范博華

摘 要：跨膜蛋白TMEM16A在2008年被鑒定為屬于鈣激活氯通道CaCCs的分子基礎(chǔ)， TMEM16A存在于各種組織中的細(xì)胞質(zhì)膜上，包括心血管內(nèi)皮細(xì)胞和胃腸上皮細(xì)胞，并且被認(rèn)為有助于維持穩(wěn)態(tài)氯離子通量，其在介導(dǎo)氯離子分泌中起重要作用，用于調(diào)節(jié)神經(jīng)元和水中的興奮性等多種生理功能。TMEM16A過(guò)表達(dá)涉及上皮癌的腫瘤發(fā)生，包括口腔癌、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺等。前列腺癌起源于腺上皮細(xì)胞，是全球男性中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一， 然而，前列腺癌的發(fā)病機(jī)制仍有待明確界定。TMEM16A過(guò)度表達(dá)和對(duì)預(yù)后的貢獻(xiàn)已被廣泛研究用于前列腺癌，從而加強(qiáng)了TMEM16A可能是有價(jià)值的生物標(biāo)志物和有希望的治療靶標(biāo)的觀點(diǎn)。該文就是對(duì)跨膜蛋白TMEM16A在前列腺癌的生理、病理意義進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：鈣激活氯離子通道（CaCCs）;跨膜蛋白TMEM16A;前列腺癌 ;結(jié)構(gòu)與功能

1.跨膜蛋白TMEM16A的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 TMEM16A的分子結(jié)構(gòu)

TMEM16A（也稱為anoctamin1），在2008年被鑒定為鈣離子激活的氯離子通道（CaCC），并且是“Transmembrane protein 16”（縮寫(xiě)為T(mén)MEM16）的十個(gè)成員家族的第一個(gè)成員。除TMEM16A外，已發(fā)現(xiàn)TMEM16B和TMEM16F起CaCC作用。而其中ANO1是該家族中被研究最多的一個(gè)成員，其包含986個(gè)氨基酸，分子量為114kDa。TMEM16A跨膜蛋白是類似于脂質(zhì)克隆酶nhTMEM16的同型二聚體。在該同源二聚體中，每個(gè)亞基含有胞質(zhì)N和C末端結(jié)構(gòu)域，跨膜單元由10個(gè)跨膜α-螺旋和細(xì)胞外組分組成。

1.2 TMEM16A的生理功能

跨膜蛋白TMEM16A在許多細(xì)胞中廣泛表達(dá)，包括分泌性上皮細(xì)胞，氣道和血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，Cajal間質(zhì)細(xì)胞，嗅覺(jué)感覺(jué)神經(jīng)元，軀體感覺(jué)神經(jīng)元和傷害性神經(jīng)元等。TMEM16A調(diào)節(jié)許多細(xì)胞功能，例如分泌性上皮細(xì)胞中的液體分泌，平滑肌收縮，腸道活動(dòng)性，細(xì)胞體積調(diào)節(jié)，細(xì)胞凋亡和疼痛等。TMEM16A的電生理特性涉及鈣和鈣電壓依賴性整流特性，離子選擇性，活化動(dòng)力學(xué)和破壞。此外，TMEM16A的功能障礙可導(dǎo)致許多疾病，包括各種癌癥，胃腸道疾病，高血壓和囊性纖維化等。TMEM16A在多種癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)，并與癌細(xì)胞的增殖，遷移和侵襲有關(guān)。

2.TMEM16A與前列腺癌的關(guān)系

2.1 前列腺癌研究進(jìn)展

前列腺癌在男性的致死性癌癥中居第二位，是指發(fā)生在前列腺的上皮惡性腫瘤。前列腺癌病理類型上包括腺癌（腺泡腺癌）、導(dǎo)管腺癌、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺鱗癌。其中前列腺腺癌占95%以上，因此，通常我們所說(shuō)的前列腺癌就是指前列腺腺癌。目前對(duì)于前列腺癌的主要治療手段包括雄激素阻斷、藥物去勢(shì)、手術(shù)去勢(shì)治療等，但在治療后的半年左右，會(huì)轉(zhuǎn)變成去勢(shì)抗性前列腺癌，因此找到新的生物標(biāo)志物及藥物靶點(diǎn)十分重要。

2.2 TMEM16A在前列腺癌中的表達(dá)

TMEM16A基因位于染色體11q13上，是人類癌癥中最常擴(kuò)增的區(qū)域之一，與預(yù)后不良有關(guān)。關(guān)于該蛋白在癌細(xì)胞系中獲得的腫瘤進(jìn)展中的作用的報(bào)道是不一致的，表明TMEM16A在腫瘤發(fā)生中的作用可能取決于其表達(dá)水平或表達(dá)TMEM16A的細(xì)胞類型。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道前列腺癌細(xì)胞的全細(xì)胞膜片鉗記錄證實(shí)，TMEM16A通道的電流密度增加。免疫組織化學(xué)染色進(jìn)一步揭示了TMEM16A在人前列腺癌組織中的過(guò)表達(dá)，其與臨床TNM分期和Gleason評(píng)分相關(guān)。通過(guò)shRNA的敲低TMEM16A的表達(dá)證實(shí)了在WST-8，集落形成，傷口愈合和transwell遷移中顯著減少前列腺癌細(xì)胞的增殖，轉(zhuǎn)移和侵襲現(xiàn)象。此外，在體內(nèi)注射TMEM16A shRNA完全抑制腫瘤的生長(zhǎng)的模型已建立并且提高了注入前列腺癌細(xì)胞的原位裸鼠的生存率。相關(guān)研究結(jié)果提供了令人信服的證據(jù)，證明了跨膜蛋白TMEM16A的上調(diào)參與了轉(zhuǎn)移性前列腺癌的發(fā)生發(fā)展和發(fā)病機(jī)制。

3.展望

總之，通過(guò)跨膜蛋白TMEM16A在前列腺癌中的相關(guān)研究，其有望為前列腺癌去勢(shì)抗性治療提供新的生物治療靶點(diǎn)，很有可能成為前列腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中新的生物標(biāo)志物，并有希望開(kāi)發(fā)新的靶向藥物來(lái)治療前列腺癌。

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