李凱麗，楊 萍，阮陽陽，白 瑞，徐曉涵

(石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科，新疆 石河子 832008)

子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率近年來逐年上升，在發(fā)達(dá)國(guó)家和我國(guó)部分發(fā)達(dá)地區(qū)其已成為發(fā)病率最高的女性生殖道惡性腫瘤[1]。隨著人口老齡化日益嚴(yán)重，已絕經(jīng)人群明顯增加。90%的子宮內(nèi)膜癌發(fā)生在絕經(jīng)后伴有不規(guī)則陰道流血(abnormal uterine bleeding,AUB)的婦女，另有5%～10%發(fā)生在絕經(jīng)后無AUB的婦女[2]。

目前絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜厚度超過多少應(yīng)當(dāng)進(jìn)行內(nèi)膜活檢尚無定論。一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究表明，當(dāng)內(nèi)膜厚度<4mm時(shí)，內(nèi)膜癌發(fā)生率僅為1/917，同時(shí)絕經(jīng)后伴AUB的女性患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)小于1/100[3]。因此，本研究以子宮內(nèi)膜4mm為子宮內(nèi)膜增厚的截?cái)嘀?，分析絕經(jīng)后內(nèi)膜增厚的臨床病理特征，評(píng)估絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚人群發(fā)生內(nèi)膜惡性病變的危險(xiǎn)因素，并初步探討絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚且無AUB人群行子宮內(nèi)膜活檢的最佳閾值篩查厚度，為臨床提供參考。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017年1至12月在新疆石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科就診的子宮內(nèi)膜厚度≥4mm且接受宮腔鏡檢查及診斷性刮宮的絕經(jīng)后女性的臨床病理資料,共180例。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡>40歲，絕經(jīng)時(shí)間>1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：圍絕經(jīng)期女性，使用激素治療及有肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤病史者。宮腔操作前均獲得患者知情同意。良性內(nèi)膜指絕經(jīng)后內(nèi)膜、內(nèi)膜息肉、黏膜下肌瘤、內(nèi)膜單純性增生和內(nèi)膜復(fù)雜性增生，惡性內(nèi)膜指子宮內(nèi)膜非典型增生和子宮內(nèi)膜癌。

1.2 研究方法

根據(jù)有無絕經(jīng)后異常出血，將研究對(duì)象分為AUB組和無AUB組，各90例。采用回顧性研究的方法，以經(jīng)陰道超聲檢查報(bào)告單中子宮內(nèi)膜厚度(雙層)、子宮內(nèi)膜活檢病理報(bào)告為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)比分析AUB組和無AUB組的臨床資料和子宮內(nèi)膜病理檢查結(jié)果的差異。分析絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚人群發(fā)生子宮內(nèi)膜惡性病變的危險(xiǎn)因素。根據(jù)受試者操作特性曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)尋找絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚且無AUB的人群行內(nèi)膜癌變篩查最佳的內(nèi)膜厚度預(yù)測(cè)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組子宮內(nèi)膜病理檢查結(jié)果比較

AUB組和無AUB組最常見的子宮良性內(nèi)膜均是絕經(jīng)期內(nèi)膜(33.34% vs.48.90%)，其次為內(nèi)膜息肉(17.78%vs.24.44%)和內(nèi)膜單純性增生(14.44% vs.18.89%)。兩組絕經(jīng)期內(nèi)膜及內(nèi)膜癌的分布構(gòu)成比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2值分別為6.763、18.127，均P<0.05)，見表1。

AUB組發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌26例、非典型增生1例和復(fù)雜性增生3例，子宮內(nèi)膜癌患者包括22例Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌(其中4例病理檢查提示合并部分復(fù)雜性非典型增生)，4例Ⅱ型子宮內(nèi)膜癌；1例子宮內(nèi)膜非典型增生提示合并復(fù)雜性增生；3例提示小灶/部分復(fù)雜性增生合并單純性增生。無AUB組發(fā)現(xiàn)3例子宮內(nèi)膜癌(其中2例提示合并復(fù)雜性非典型增生)；1例子宮內(nèi)膜非典型增生，未提示合并復(fù)雜性增生；1例復(fù)雜性增生。

表1 AUB組和無AUB組患者的子宮內(nèi)膜病理特點(diǎn) [n(%)]

注：絕經(jīng)期內(nèi)膜主要指絕經(jīng)期萎縮性子宮內(nèi)膜或無組織而細(xì)胞學(xué)涂片陰性的病理結(jié)果[4]。

2.2 兩組患者一般資料比較

兩組患者一般資料比較顯示，無AUB組患者的內(nèi)膜厚度顯著低于AUB組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而年齡、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限，以及合并高血壓、糖尿病或不孕史情況在兩組間的分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2。

表2 AUB組與無AUB組一般臨床資料的比較

2.3 內(nèi)膜惡性病變危險(xiǎn)因素分析

2.3.1 兩組內(nèi)膜惡性病變的單因素分析

年齡≥60歲、初潮年齡≤12歲、絕經(jīng)年齡≥50歲、不孕史均是AUB組內(nèi)膜惡性病變的影響因素(χ2值分別為6.731、5.494、4.935、6.732，均P<0.05)，AUB組中惡性內(nèi)膜的平均內(nèi)膜厚度顯著高于良性內(nèi)膜，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-4.163，P<0.05)，而絕經(jīng)年限≥25年的患者發(fā)生內(nèi)膜惡變的幾率(1.11%，1/90)遠(yuǎn)低于絕經(jīng)年限<25年(28.89%，26/90)的患者(χ2=5.400，P<0.05)。無AUB組，僅發(fā)現(xiàn)惡性內(nèi)膜的平均內(nèi)膜厚度高于良性內(nèi)膜，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-3.085，P<0.05)，其他比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表3。

2.3.2 AUB組臨床病理資料的多因素分析

進(jìn)一步分析AUB組子宮內(nèi)膜惡變的高危因素，通過Logistic逐步回歸分析患者的臨床病理資料，發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜厚度、年齡≥60歲、初潮年齡≤12歲及絕經(jīng)年限≥25年是AUB組患者影響內(nèi)膜惡變的獨(dú)立因素(均P<0.05)，見表4。

2.4 絕經(jīng)后無AUB且子宮內(nèi)膜增厚≥4mm人群內(nèi)膜最佳篩查厚度

在無AUB組中計(jì)算ROC曲線上約登指數(shù)最高時(shí)的臨界點(diǎn)為最佳分界值，分析結(jié)果顯示：絕經(jīng)后無AUB且子宮內(nèi)膜增厚人群的內(nèi)膜厚度的最佳臨界值為9.50mm時(shí)，AUC最大，為0.808(95%CI：0.785～0.904，P=0.000)，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為75.00%、95.35%、42.85%、98.80%，見圖1。

表3 AUB組與無AUB組內(nèi)膜惡性病變的危險(xiǎn)因素分析

表4 AUB組組內(nèi)臨床病理資料的多因素分析

圖1陰道超聲測(cè)量的內(nèi)膜厚度檢測(cè)內(nèi)膜惡性病變的ROC曲線

Fig.1 ROC curve of endometrial malignant lesions measured by vaginal ultrasound

3 討論

3.1 絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚伴AUB的女性應(yīng)常規(guī)行內(nèi)膜活檢

絕經(jīng)后伴AUB是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素，尤其是超聲提示子宮內(nèi)膜增厚時(shí)更應(yīng)警惕子宮內(nèi)膜惡性可能。吳瓊蔚等于2013年報(bào)道絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚的人群中，有AUB組患者內(nèi)膜癌的發(fā)生率(37.37%)明顯高于無AUB的患者(4.89%)。本研究結(jié)果顯示，在無AUB組，內(nèi)膜癌發(fā)生率為3/90(3.33%)，與文獻(xiàn)報(bào)道大體一致(3.80%)；而AUB組中，內(nèi)膜癌發(fā)生率為26/90(28.88%)，高于文獻(xiàn)報(bào)道(10%～20%)[5-6]。因此，絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚伴AUB的患者必須警惕子宮內(nèi)膜惡性病變可能，應(yīng)及時(shí)行子宮內(nèi)膜活檢明確診斷。

此外，有研究表明在絕經(jīng)后伴AUB且子宮內(nèi)膜增厚人群中，絕經(jīng)延遲、初潮年齡小及合并不孕不育史、高血壓、糖尿病與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率密切相關(guān)，即使是在絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚不伴AUB的人群中，患有高血壓、糖尿病的患者均應(yīng)得到積極的處理[7]。本組研究顯示，伴隨AUB的患者，絕經(jīng)年齡晚、絕經(jīng)時(shí)間短、初潮年齡小、合并不孕史是子宮內(nèi)膜惡性病變的影響因素，這可能與子宮內(nèi)膜持續(xù)受到雌激素刺激，無孕激素抵抗，從而刺激了子宮內(nèi)膜的異常增長(zhǎng)有關(guān)。本組研究中有AUB患者的平均子宮內(nèi)膜厚度為(10.01±5.69)mm，顯著高于無出血患者的平均內(nèi)膜厚度(7.59±3.34)mm，也說明了絕經(jīng)且伴有AUB的患者如有子宮內(nèi)膜增厚，子宮內(nèi)膜發(fā)現(xiàn)惡性病變的風(fēng)險(xiǎn)增高。這部分女性應(yīng)進(jìn)一步行子宮內(nèi)膜的分段診刮或者在宮腔鏡的輔助下行內(nèi)膜診刮術(shù)以明確診斷[8]。本組研究中高血壓、糖尿病與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生相關(guān)性不顯著，這可能與納入研究的樣本量有限有關(guān)。

3.2 絕經(jīng)后內(nèi)膜增厚不伴AUB人群可選擇性行內(nèi)膜活檢

近年來，隨著超聲檢查的廣泛使用，發(fā)現(xiàn)無AUB絕經(jīng)后女性中子宮內(nèi)膜增厚的發(fā)生率大大提高。目前對(duì)于這部分患者的研究較少，對(duì)于子宮內(nèi)膜厚度超過多少應(yīng)當(dāng)進(jìn)行內(nèi)膜活檢尚無定論[9-12]。一項(xiàng)針對(duì)268例無AUB的絕經(jīng)后婦女的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在所有的界值中，內(nèi)膜厚度≥8mm的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性最好(陽性似然率和陰性似然率分別為10.05和0.22)[13]。Smith-Bindman等[14]的報(bào)道建議內(nèi)膜厚度>11mm為無癥狀的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚患者的常規(guī)內(nèi)膜篩查厚度。在2015年的美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)指南[15]中推薦，平均風(fēng)險(xiǎn)或者高風(fēng)險(xiǎn)的女性在圍絕經(jīng)期出現(xiàn)出血癥狀需要就診。但根據(jù)2018年ACOG委員會(huì)意見[16]：對(duì)于無絕經(jīng)后出血的女性，若不合并子宮內(nèi)膜癌的高危因素時(shí)，即使子宮內(nèi)膜>4mm，也不需要常規(guī)檢查。

本研究中，絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚且不伴AUB的90例患者中，僅子宮內(nèi)膜厚度為內(nèi)膜惡變的唯一危險(xiǎn)因素，共3例患內(nèi)膜癌，其內(nèi)膜厚度分別為10mm、12mm和12mm。而絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚且伴AUB的90例患者中，26例患內(nèi)膜癌，內(nèi)膜厚度范圍為4～25mm，中位數(shù)為10mm，子宮內(nèi)膜厚度為絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增厚不伴AUB患者內(nèi)膜惡性病變的唯一危險(xiǎn)因素。本研究提示，以絕經(jīng)后不伴AUB且子宮內(nèi)膜厚度≥9.50mm為界值時(shí)，子宮內(nèi)膜癌的特異度達(dá)到95.35%，其陰性預(yù)測(cè)值更是達(dá)到98.80%，與張麗等于2017年的報(bào)道一致。因此，對(duì)于絕經(jīng)后無AUB的患者，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度≥9.50mm時(shí)要高度警惕子宮內(nèi)膜惡性病變，應(yīng)及時(shí)行子宮內(nèi)膜活檢以明確診斷。