CrCl2是常用的脫溴方法。本項(xiàng)研究采用氫化三丁基錫（TBH）代替?zhèn)鹘y(tǒng)的CrCl3/Zn 脫溴體系，并考察了試劑用量、反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物11 收率的影響，結(jié)果見(jiàn)表3。在控制脫溴試劑用量及反應(yīng)時(shí)間相同的條件下，隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)物收率也隨之提高，當(dāng)溫度升至90 ℃時(shí)，產(chǎn)物1 的收率可達(dá)71%。隨后，對(duì)脫溴試劑TBH 的用量作了進(jìn)一步篩選，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，3 個(gè)當(dāng)量的TBH即可使原料基本轉(zhuǎn)化完全，收率可達(dá)83%。反應(yīng)時(shí)間的優(yōu)化實(shí)驗(yàn)表明，縮短反應(yīng)時(shí)間至1 h 時(shí)，由于部分原料未轉(zhuǎn)化完全，導(dǎo)致收率降低至65%；延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間并未能促進(jìn)收率的提高。

為了進(jìn)一步簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)步驟，增加反應(yīng)總收率。嘗試對(duì)溴代物經(jīng)簡(jiǎn)單后處理后，不經(jīng)分離，直接用于下一步的脫溴反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)果表明，以9 為起始原料，在不分離溴代物中間體的情況下，經(jīng)溴羥化、脫溴兩步反應(yīng)，以74%的收率得到目標(biāo)化合物11。

表3 脫溴反應(yīng)影響因素研究aTable 3 Investigation on the influencing factors on derbromination reaction

4 結(jié)論

綜上所述，以17α-羥基孕甾-4，9（11）-二烯-3，20-二酮-21-醋酸（9）作為原料，經(jīng)過(guò)溴羥化、脫溴及水解等三步反應(yīng)得到產(chǎn)物氫化可的松（1），總收率達(dá)到68%。其中，采用氫化三丁基錫代替?zhèn)鹘y(tǒng)的鉻試劑進(jìn)行脫溴反應(yīng)，減少了三廢排放量；溴羥化中間體不分離而直接進(jìn)行脫溴反應(yīng)，簡(jiǎn)化了后處理步驟，提高了反應(yīng)總收率。該工藝操作簡(jiǎn)單，所用試劑較環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。