盛建龍 何非 程誠 王曉晨 許邦龍 胡廣全

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（合肥230601）

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrom，ACS）患者具有較高的病死率和臨床不良預(yù)后。阿司匹林和P2Y12 受體拮抗劑（也稱為ADP 受體拮抗劑，adenosine diphosphate receptor blocker）聯(lián)合應(yīng)用的雙聯(lián)抗血小板聚集治療（dual antiplatelet therapy，DAPT）可以改善ACS 患者預(yù)后［1-2］，但是接受DAPT 的患者仍有一定概率發(fā)生冠脈血栓和出血事件，與患者對DAPT 反應(yīng)性方面存在個體差異有關(guān)。替格瑞洛和氯吡格雷是常用的P2Y12 受體拮抗劑，血小板聚集率是一個反映抗血小板聚集治療強(qiáng)度的檢測指標(biāo)［3-4］。多種臨床因素可以影響抗血小板聚集治療的反應(yīng)強(qiáng)度，年齡是其中之一。研究發(fā)現(xiàn)高齡患者接受雙聯(lián)抗血小板聚集治療存在較高的出血風(fēng)險［5］，出血也是高齡患者早期停藥的主要原因［6］。這種出血風(fēng)險的增加是否與高齡患者對抗血小板聚集治療反應(yīng)敏感有關(guān)目前尚不明確，藥代動力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高齡患者具有較高的替格瑞洛血藥濃度［7］，但年齡對接受DAPT的患者血小板聚集率是否有影響仍存在爭議［8-9］，需要進(jìn)一步研究以明確。本研究擬分析年齡對接受經(jīng)皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的ACS 患者術(shù)后血小板聚集率的影響，以探討年齡是否是影響DAPT 效果的影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象納入2018年7月-2019年6月期間在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并接受PCI 治療的ACS 患者196 例，其中不穩(wěn)定型心絞痛患者145 例，急性非ST 段抬高型心肌梗死24 例，急性ST 段抬高型心肌梗死27 例。ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》的ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。本研究通過安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有入選患者已簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般檢查納入研究患者入院后，行心電圖及常規(guī)生化檢查。并記錄患者有無高血壓、慢性心力衰竭、糖尿病、腦血管疾病史（包括腦梗塞、腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作）、慢性阻塞性肺疾病、吸煙史、既往出血史等病史。

1.2.2 PCI 圍手術(shù)期用藥PCI 術(shù)前均給予DAPT治療：阿司匹林聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑（氯吡格雷或替格瑞洛），P2Y12 受體拮抗劑類型由主管醫(yī)生決定，根據(jù)患者PCI 術(shù)前服用P2Y12 受體拮抗劑的不同，分為替格瑞洛組和氯吡格雷組。入組患者除應(yīng)用上述DAPT 藥物外，對于DAPT 發(fā)生消化道出血風(fēng)險大的患者（如年齡＞65 歲，既往有消化性潰瘍、慢性糜爛性胃炎、幽門螺旋桿菌抗體或呼氣試驗陽性的患者，或醫(yī)生評估其術(shù)后消化道出血風(fēng)險大的患者）術(shù)后給予質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療預(yù)防消化道出血。

1.2.3 冠脈造影檢查及PCI 術(shù)患者入院后，根據(jù)主管醫(yī)生對其病情的評估，有手術(shù)指證行冠脈造影檢查及PCI 術(shù)的患者，簽署知情同意書后，急診或擇期行冠脈造影檢查術(shù)及PCI 術(shù)，PCI 手術(shù)指證及流程參照中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南中相應(yīng)規(guī)范執(zhí)行［11］。

1.2.4 血小板聚集率檢測方法行PCI 術(shù)的患者次日清晨空腹，從肘靜脈抽靜脈血，置入3.2%檸檬酸鈉抗凝的2 mL 真空采血管中送檢血小板聚集率。血小板聚集率使用美國Helena 公司生產(chǎn)的AggRAM 血小板聚集儀及配套試劑進(jìn)行檢測，采用光比濁法分別檢測ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率和花生四烯酸（arachidonic acid，AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率。

1.2.5 術(shù)后隨訪患者PCI 術(shù)后1 個月常規(guī)到門診進(jìn)行隨訪，觀察住院期間及術(shù)后30 d 內(nèi)，有無急性心肌梗死、非計劃再次PCI、死亡、需要住院治療的出血事件等臨床不良事件發(fā)生。雙聯(lián)抗血小板聚集出血事件應(yīng)用歐美出血學(xué)術(shù)研究會（Bleeding Academic Research Consortium，BARC）關(guān)于出血的統(tǒng)一定義中的分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型［12］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 19.0 統(tǒng)計分析軟件，計量資料結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，符合正態(tài)分布的計量資料組間比較應(yīng)用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料組間比較應(yīng)用兩獨立樣本Mann-Whitney U 檢驗；應(yīng)用Pearson 相關(guān)性分析分析符合正態(tài)分布計量資料的相關(guān)性；非正態(tài)分布的計量資料相關(guān)性分析應(yīng)用Spearman 相關(guān)性分析分析；計數(shù)資料的組間比較應(yīng)用χ2檢驗；應(yīng)用多因素Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析PCI 術(shù)后血小板聚集率的影響因素，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床指標(biāo)納入接受PCI 治療的ACS 患者196 例，其中男133 例，女63 例，平均（64.8 ±10.6）歲；合并高血壓137 例，糖尿病61 例，吸煙史36 例，慢性阻塞性肺疾病14 例。根據(jù)患者PCI 術(shù)前給予P2Y12 受體拮抗劑藥物類型的不同，分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，替格瑞洛組120 例，氯吡格雷組76 例，兩組間年齡、性別、急性冠脈綜合征類型，合并高血壓、慢性心力衰竭、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但氯吡格雷組年齡偏大，合并腦血管疾病的患者較多（18 例vs.15 例，P= 0.051）。79.1%患者PCI 術(shù)中使用非順應(yīng)性球囊后擴(kuò)張支架，78.6%的患者術(shù)后1 個月使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防抗血小板聚集藥物相關(guān)的消化道出血。見表1。

表1 患者一般臨床情況比較Tab.1 Baseline clinical characteristics 例

2.2 PCI 術(shù)后血小板聚集率替格瑞洛組ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組［（19.02±11.53）vs.（45.45±19.31），P＜0.001］，而AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義［（16.01±7.87）vs.（17.14±7.56），P=0.319］，見表2。

表2 PCI 術(shù)后血小板聚集率Tab.2 Platelet aggregation post-PCI ±s

表2 PCI 術(shù)后血小板聚集率Tab.2 Platelet aggregation post-PCI ±s

項目例數(shù)CRP（mg∕L）ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率（%）AA誘導(dǎo)的血小板聚集率（%）替格瑞洛組120 8.50±12.67 19.02±11.53 16.01±7.87氯吡格雷組76 6.02±8.73 45.45±19.31 17.14±7.56 P值0.107＜0.001 0.319

2.3 年齡與PCI術(shù)后血小板聚集率相關(guān)性分析在總體患者進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)年齡與ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率（r=0.645，P＜0.001）及AA誘導(dǎo)的血小板聚集率（r= 0.614，P＜0.001）均存在正相關(guān)。亞組分析其相關(guān)性，在替格瑞洛組，年齡與ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率（r=0.678，P＜0.001）及AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率（r=0.539，P＜0.001）仍均存在正相關(guān)。在氯吡格雷組，年齡與ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率（r=0.669，P＜0.001）存在正相關(guān)，與AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率也有明顯相關(guān)性（r= 0.746，P＜0.001），見表3。

表3 年齡與PCI 術(shù)后血小板聚集率相關(guān)性分析Tab.3 The correlation analysis age between platelet aggregation and post-PCI

2.4 ADP 和AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率的相關(guān)性分析在總體人群，兩者存在明顯相關(guān)性（r=0.535，P＜0.001），亞組分析發(fā)現(xiàn)在替格瑞洛組（r=0.545，P＜0.001）和氯吡格雷組（r=0.795，P＜0.001）兩者相關(guān)性仍明顯。

2.5 多因素Logistic 回歸模型分析在替格瑞洛組和氯吡格雷組分別進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。將每組ADP 和AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率根據(jù)中位數(shù)分為高血小板聚集率組和低血小板聚集率組，相應(yīng)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為二分類變量，應(yīng)用多因素Logistic 回歸分析（進(jìn)入法）分析血小板聚集率的影響因素。在校正冠心病類型、性別，合并高血壓、心力衰竭、糖尿病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病，及吸煙史、飲酒史等因素影響后，替格瑞洛組年齡對ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率的比值比（odds ratio，OR值）為1.23［95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）：1.13 ～1.34，P＜0.001］，對AA 誘導(dǎo)的血小板聚集OR為1.22（95%CI：1.13～1.32，P＜0.001）；氯吡格雷組年齡對ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率OR為1.33（95%CI：1.12 ～1.57，P=0.001），對AA 誘導(dǎo)的血小板聚集OR為1.63（95%CI：1.13 ～2.56，P=0.009）。說明患者不論是接受替格瑞洛還是氯吡格雷治療，年齡仍是血小板聚集率水平的獨立影響因素。

2.6 PCI術(shù)后30 d內(nèi)不良事件發(fā)生情況PCI術(shù)后兩組沒有急性心肌梗死、非計劃再次PCI、死亡、等臨床不良事件發(fā)生，但替格瑞洛組有1 例BARC 3a型出血病例發(fā)生，該患者為78歲老年男性，PCI術(shù)后發(fā)生消化道出血，給予輸血治療后病情穩(wěn)定，之后P2Y12 受體拮抗劑更換為氯吡格雷，后未再出現(xiàn)消化道出血?？傮w比較兩者PCI術(shù)后30 d內(nèi)不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（0.8%vs.0%，P=1.00）。

3 討論

ACS 是心血管系統(tǒng)疾病的急危重癥，PCI 術(shù)后的DAPT 可以改善ACS 患者預(yù)后［1-2］，然而DAPT 卻增加了患者出血風(fēng)險［5］，這在一定程度上降低了DAPT的獲益。而血小板聚集率是一個很好的反映抗血小板聚集治療強(qiáng)度的指標(biāo)。有研究［13］發(fā)現(xiàn)初始加用P2Y12 受體拮抗劑治療的患者僅有42%的ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率在最佳治療范圍內(nèi)，說明接受DAPT的患者對治療的反應(yīng)性存在個體差異。

多種因素可能會影響DAPT 的治療效果，而年齡是一個不可忽視的影響因素。研究［5，14］發(fā)現(xiàn)高齡冠心病患者同時存在較高的缺血和出血風(fēng)險，而這些心血管不良事件中出血事件占比相對較多［13］，這些出血事件增加原因是否因為高齡患者對DAPT 反應(yīng)更為敏感尚不明確。所以筆者進(jìn)行了這項研究以探討年齡對接受雙聯(lián)抗血小板聚集治療的PCI 術(shù)后患者血小板聚集率的影響，ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率主要反映P2Y12 受體拮抗劑治療效果的指標(biāo)，AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率主要反映阿司匹林抗血小板聚集效果的指標(biāo)［4］。本研究采用了替格瑞洛和氯吡格雷兩種國內(nèi)常用的P2Y12 受體拮抗劑作為DAPT 藥物的其中一種與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用，既檢測了ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率，又檢測AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率，創(chuàng)新評估了DAPT 的強(qiáng)度。

本研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組，與其他研究結(jié)果相似［15］，說明目前指南推薦劑量下的替格瑞洛抗血小板聚集治療的強(qiáng)度要高于氯吡格雷。且兩者抗血小板聚集治療的強(qiáng)度均受年齡影響，隨著年齡增加，ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率呈升高趨勢，多因素Logistic 回歸分析也發(fā)現(xiàn)年齡是影響血小板聚集率的獨立危險因素。說明隨著年齡增長，不論是使用替格瑞洛還是氯吡格雷治療，均存在對P2Y12受體拮抗劑治療低反應(yīng)傾向。筆者還發(fā)現(xiàn)反映阿司匹林抗血小板聚集治療強(qiáng)度的AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率也受年齡影響，隨著年齡增長AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率也有增加趨勢，說明高齡患者對阿司匹林抗血小板聚集治療也存在低反應(yīng)傾向。

高齡患者接受抗血小板聚集治療后存在低反應(yīng)性原因可能與以下幾點有關(guān)。（1）高齡患者可能存在較高的血小板聚集傾向，導(dǎo)致接受P2Y12 受體拮抗劑治療后仍有相對較高的血小板聚集率。（2）年齡對藥物代謝的影響，因為氯吡格雷需要在肝臟經(jīng)過細(xì)胞色素P450 2C19 酶代謝為有活性的產(chǎn)物后才能發(fā)揮抗血小板聚集作用，而高齡患者細(xì)胞色素P450 酶活性較低，導(dǎo)致存在對氯吡格雷治療低反應(yīng)。但是替格瑞洛不需要經(jīng)過肝臟代謝就可以在體內(nèi)直接發(fā)揮抗血小板聚集作用，且有的研究［7］發(fā)現(xiàn)高齡患者有較高的替格瑞洛血藥濃度，所以年齡對藥物代謝的影響可能不是年齡影響替格瑞洛抗血小板聚集治療療效的主要原因，高齡患者基線較高的血小板聚集率可能是替格瑞洛組年齡相關(guān)的抗血小板聚集治療后低反應(yīng)性的原因［16］。

本研究發(fā)現(xiàn)ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率和AA誘導(dǎo)的血小板聚集率之間存在明顯的相關(guān)性，說明P2Y12 受體拮抗劑和阿司匹林雖然作用于血小板的不同靶點發(fā)揮抗血小板聚集作用，但在抗血小板聚集治療方面兩者可能存在協(xié)同或交互作用［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，雖然替格瑞洛組ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組，但替格瑞洛組和氯吡格雷組的AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率組間未見明顯差異，說明在DAPT 中AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率不受P2Y12 受體拮抗劑類型的影響，在DAPT 方案中發(fā)揮拮抗AA 誘導(dǎo)的血小板聚集作用的仍主要是阿司匹林。目前對ACS 患者行DAPT，阿司匹林的作用仍不能忽視，這也是近期GLOBAL LEADERS 研究［18］中接受PCI 治療1 個月后的ACS 患者嘗試替格瑞洛單藥治療并不優(yōu)于以阿司匹林為基礎(chǔ)的DAPT 治療的可能原因。

在PCI 術(shù)后30 d 內(nèi)，雖然替格瑞洛組有1 例BARC 3a 型出血病例發(fā)生，但總體比較兩者PCI 術(shù)后30 d 內(nèi)不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與79.1%患者PCI 術(shù)中使用非順應(yīng)性球囊后擴(kuò)張支架有關(guān)，因其減少了支架貼壁不良導(dǎo)致的支架內(nèi)血栓風(fēng)險及繼而發(fā)生的冠脈缺血事件。78.6%的患者術(shù)后1 個月使用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性治療也在一定程度上降低了DAPT 所致的消化道出血風(fēng)險。因為本研究中出血事件僅1 例，尚不能應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)方法確立出血事件與低血小板聚集率的相關(guān)性。但有研究［19］發(fā)現(xiàn)PCI 術(shù)后接受替格瑞洛治療相對氯吡格雷并不增加出血風(fēng)險。

綜上，本研究發(fā)現(xiàn)年齡是PCI 術(shù)圍手術(shù)期DAPT 治療效果的獨立影響因素，隨著年齡增加，患者可能存在對PCI 術(shù)圍手術(shù)期DAPT 治療低反應(yīng)風(fēng)險。本研究還發(fā)現(xiàn)以阿司匹林為基礎(chǔ)的聯(lián)合P2Y12 受體拮抗劑的DAPT 中，ADP 和AA 誘導(dǎo)的血小板聚集率之間存在明顯的相關(guān)性，花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率不受P2Y12 受體拮抗劑類型的影響，這個觀點在既往已發(fā)表研究中未見相關(guān)報道，是本研究的新發(fā)現(xiàn)。本研究也存在局限性，本研究樣本例數(shù)偏少，研究時間偏短，缺乏多中心臨床隨機(jī)對照研究的證據(jù)。今后研究中將進(jìn)一步延長隨訪時間，進(jìn)一步觀察年齡對長期的抗血小板聚集強(qiáng)度有無影響。