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        警惕早發(fā)性結直腸癌

        2023-01-17 11:05:06王東盛
        家庭醫(yī)學 2022年22期
        關鍵詞:發(fā)性結腸死亡率

        王東盛

        早發(fā)性結直腸癌(early-onset col-orectal cancer,EOCRC)是指年齡<50歲確診結直腸癌的個體,目前發(fā)病原因及相關機制尚未完全明確。與晚發(fā)性結直腸癌(年齡≥50歲)比較,EOCRC通常在較晚期被診斷,預后較差。EOCRC的臨床特征與晚發(fā)性不同,最常見于直腸,其次是遠端結腸。70%以上在左半結腸。而遲發(fā)性結直腸癌(50歲以上的患者)近端結腸和遠端結腸、直腸比例類同??傮w而言,結直腸癌發(fā)病率男性比女性高30%,其中直腸癌發(fā)病人群比結腸癌發(fā)病人群在性別上更明顯。EOCRC患者含有印戒細胞的低分化癌癥的發(fā)病率較高,尤其是在40歲以下的患者中,不過早期研究數據沒有展示高頻率的引起超突變的DNA錯配修復缺陷(dMMR)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)。最近發(fā)現EOCRC患者比遲發(fā)性結直腸癌更多的是MSI-H,并與預后不良相關。更多的是胚系MMR基因突變。而晚發(fā)性結直腸癌MLH1MMR基因的表觀遺傳失活更常見,TNM分期也更晚期。

        EOCRC患者常見的癥狀是便血(38%),腹痛腹脹或骨盆疼痛(33%),大便習慣改變(20%),這些癥狀在左半結腸和直腸癌更常見。病程初期常常被誤認為是良性疾病。但目前隨著EOCRC的增加趨勢,無論是病人還是醫(yī)生都應該警覺。

        根據世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(IARC)發(fā)布的2020年全球最新癌癥負擔數據,結直腸癌(CRC)目前居全球發(fā)病譜第3位和死因譜第2位,分別占癌癥發(fā)病和死亡總數的9.7%和9.4%。在中國,結直腸癌發(fā)病率躍居第二位,死亡率居第五位。在世界范圍內,EOCRC發(fā)病率呈上升趨勢,已成為公共衛(wèi)生領域的重點問題。在過去幾十年中,全球的EOCRC發(fā)病率有所增加。根據來自20個歐洲國家和地區(qū)的癌癥登記數據:20~29歲人群中的CRC發(fā)病率從1990年的0. 8/10萬人上升到2016年的2.3/10萬人(2004~2016年,年百分比變化為7.9%);在30~39歲人群及40~49歲人群中,發(fā)病率分別從2006年的2.8/100000人上升到2016年的6.4/100000人(2005~2016年,年百分比變化為4.9%),以及從2005年的15.5/100000人上升到2016年的19.2/100000人(2004—2016年,年百分比變化為1.6%)。

        在北美洲、大洋洲和亞洲多個國家,EOCRC的發(fā)病率也都表現出增長趨勢。在中國,EOCRC的發(fā)病率為6.4/100000人,年百分比變化為0.4%。

        關于EOCRC的死亡率,各地數據趨勢并不完全一致。在美國20~49歲人群中惡性結腸腫瘤的死亡率已從1999年的2.6/100000人,上升至2019年的2.8/100000人。當按解剖部位(結腸VS直腸)分層時,在此期間,結腸惡性腫瘤的死亡率保持穩(wěn)定(1999年為2.1/100000人VS 2019年為2.0/100000人);相比之下,乙狀結腸和直腸惡性腫瘤的死亡率從1999年的0.5/100000上升到2019年的0.8/100000人。

        在20個歐洲國家中,20~29歲人群的死亡率沒有變化。從1990年至2016年,30~39歲年齡組的死亡率每年下降1.1%;從1990年至2009年,40~49歲年齡組的死亡率每年下降2%。

        腸道菌群是人體第二大基因庫,包括細菌、病毒、真菌等。小兒1歲時,腸道內的細菌種類已基本達到穩(wěn)定狀態(tài);健康成年人腸道中有約100萬億個細菌,主要由厚壁菌、擬桿菌、變形菌、放線菌、梭桿菌、疣微菌等多種細菌組成,大致可分為有益菌、有害菌、中性菌。腸道菌群參與機體生物合成、能量代謝、免疫系統(tǒng)成熟、神經信號傳導、血管生成和細胞增殖等諸多生理功能。正常生理狀態(tài)下腸道菌群和宿主互利共生,在腸道內維持動態(tài)平衡。越來越多的研究表明,腸道微生態(tài)失調(腸道菌群結構和數量的變化)在結直腸癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。

        既往研究發(fā)現,結直腸癌患者的腸道菌群與健康人不同,其特點主要為菌群多樣性降低,某些特定細菌如具核梭桿菌、致病性大腸桿菌、脆弱擬桿菌、沙門氏菌、糞腸球菌、和產腸毒素的脆弱擬桿菌等相對豐度增高。國內學者使用16SrDNA測序方法檢測了903例中國受試者的糞便菌群,認為具核梭桿菌/雙歧桿菌的比例上升,可以作為結直腸癌的診斷標志物。國外學者使用16SrRNA測序方法分別對法國地區(qū)的6例結直腸癌患者和6例健康受試者糞便進行分析,發(fā)現結直腸癌患者擬桿菌/普氏菌的比例上升為結直腸癌的特征性變化。同時國外學者還研究發(fā)現,結直腸癌患者中某些噬菌體豐度上升,如絲狀病毒和金槍魚病毒,這兩種病毒能夠以具核梭桿菌、脆弱擬桿菌為宿主,影響結直腸癌的發(fā)展和預后。日本學者對616名受試者的糞便進行宏基因組學分析,發(fā)現0期(重度不典型增生或黏膜內癌)雙歧桿菌屬的相對豐度顯著下降,在結直腸癌的各個階段(0、I/II和III/IV期)具核梭桿菌、乳桿菌和摩爾梭菌等的豐度皆上升,0期以擬南芥子、牙髓放線菌、長距離脫硫弧菌和琥珀酸柱桿菌的相對豐度上升為特征。既往研究已證實,年齡、性別、飲食習慣、生活習慣和藥物等各種因素可能引起腸道菌群紊亂,導致EOCRC的發(fā)生。

        研究發(fā)現,有幾種腸道細菌已被證明可以通過特定的生物學機制,在促進結直腸癌中起關鍵作用。例如,具核梭桿菌表達黏附素,包括FadA和Fap2,這些黏附素與腫瘤細胞結合并通過激活致癌Wnt/β-catenin信號通路,調節(jié)免疫細胞浸潤和抗腫瘤免疫,直接促進癌變。產腸毒素脆弱類桿菌在結腸黏膜中形成生物膜,促進炎癥和腫瘤的發(fā)展。類似地,表達聚酮合酶的大腸桿菌通過產生基因毒素大腸桿菌素和隨后的DNA損傷致癌。此外,腸道菌群失調也可能與發(fā)病有關。有研究發(fā)現,與同齡對照組比較.EOCRC組腸道菌群多樣性明顯降低,但顯著高于晚發(fā)性結直腸癌組,且EOCRC組腸道菌群具有獨特的多樣性。研究同時發(fā)現,具有獨特的細菌代謝特征,即以DNA結合和RNA依賴的DNA生物合成過程為主,這表明細胞具有更強的增殖和侵襲能力。因此,特異性微生物群表現為更容易發(fā)生惡性進展的代謝狀態(tài)。

        EOCRC是結直腸癌中的一個獨特亞型,其臨床特征與晚發(fā)性結直腸癌相比有顯著性差異?;颊咧杏薪Y直腸癌家族史、男性的比例顯著高于晚發(fā)性結直腸癌患者。由于目前對50歲以下的人群沒有進行結直腸癌的常規(guī)篩查,因此絕大多數患者都是因為出現了相關癥狀才被診斷出來的。有文獻報道,86%~98%的患者在診斷之前曾出現過便血、腹痛和排便習慣改變等癥狀。由于患者不重視這些癥狀的出現,就診延遲,同時醫(yī)生警惕性降低,又會進一步導致診斷延遲。資料發(fā)現,EOCRC從出現癥狀到診斷之間的延遲期高達6個月。

        為了降低EOCRC的誤診,應做到:(1)對有1個或以上一級親屬或二級親屬患結直腸癌的個體,應當在40歲時開始進行篩查。(2)對平均風險高于普通人群的結直腸癌篩查,起始年齡從50歲降至45歲。(3)根據有無高危因素,對年輕人進行個性化的結直腸癌篩查??赡艿奈kU因素包括吸煙、肥胖、缺乏運動、2型糖尿病、代謝綜合征、炎癥性腸病等。(4)加強醫(yī)師和年輕人的教育,提高結直腸癌篩查的依從性及診斷率。

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