馬小龍 王唯靜

作者單位：665000 云南普洱，普洱市人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

妊娠期婦女全身各系統(tǒng)均可發(fā)生一系列生理變化，以整體激素水平的改變最為明顯，導(dǎo)致其各項(xiàng)檢驗(yàn)指標(biāo)的參考區(qū)間與非妊娠期婦女存在差異。由于孕婦甲狀腺激素水平發(fā)生明顯變化，不同孕周之間的甲狀腺激素水平也存在明顯差異，因此有必要建立正常孕婦不同孕期的甲狀腺激素參考值區(qū)間，幫助臨床早期篩查甲狀腺疾病，避免過(guò)度治療和漏檢。本研究旨在建立我院實(shí)驗(yàn)室不同孕齡妊娠期婦女甲狀腺功能的正常參考區(qū)間，探討甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）陽(yáng)性孕婦晚期甲狀腺功能異常的發(fā)生率。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組 選擇2017 年9 月—2018 年6 月在本院進(jìn)行常規(guī)產(chǎn)檢的610 例不同孕齡妊娠婦女作為研究對(duì)象，其中孕1～12+6周210 例（孕早期組），孕13～27+6周244 例（孕中期組），孕28～39+6周156 例（孕晚期組）。另選常規(guī)產(chǎn)檢的125 例健康非妊娠婦女作為非妊娠組。年齡20～42歲，平均28歲。根據(jù)美國(guó)臨床生化研究院標(biāo)準(zhǔn)［1］排除以下人群：①TPOAb 陽(yáng)性以及甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb）陽(yáng)性者；② 甲狀腺疾病患者和家族史者；③可見(jiàn)或可觸及甲狀腺腫者；④ 服用藥物者（雌激素類藥物除外）。

1.2 儀器與試劑 ROCHE 602 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀、試劑、校準(zhǔn)品以及質(zhì)控品均購(gòu)自美國(guó)羅氏公司。

1.3 檢測(cè)方法 采集孕早、中、晚期孕婦血清，經(jīng)孕早期超聲測(cè)定胎兒頭臀徑核準(zhǔn)孕齡。于任何階段篩查出甲狀腺功能異常且服藥者不再繼續(xù)納入后期篩查范圍。血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free tri-iodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、TPOAb、甲狀腺球蛋白（TG）、TGAb 檢測(cè)使用ROCHE 602 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，按標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量控制，實(shí)驗(yàn)室測(cè)定各指標(biāo)的批內(nèi)變異系數(shù)（CV批內(nèi)）和批間變異系數(shù)（CV批間）分 別 為：TSH 2.5% 和4.1%、FT32.0%和4.0%、FT42.3%和4.4%、總?cè)饧谞钕僭彼幔╰otal tri-iodothyronine，TT3）2.1%和3.3%、總甲狀腺素（thyroxine，TT4）3.2%和3.5%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）〔M（QL，QU）〕表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。根據(jù)國(guó)內(nèi)指南［2］，以P2.5 為下限、P97.5 為上限作為參考區(qū)間。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 妊娠不同時(shí)期FT3、FT4和TSH 參考區(qū)間范圍的確定 孕早期組TSH 水平明顯低于非妊娠組（P＜0.01），孕中期組略有升高，孕晚期組仍未達(dá)到非妊娠組水平；妊娠婦女的FT3和FT4水平隨孕周增加逐漸降低，孕早、中、晚期組均明顯低于非妊娠組婦女（均P＜0.01）；孕早、中、晚期組婦女的T3和T4水平均較非妊娠組明顯升高（均P＜0.01），以孕中期組最高，約為非妊娠組婦女的2 倍。以P2.5 為下限、P97.5 為上限，各孕周TSH、FT4、FT3的中位數(shù)及參考區(qū)間見(jiàn)表1。

表1 非妊娠組以及不同孕期組妊娠婦女甲狀腺功能的特異性參考區(qū)間〔M（QL，QU）〕

2.2 孕早期TPOAb 陽(yáng)性婦女甲狀腺功能異常的發(fā)生率 610 例受檢者中，孕早期檢測(cè)甲狀腺激素且TPOAb 篩查陽(yáng)性者104 例，孕晚期復(fù)查甲狀腺功能發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減低（甲減）2 例（1.92%）、亞臨床甲減2 例（1.92%）、低甲狀腺素血癥4 例（3.84%）。

3 討論

美國(guó)臨床生化科學(xué)院（the National Academy of Clinical Biochemistry，NACB）在《實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)甲狀腺疾病的應(yīng)用指南》中強(qiáng)調(diào)［3］：對(duì)孕婦甲狀腺檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行報(bào)告時(shí)，應(yīng)使用不同孕期（早、中、晚期）的特異性參考值范圍。目前妊娠期甲狀腺功能正常參考區(qū)間主要分為兩類：一類為《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診治指南》［2，4］（簡(jiǎn)稱《指南》）推薦的參考區(qū)間；另一類為本院或本地區(qū)建立的妊娠期正常參考區(qū)間。為減少不必要的過(guò)度診斷和治療，應(yīng)建立本院實(shí)驗(yàn)室不同孕齡妊娠期婦女甲狀腺功能的正常參考區(qū)間。妊娠婦女的甲狀腺功能與非妊娠婦女存在差異，在整個(gè)孕期的不同階段甲狀腺功能亦不同。孕早期婦女出現(xiàn)甲狀腺功能不足，對(duì)母體和胎兒均會(huì)造成負(fù)面影響。因此，建議孕期進(jìn)行早期篩查診斷及治療甲狀腺疾病，避免甲減、亞臨床甲減等疾病對(duì)母體及胎兒造成不可逆損害。2005 年，美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）發(fā)表了有關(guān)孕期甲減識(shí)別、臨床處理和研究方向的共識(shí)性聲明［5］，得到國(guó)際相關(guān)學(xué)術(shù)組織及學(xué)者的高度重視。

甲狀腺激素作為胎兒大腦發(fā)育重要的激素之一，檢測(cè)結(jié)果直接影響臨床醫(yī)生診療，所以建立適合本地區(qū)的參考區(qū)間尤為重要，孕婦發(fā)生甲狀腺疾病時(shí)，如不及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)，會(huì)造成胎兒不可逆的后果?！吨改稀?提倡對(duì)妊娠早期孕婦進(jìn)行全面篩查，《指南》還指出應(yīng)對(duì)首次篩查T(mén)POAb 陽(yáng)性的孕婦進(jìn)行重復(fù)篩查，以降低甲狀腺功能異常的漏診率［2，4］，但未提及對(duì)TPOAb 陰性的孕婦進(jìn)行重復(fù)篩查。

眾所周知，正常孕婦血清TT3、TT4水平較非妊娠時(shí)明顯升高，這是由妊娠時(shí)高雌激素水平刺激肝臟大量合成甲狀腺素結(jié)合球蛋白（thyroxine binding globulin，TBG）所致，但FT3、FT4、TSH 在妊娠各期的變化規(guī)律仍存在爭(zhēng)議。國(guó)內(nèi)外研究均表明，妊娠期TSH 含量與非妊娠期不同，且在妊娠的不同孕周是變化的［6-7］。本研究顯示，F(xiàn)T3、FT4水平隨孕周的延長(zhǎng)而逐漸降低，孕晚期最低，血TSH 在孕早期最低，隨后逐漸上升，但至孕晚期仍未恢復(fù)到正常水平。妊娠期婦女甲狀腺功能發(fā)生改變，因此必須要求參考區(qū)間相應(yīng)作出變化，而且受孕期婦女體內(nèi)其他激素影響，不同孕周的甲狀腺激素也會(huì)有變化。所以，建立本實(shí)驗(yàn)室孕婦不同孕周甲狀腺激素的參考區(qū)間刻不容緩。

《指南》［2，4］還強(qiáng)調(diào)TSH 在妊娠期與非妊娠期存在差異，且在妊娠1～2 周及之前由于人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）的影響，TSH 分泌較少，隨著孕周增加，HCG 對(duì)TSH 作用降低導(dǎo)致TSH 逐漸升高，晚孕期最高。本研究還顯示，TSH 隨孕周的增長(zhǎng)而變化，孕中期、孕晚期高于孕早期，在早孕10～13+周時(shí)最低。

國(guó)內(nèi)外許多研究及指南中提出的參考區(qū)間僅限于TSH 和FT4，對(duì)其他甲狀腺指標(biāo)的研究較少，且大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的參考區(qū)間由內(nèi)分泌科完成。本研究由檢驗(yàn)科醫(yī)師聯(lián)合產(chǎn)科醫(yī)師共同完成，此參考區(qū)間能較好地反映普洱本地區(qū)孕婦的正常參考區(qū)間。

妊娠以外的其他因素，如性別、年齡、種族、月經(jīng)周期、運(yùn)動(dòng)等，對(duì)甲狀腺激素水平的影響微乎其微，上述生理變量所致差異遠(yuǎn)小于不同檢測(cè)方法之間的差異，因此建立各種情況下的參考區(qū)間是沒(méi)有必要的。但妊娠婦女的甲狀腺激素水平波動(dòng)較大，由于雌激素的作用導(dǎo)致TBG 水平明顯高于正常，妊娠20 周左右TBG 達(dá)峰值，約為妊娠前的2～3 倍；TBG 同時(shí)作用于T3、T4，妊娠16 周時(shí)T3和T4即可升高至非妊娠的2 倍，這與本研究結(jié)果相符。另外，HCG 與TSH 具有同源性，刺激孕婦的甲狀腺，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺激素合成增加，負(fù)反饋抑制TSH。大約在妊娠10～12 周時(shí)，HCG 達(dá)到峰值水平，同時(shí)TSH降至最低水平，其中對(duì)TSH 的抑制達(dá)到最大化。大多數(shù)情況下，孕早期TSH 降低的同時(shí)可伴有FT4輕度升高，隨后孕中期和孕晚期時(shí)血清FT3和FT4逐漸下降至正常均值的60%～80%，少部分低于非妊娠期的下限值。婦女孕期碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)游離甲狀腺激素降低的幅度有很大影響，因此碘營(yíng)養(yǎng)水平是影響孕期甲狀腺功能的重要因素［8］。本研究數(shù)據(jù)表明，孕早期TSH 中位數(shù)水平（1.46 mU/L）明顯低于非妊娠婦女（2.1 mU/L），高于指南給出的參考區(qū)間中位數(shù)（1.3 mU/L）。雖然孕早期FT3和FT4無(wú)明顯升高，但分析個(gè)體FT4時(shí)發(fā)現(xiàn)，孕早期FT4水平超過(guò)非妊娠婦女上限值者為2.8%，提示僅小部分孕早期孕婦FT4明顯升高，隨孕周延長(zhǎng)FT3和FT4逐漸下降。整個(gè)孕周變化最明顯的指標(biāo)為T(mén)SH，這也提示血清TSH 是判斷甲狀腺功能狀態(tài)的敏感指標(biāo)。2011 年，ATA 指南［4］首次提出，孕早、中、晚期TSH特異參考區(qū)間，即孕早期為0.1～2.5 mU/L、孕中期為0.2～3.0 mU/L、孕晚期為0.3～3.0 mU/L。從上述參考區(qū)間及國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)［9-10］報(bào)道的研究結(jié)果可發(fā)現(xiàn)，各地區(qū)和醫(yī)院建立的TSH 參考區(qū)間上限差別較大，其試劑原因占主要部分，還受地域、人種、檢測(cè)方式、所在地區(qū)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的影響。因此，有必要建立本地區(qū)和醫(yī)院的妊娠期特異性參考值區(qū)間。

TPOAb 陽(yáng)性婦女大多數(shù)甲狀腺功能正常，但孕早期的低TSH 提示可能存在甲狀腺功能相對(duì)不足，約有15%～20% TPOAb 陽(yáng)性婦女雖然在未懷孕時(shí)甲狀腺功能正常，但在妊娠期第3 階段TSH 出現(xiàn)升高［11］。有研究顯示，孕婦在妊娠早期出現(xiàn)TPOAb 陽(yáng)性，其妊娠期發(fā)生亞臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［12］。因此，對(duì)于TPOAb 陽(yáng)性孕婦，必須監(jiān)測(cè)其每個(gè)妊娠階段的甲狀腺功能。本研究610 例孕婦中，孕早期TPOAb 陽(yáng)性者104 例，孕晚期共6 例孕婦出現(xiàn)甲狀腺功能異常，這與文獻(xiàn)報(bào)道一致［13］。

綜上所述，孕早期婦女TPOAb 陽(yáng)性率較高，此類人群孕中晚期發(fā)生甲狀腺功能異常的機(jī)率增加。因此，孕早期婦女首次產(chǎn)檢時(shí)進(jìn)行TPOAb 檢測(cè)，對(duì)診斷、治療甲狀腺疾病意義重大。