鄭杭萍， 楊曉榮， 喬小娜， 張 琦， 李青春， 伊 娜， 季立津， 劉思穎， 張 爍， 朱小明， 劉曉霞， 李益明， 鹿 斌， 劉連勇

1. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200040 2. 復(fù)旦大學(xué)內(nèi)分泌糖尿病研究所，上海 200040 3. 上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院，上海 200125

認(rèn)知功能障礙與2型糖尿病之間可能的關(guān)聯(lián)成為近30年來(lái)神經(jīng)心理領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一[1]。2014年世界癡呆學(xué)會(huì)指出，糖尿病是認(rèn)知功能減退、癡呆的首要危險(xiǎn)因素之一[2]。而多篇相關(guān)Meta分析[3-5]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病是執(zhí)行功能減退、記憶減退的危險(xiǎn)因素之一。一項(xiàng)臨床研究[6]中，中樞磁共振檢查結(jié)果示2型糖尿病患者海馬組織、灰質(zhì)有不同程度的萎縮。前瞻性隨訪臨床研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病使輕度認(rèn)知功能障礙進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加。

老年人群中，認(rèn)知功能減退與癡呆的患病風(fēng)險(xiǎn)與運(yùn)動(dòng)量及運(yùn)動(dòng)有效性負(fù)相關(guān)[9]。而增加運(yùn)動(dòng)有望成為一項(xiàng)減少癡呆以及相關(guān)神經(jīng)退行性疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的防治措施[10]。認(rèn)知功能隨年齡增加而逐步減退，因此為老年患者制定運(yùn)動(dòng)方案，使其保持一定量的運(yùn)動(dòng)，對(duì)于認(rèn)知功能減退[11]甚至癡呆[12]的防治有重要意義。

在初篩認(rèn)知功能障礙時(shí)，既往研究常采用簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)以及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)認(rèn)知量表。其中，MMSE量表是最常用于老年人群的篩查量表[13]，但對(duì)輕度認(rèn)知缺陷的評(píng)估靈敏度欠佳。近期研究[14-16]表明，鑒于MoCA認(rèn)知量表涵蓋記憶、注意力、執(zhí)行功能等多個(gè)評(píng)估維度，更能全面地體現(xiàn)認(rèn)知水平，對(duì)初篩認(rèn)知功能障礙的靈敏度比MMSE量表更優(yōu)。

本研究通過(guò)納入社區(qū)老年2型糖尿病患者，為其制定抗阻力運(yùn)動(dòng)，在運(yùn)動(dòng)前及運(yùn)動(dòng)6個(gè)月后以MoCA認(rèn)知量表評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)前后的認(rèn)知水平，探討抗阻力運(yùn)動(dòng)對(duì)于中國(guó)社區(qū)老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能的改善作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2016年11月至2017年11月以華山醫(yī)院為組長(zhǎng)單位，在南西社區(qū)醫(yī)院及浦南醫(yī)院2個(gè)中心納入2型糖尿病患者90例進(jìn)行前瞻性、多中心、縱向?qū)φ招匝芯??；颊呔悦绹?guó)bioDensityTM抗阻力運(yùn)動(dòng)儀完成1次抗阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，包括4個(gè)最大范圍的主動(dòng)伸縮活動(dòng)(坐式推胸、核心拉伸、腿部推舉、站式提拉)，每個(gè)活動(dòng)達(dá)最高閾值后持續(xù)5 s，訓(xùn)練6個(gè)月。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)60～75歲；(2)2型糖尿病診斷符合1999年WHO標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重骨關(guān)節(jié)，嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾病，不能控制的高血壓(血壓≥160/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa)，糖尿病腎病或神經(jīng)病變，嚴(yán)重心腦血管疾病(心功能不全、嚴(yán)重心律失常、腦梗死、腦出血并發(fā)癥)，嚴(yán)重肝腎功能不全，惡性腫瘤或精神系統(tǒng)疾病患者；(2)血常規(guī)提示血小板小于100×109/L；(3)不愿合作者或存在影響研究依從性的各種因素；(4)參加其他臨床試驗(yàn)者。本研究遵循1996年版《赫爾辛基宣言》，獲得復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)并接受其監(jiān)督；受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄患者人口學(xué)資料，包括性別、年齡、受教育年限等。記錄患者糖尿病病程；運(yùn)動(dòng)前及運(yùn)動(dòng)后6個(gè)月后記錄入組患者的空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、糖化血紅蛋白1c(glycosylated hemoglobin 1c,HbA1c)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)等水平，評(píng)估MoCA量表得分。MoCA量表評(píng)估方法：總分30分，若受教育年限<12年，則最終得分再加上1分；MoCA總分<26分時(shí)，判定為認(rèn)知功能障礙[17]。

1.3 不良事件及其處理 預(yù)期本研究可能發(fā)生的不良事件包括采血針刺部位感染、低血糖、血壓波動(dòng)、頭暈等。研究期間積極預(yù)防不良事件的發(fā)生。發(fā)生嚴(yán)重不良事件時(shí)，應(yīng)在24 h內(nèi)報(bào)告給倫理委員會(huì)和相關(guān)的衛(wèi)生行政部門，詳細(xì)記錄，并及時(shí)對(duì)受試者進(jìn)行診治。

2 結(jié) 果

2.1 受試者基本情況 90例接受抗阻力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的患者中，10例失訪或改變藥物治療方法，余80例完成訓(xùn)練并在抗阻力運(yùn)動(dòng)前、抗阻力運(yùn)動(dòng)6個(gè)月后完成MoCA認(rèn)知量表評(píng)估。研究期間，患者無(wú)低血糖事件、心腦血管事件、骨關(guān)節(jié)肌肉損傷等不良事件發(fā)生。該80例患者的基本情況見(jiàn)表1。

2.2 認(rèn)知功能對(duì)血脂、血糖、肝腎功能的影響 80例患者中，MoCA總分≥26分(認(rèn)知功能正常)者占49%(39例)，MoCA總分<26分(認(rèn)知功能障礙)者占51%(41例)。結(jié)果(表2)顯示：認(rèn)知功能正常者的體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)、腰臀比低于認(rèn)知功能減退者(P<0.05)，兩組間血脂、血糖、肝腎功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 受試者基本情況 N=80

HbA1c：糖化血紅蛋白1c；FPG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；UA：尿酸；Scr：血肌酐；BUN：尿素氮；GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

表2 認(rèn)知功能正常及障礙者血糖、血脂及肝腎功能比較

HbA1c：糖化血紅蛋白1c；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶； BUN：尿素氮；Scr：血肌酐；UA：尿酸

2.3 抗阻力運(yùn)動(dòng)對(duì)受試者認(rèn)知功能的影響 結(jié)果(表3)顯示：抗阻力運(yùn)動(dòng)6個(gè)月后，MoCA總分由(24.54±4.32)分增至(26.75±4.21)分(P<0.001)，視空間與執(zhí)行能力、記憶力、命名、語(yǔ)言能力、抽象思維均升高(P<0.01)，注意力、定向力無(wú)明顯變化?？棺枇\(yùn)動(dòng)6個(gè)月后，49%認(rèn)知功能正常的受試者認(rèn)知功能仍正常；51%存在認(rèn)知功能障礙的受試者中，31%改善至認(rèn)知功能正常。

2.4 抗阻力運(yùn)動(dòng)對(duì)受試者基本情況的影響 結(jié)果(表4)顯示：抗阻力運(yùn)動(dòng)6個(gè)月后，80例受試者HDL-C、LDL-C、TC顯著下降(P<0.01)；血糖等變化不明顯。抗阻力運(yùn)動(dòng)6個(gè)月后，將抗阻力運(yùn)動(dòng)前存在認(rèn)知功能障礙的受試者分為MoCA評(píng)分改善組、無(wú)改善組，結(jié)果(表5)顯示：兩亞組血糖、血脂等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表3 抗阻力運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)6個(gè)月后MoCA總分及各維度比較 N=80，分

MoCA：蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表

表4 抗阻力運(yùn)動(dòng)后患者血糖、血脂等變化情況 N=80

HbA1c：糖化血紅蛋白1c；FPG：空腹血糖；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；Scr：血肌酐

表5 認(rèn)知障礙患者抗阻力運(yùn)動(dòng)后血糖、血脂等變化情況

HbA1c：糖化血紅蛋白1c；FPG：空腹血糖；TG：三酰甘油；TC：總膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；Scr：血肌酐

3 討 論

本研究為前瞻性縱向?qū)φ张R床研究，探討了抗阻力運(yùn)動(dòng)對(duì)老年2型糖尿病患者認(rèn)知功能的改善作用，結(jié)果提示：抗阻力運(yùn)動(dòng)6個(gè)月后，受試者的認(rèn)知功能改善，尤其是視空間與執(zhí)行能力、記憶等認(rèn)知維度顯著改善。值得注意的是，運(yùn)動(dòng)前后HbA1c、FPG水平并無(wú)明顯改變，LDL-C、TC均顯著降低，但認(rèn)知功能障礙組抗阻力運(yùn)動(dòng)前后各血糖、血脂指標(biāo)均無(wú)明顯改變，提示抗阻力運(yùn)動(dòng)可獨(dú)立于其降血糖、血脂、血壓等指標(biāo)而直接改善認(rèn)知功能?？棺枇\(yùn)動(dòng)改善認(rèn)知功能的可能作用機(jī)制有以下幾個(gè)方面。

3.1 降低血脂水平 既往研究[18]報(bào)道，血脂水平異常及由此導(dǎo)致的神經(jīng)酰胺類物質(zhì)增加，是2型糖尿病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素之一。神經(jīng)酰胺類物質(zhì)可通過(guò)增加促炎細(xì)胞因子的分泌而阻礙胰島素信號(hào)通路正常傳導(dǎo)，導(dǎo)致機(jī)體處于胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[19]。外周合成的神經(jīng)酰胺類物質(zhì)還可通過(guò)血腦屏障，進(jìn)一步在中樞發(fā)揮其促炎、促進(jìn)胰島素抵抗作用，由此引起神經(jīng)退行性病變相關(guān)細(xì)胞信號(hào)通路的異常[19]。此外，神經(jīng)酰胺類物質(zhì)還可以通過(guò)對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)筏微環(huán)境的改變，激活應(yīng)激相關(guān)的信號(hào)通路及導(dǎo)致Aβ神經(jīng)纖維纏結(jié)[20]。既往已有動(dòng)物[21]實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，高脂喂養(yǎng)大鼠的血液循環(huán)中神經(jīng)酰胺類物質(zhì)含量增加，伴隨輕度神經(jīng)退行性病變。而另一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]通過(guò)向大鼠腹腔注射神經(jīng)酰胺類物質(zhì)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)胰島素受體底物-1及Akt信號(hào)通路受抑制，使神經(jīng)認(rèn)知功能受損。

由此可見(jiàn)，血脂異常導(dǎo)致的神經(jīng)酰胺類物質(zhì)增多是損害認(rèn)知功能的重要危險(xiǎn)因素之一，對(duì)此進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)可作為延緩認(rèn)知功能減退甚至改善認(rèn)知功能的一項(xiàng)防治措施。近年來(lái)有研究[23]提示，16周的抗阻力運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食調(diào)節(jié)有助于改善老年肥胖患者的各項(xiàng)血脂指標(biāo)，包括TG、TC水平。與本研究結(jié)果一致。

3.2 促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子合成增加 抗阻力運(yùn)動(dòng)有助于神經(jīng)生長(zhǎng)因子如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的合成。有研究[24]提示，抗阻力運(yùn)動(dòng)后即刻即可發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平升高。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)[25]中，受試者進(jìn)行24周的抗阻力運(yùn)動(dòng)后，多個(gè)認(rèn)知維度較對(duì)照組升高；同時(shí)血清胰島素樣生長(zhǎng)因子顯著增加，提示認(rèn)知功能改善可能與其水平增加有關(guān)。動(dòng)物[26]實(shí)驗(yàn)中，慢性癲癇大鼠在執(zhí)行抗阻力運(yùn)動(dòng)之后，血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平顯著升高，且其下游細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶和雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路被激活，神經(jīng)功能獲得改善。

3.3 抗氧化應(yīng)激 規(guī)律的抗阻力運(yùn)動(dòng)后，骨骼肌中抗氧化酶升高，從而抵抗降低氧化應(yīng)激所致的損害[27]。長(zhǎng)期抗阻力運(yùn)動(dòng)還有利于中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)，尤其是改善海馬、杏仁核、內(nèi)側(cè)隔核等與記憶處理過(guò)程(如強(qiáng)化記憶、儲(chǔ)存、回憶等)相關(guān)腦區(qū)的功能[28]，從而對(duì)記憶功能起到改善作用。

3.4 改善睡眠、情緒 既往Meta分析[29-31]總結(jié)了20項(xiàng)臨床研究，結(jié)果表明：抗阻力運(yùn)動(dòng)可以有效改善參與者的睡眠質(zhì)量，其除了通過(guò)升高體溫、調(diào)節(jié)機(jī)體能耗等促眠以外，還可通過(guò)緩解焦慮、抑郁情緒，減少情緒因素所致的睡眠紊亂，提高睡眠質(zhì)量。近年來(lái)，抗阻力運(yùn)動(dòng)對(duì)睡眠、情緒的改善作用不斷被臨床研究證實(shí)。而睡眠紊亂、抑郁心境是認(rèn)知功能減退的重要危險(xiǎn)因素。有臨床研究[32-33]發(fā)現(xiàn)，有氧運(yùn)動(dòng)可以改善社區(qū)認(rèn)知功能減退老年患者的認(rèn)知水平，其改善作用與抑郁癥狀得到緩解、睡眠質(zhì)量提升密切相關(guān)。

本研究的局限性在于：研究設(shè)計(jì)中僅涵蓋受試者運(yùn)動(dòng)前后自身對(duì)照數(shù)據(jù)，缺乏同時(shí)段的空白對(duì)照；采用的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)指標(biāo)僅為MoCA認(rèn)知量表，而未結(jié)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)磁共振等影像結(jié)果進(jìn)行聯(lián)合評(píng)估，難以準(zhǔn)確地診斷認(rèn)知功能障礙，也無(wú)法提示認(rèn)知功能障礙的致病因素；MoCA量表本身存在一定的學(xué)習(xí)記憶效應(yīng)，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；納入分析的臨床觀察指標(biāo)較少，沒(méi)有隨訪炎癥因子水平、氧化應(yīng)激指標(biāo)、胰島素抵抗指數(shù)等指標(biāo)；納入樣本量較少，其初步結(jié)論還有待后續(xù)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，本研究提示，基于bioDensityTM的抗阻力運(yùn)動(dòng)方案可改善中國(guó)老年2型糖尿病患者的認(rèn)知功能。期待更多臨床中心開(kāi)展相關(guān)的大樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的初步發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步探討其作用機(jī)制。

致謝感謝各參加單位(曹家渡街道社區(qū)生活服務(wù)中心、江寧路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、南京西路街道社區(qū)生活服務(wù)中心、浦東新區(qū)浦南醫(yī)院內(nèi)分泌科)的各位參與者、各位患者的大力支持。