■文/牛寧寧

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎有關(guān)“細胞氧感知機制”的頒發(fā)為低氧脅迫與造血以及癌癥等疾病的研究再添薪火。

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎頒給了來自美國哈佛醫(yī)學(xué)院的威廉·G·凱林（William G. Kaelin）、英國牛津大學(xué)的彼得·J·拉特克利夫（Peter J.Ratcliffe）以及美國約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·L·塞門扎（Gregg L. Semenza）。這3位科學(xué)家的獲獎理由是，發(fā)現(xiàn)了細胞如何感知并適應(yīng)不斷變化的氧氣供應(yīng)。值得一提的是，這3位科學(xué)家在2016年曾獲得拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎。

2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲獎?wù)撸?/p>

氧氣與生命

氧氣是眾多生化代謝途徑的電子受體，地球上幾乎所有生命都依賴于氧化呼吸反應(yīng)。然而，與大眾所認知的“有氧氣才有生命”不同，氧氣是生物的產(chǎn)物。地球誕生之初幾乎沒有游離的氧氣（小于0.02%），在冥古宙早期，海洋中生存的是厭氧古細菌，以金屬或非金屬離子充當(dāng)電子受體。直到距今約34億年前，產(chǎn)氧的藍細菌（藍藻）暴發(fā)才有了游離氧。約20億年前，原始真核生物吞噬并同化好氧細菌，后者在與前者共生的過程中逐漸演化成為線粒體，也就是真核細胞的呼吸和能量中心，從此真核生物過上了有氧生活。

產(chǎn)氧生物逐漸改變著氧氣水平，至真核植物登陸后的泥盆紀到石炭紀，陸地植物大暴發(fā)，促使大氣中氧含量達到地球歷史最高峰（約35%）。氧氣含量的提升為動物演化提供可能性，締造出一代代神經(jīng)和運動能力敏捷、迅速的高等動物，包括人類。正是由于遠古植物締造了穩(wěn)定的含氧大氣，使得氧氣成為生命過程中至關(guān)重要的控制條件，高等生物進一步加以利用并演化出多樣又精巧的調(diào)控機制。

德國生理學(xué)家奧托·沃伯格（Otto Warburg）解析了線粒體利用氧氣將食物轉(zhuǎn)化為能量的酶促反應(yīng)過程，獲得1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。動物機體在進化過程中形成了確保向組織和細胞進行充足供氧的調(diào)節(jié)機制。1938年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了比利時醫(yī)學(xué)家柯奈爾·海門斯（Corneille Heymans），以表彰其發(fā)現(xiàn)動物通過頸動脈體感知血氧水平并與大腦直接交流來控制呼吸頻率。

缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的發(fā)現(xiàn)與功能

缺氧可誘導(dǎo)促紅細胞生成素（EPO）水平升高，導(dǎo)致紅細胞生成增加。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知，但這一過程本身是如何被氧調(diào)控仍是一個謎。人體組織在運動或者血流阻斷（如中風(fēng)、心腦血管疾病等）時會發(fā)生缺氧，腫瘤細胞的迅速增殖同樣會在瘤體內(nèi)部產(chǎn)生缺氧微環(huán)境。細胞的氧感知能力不僅對胚胎發(fā)育以及生長發(fā)育至關(guān)重要，還會影響腫瘤生長。20世紀90年代開始，以2019年3位獲獎科學(xué)家為代表的研究工作者就已針對缺氧感知相關(guān)分子機制展開了深入的研究。

1991年，塞門扎找到肝臟和腎臟的貧血或缺氧條件下誘導(dǎo)的核因子，這種因子當(dāng)時就被命名為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）。隨后他又通過一系列研究鑒定，證明其中缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1）是異二聚體，由HIF-1α和HIF-1β（即ARNT）組成，其中HIF-1β的表達和蛋白水平相對穩(wěn)定，而HIF-1α在氧充足條件下會迅速降解。塞門扎等人進一步研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α還能夠誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子VEGF的表達，從而促進血管生成，這表明HIF-1α作為氧傳感的核心因子對調(diào)控血管系統(tǒng)的生成也具有重要意義。接著，他又發(fā)現(xiàn)如若胚胎中HIF-1α功能缺失，血管發(fā)育及氧依賴性基因表達會嚴重受阻，而且會導(dǎo)致胚胎死亡。

1993年，拉特克利夫發(fā)現(xiàn)當(dāng)氧氣缺乏時，腎臟分泌的EPO會刺激骨髓生成新的紅細胞。拉特克利夫證明了氧氣感知系統(tǒng)在哺乳動物細胞中廣泛存在。此外，他還證實HIF-1在細胞水平上參與調(diào)節(jié)低氧影響的糖酵解的速率，這也是后續(xù)腫瘤代謝中糖酵解調(diào)節(jié)的研究基礎(chǔ)。

大約在塞門扎和拉特克利夫探索EPO基因的同時，凱林正在研究一種遺傳綜合征——希佩爾-林道綜合征（VHL綜合征）。這是一種常染色體顯性遺傳性綜合征，患者常表現(xiàn)出癌癥易感性，在腎癌等腫瘤中廣泛存在VHL突變。注意到這些現(xiàn)象后，凱林從VHL出發(fā)，通過與拉特克利夫合作發(fā)現(xiàn)，VHL能夠在生理水平與HIF-1α發(fā)生相互作用，在常氧水平下，后者的降解需要這一過程。這一發(fā)現(xiàn)結(jié)論性地將VHL和HIF-1α聯(lián)系在了一起。

氧、HIF與疾病和治療

事實上，低氧是影響人類生理和病理的一個重要因素。例如，高原缺氧會改變?nèi)梭w新陳代謝，通過促進生成新的血管和紅細胞來提高氧氣運輸效率，進而補償空氣中氧含量的不足。這也是中長跑等耐力項目上，運動員需要經(jīng)常到高原進行訓(xùn)練的原因。

目前，研究界希望通過調(diào)控缺氧誘導(dǎo)因子的表達，降解或維持該含量，從而達到治療腫瘤及其他疾病的目的。腫瘤由于其快速生長特性，多處于低氧微環(huán)境中，進而導(dǎo)致抑癌基因的甲基化和低表達。凱林曾提出抑制HIF等缺氧誘導(dǎo)因子的表達以治療癌癥，以及提高缺氧誘導(dǎo)因子的功能以治療貧血、心臟病和中風(fēng)等疾病。

事實上，伴隨著缺氧誘導(dǎo)因子的相關(guān)研究榮獲2016年拉斯克獎，缺氧誘導(dǎo)因子及其通路相關(guān)靶點在醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域已如火如荼開展起來。例如，英國制藥巨頭阿斯利康的新型貧血藥物羅沙司他III期臨床試驗已獲得成功，作為全球首個小分子缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI），羅沙司他已于2018年12月率先在中國獲批上市。葛蘭素史克的缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-PHI）daprodustat也緊隨其后，在不同國家和地區(qū)提交了上市申請。此外，針對 HIF-1α和HIF-2α的特異性抑制劑，也正進行腎癌等腫瘤適應(yīng)證的早期臨床研究。

作為頂級科學(xué)獎項，諾貝爾獎在生物醫(yī)學(xué)、物理以及化學(xué)等領(lǐng)域一向是生物醫(yī)藥、新材料以及信息技術(shù)等“高精尖”領(lǐng)域的風(fēng)向標(biāo)。其中，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，已成為眾多基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究者的選題指南，以及生物醫(yī)藥類企業(yè)研發(fā)的重點關(guān)注對象。本屆諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的頒發(fā)為低氧脅迫與造血以及癌癥等疾病的研究再添薪火。