馬明銘，李 芳，楊 慧，阿選德

西寧市第一人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科(西寧 810000)

支原體肺炎(Mycoplasma pneumonia，MP)是感染率最高的呼吸系統(tǒng)疾病，患者多因高熱和持續(xù)咳嗽、哮喘等癥狀就診。MP可發(fā)生于任何年齡段，社區(qū)獲得性肺炎中15%～20%屬于MP[1-2]。輕度的MP可使用諸如阿奇霉素、紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可獲得較好療效；但其對某些重癥MP(SMP)患者效果較差，患者臨床癥狀遷延無改善，且會出現(xiàn)支氣管擴張、細支氣管閉塞等后遺癥，此外還會引發(fā)一系列肺外并發(fā)癥，最終則進展為難治性SMP，大大增加肺炎臨床醫(yī)治難度。有學者指出，炎癥因子異常表達可能與MP惡化存在密切關(guān)系[3-4]，因此主張采用糖皮質(zhì)激素進行感染性肺炎治療[5]。甲潑尼龍屬于人工合成類糖皮質(zhì)激素，具有很強的抗炎、抗過敏和免疫抑制作用。實踐表明，多數(shù)患者常規(guī)治療基礎上加用常規(guī)劑量[2mg/(kg·d)]甲潑尼龍即可很好的控制病情，抑制機體炎癥水平；但仍有部分患者使用此劑量無法阻斷病情進展。因此，需要尋求更為有效的方案進行處理，預防病情進展為閉塞性支氣管炎和壞死性肺炎。本院在常規(guī)劑量甲潑尼龍治療無效患者后續(xù)治療中，聯(lián)合應用加倍劑量的甲強龍和丙種球蛋白，取得較滿意療效。

資料和方法

1 一般資料 選擇2016年6月至2018年12月本院呼吸內(nèi)科收治的經(jīng)常規(guī)劑量甲潑尼龍治療無效的難治性SMP患者118例作為研究對象。難治性SMP診斷標準[6-7]：發(fā)熱、咳嗽，特異性IgM抗體滴度大于1/160；正規(guī)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療7 d未退熱，且臨床癥狀加重，影像學檢查肺部，可見大面積、高密度、均質(zhì)性實變陰影；實驗室指標C反應蛋白(CRP)≥40 mg/L。納入標準：符合難治性SMP診斷標準；入院后靜注48～72 h劑量為2 mg/(kg·d)的甲潑尼龍仍高熱；經(jīng)兩個月內(nèi)無糖皮質(zhì)激素和病種球蛋白及相關(guān)藥物使用史；家屬同意參與此研究。排除標準：合并全身性霉菌感染；具有藥物過敏史；精神異常；易出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥需急救；結(jié)核或哮喘病癥。采用計算機形成隨機列表后，對入選者進行簡單隨機化分組。對照組59例患者中,男33例，女26例，年齡26～85歲，平均(58.87±8.26)歲；病程5～15 d，平均(9.11±3.51)d；入組時平均體溫(38.92±0.64)℃；入組時平均血沉(46.73±5.15)mm/h；15例雙肺顯示炎癥病變，28例顯示大片狀炎癥病變，11例胸腔現(xiàn)積液，15例心肌損傷，10例肝腎損傷。觀察組59例患者中，男36例，女23例，年齡19-88歲，平均(58.96±8.21)歲；病程7～15d，平均(9.30±3.47)d；入組時平均體溫(38.88±0.69)℃；入組時平均血沉(47.11±5.06)mm/h；17例雙肺顯示炎癥病變，26例顯示大片狀炎癥病變，13例胸腔現(xiàn)積液，18例心肌損傷，8例肝腎損傷。兩組入選者上述一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2 治療方法 兩組確診患者入組后均接受常規(guī)退熱、平喘、止咳、營養(yǎng)心肌、保肝、調(diào)節(jié)水電解質(zhì)平衡等對癥治療。對照組口服阿奇霉素干混懸劑(國藥準字H10960167)5mg/(kg·d)；靜脈滴注加倍劑量的甲潑尼龍(國藥準字H20103047)，即4 mg/(kg·d)。觀察組在對照組用藥基礎上靜脈滴注丙種球蛋白(國藥準字S19994004)，劑量400mg/(kg·d)。兩組持續(xù)用藥5 d。

3 觀察指標 ①測定兩組治療前后血清炎癥因子白細胞介素-6(IL-6)、IL-10、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、神經(jīng)生長因子(NGF)變化；②測定兩組T淋巴細胞亞群CD3+含量和CD4+/CD8+值變化情況；③測定兩組體液免疫指標IgG、IgA、IgM表達水平變化情況。

4 療效評價 顯效：高熱、咳嗽、肺部濕羅音和肺部陰影等臨床癥狀體征均基本消失；有效：高熱、咳嗽、肺部濕羅音和肺部陰影等臨床癥狀體征均明顯緩解；無效：上述癥狀體征均未得到緩解。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床效果對比 用藥5 d后，觀察組顯效35例、有效22例、無效2例，總有效率96.61%(56/59)；對照組顯效22例、有效28例、無效9例，總有效率84.75%(50/59)，兩組顯效人數(shù)和總有效人數(shù)間比較，差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2 兩組難治性SMP患者治療前后炎癥因子水平變化比較 見表1。治療前，兩組難治性SMP患者血清IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、NGF水平間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。持續(xù)治療5 d后，兩組上述5項炎癥指標的血清含量均明顯下降(P<0.05)；組間對比，治療后，觀察組難治性SMP患者上述炎癥指標的血清含量明顯低于對照組(P<0.05)。

3 兩組難治性SMP患者治療前后免疫功能指標變化比較 見表2。治療前，兩組難治性SMP患者血液中CD3+含量、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM水平間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。持續(xù)治療5 d后，兩組患者血液中CD3+和IgG、IgA、IgM水平均明顯增加，CD4+/CD8+明顯升高(P<0.05)；組間對比，觀察組難治性SMP患者上述細胞免疫功能和體液免疫功能指標值水平明顯高于對照組(P<0.05)。

表1 兩組難治性SMP患者治療前后炎癥因子水平變化比較

注：同組間治療前后比較，*P<0.05；同期組間比較，#P<0.05

表2 兩組難治性SMP患者治療前后免疫功能指標變化比較

注：同組間治療前后比較，*P<0.05；同期組間比較，#P<0.05

討 論

肺不張、胸腔積液和神經(jīng)系統(tǒng)損傷等為MP患者常見的肺內(nèi)外合并癥，嚴重威脅患者身心健康及生命安全。肺炎支原體是主要的呼吸道感染微生物，其具有與細菌、病毒等不同的組成結(jié)構(gòu)。難治性SMP患病率的不斷升高，給呼吸內(nèi)科臨床治療帶來新的挑戰(zhàn)。目前，臨床治療難治性SMP方法較多，效果參差不齊。聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素可迅速改善部分患者臨床癥狀，提高臨床顯效及總有效率；但仍有部分患者在常規(guī)給藥后臨床效果改善不明顯。部分研究顯示，增加糖皮質(zhì)激素使用劑量，或聯(lián)合丙種球蛋白可短期內(nèi)改善常規(guī)劑量無效患者臨床癥狀及影像學表現(xiàn)，且具有較高安全性[8-9]。目前，國內(nèi)采用甲潑尼龍在炎癥性疾病治療中所用劑量多為2 mg/(kg·d)，而對于高于這一劑量的治療效果觀察在國內(nèi)應用不多。陳莉莉等研究結(jié)果表明，多數(shù)難治性MP患者在常規(guī)劑量甲潑尼龍治療后即可獲得較好效果，但有部分患者在常規(guī)劑量治療后仍表現(xiàn)為持續(xù)高熱，甚至超高熱，CRP含量≥110 mg/L時、中性粒細胞比例≥78%、淋巴細胞≤13%、血清乳酸脫氫酶含量≥478 IU/L、鐵蛋白≥328 μg/L，影像學資料顯示肺葉中現(xiàn)致密性實變則，提示常規(guī)劑量甲潑尼龍治療可能是無效的[10]。

筆者在閱讀文獻結(jié)合多年臨床實踐的基礎上，制定針對常規(guī)劑量甲潑尼龍治療無效患者的治療方案。結(jié)果顯示，常規(guī)劑量甲潑尼龍治療無效患者經(jīng)加倍劑量甲潑尼龍治療5 d后，臨床顯效率達37.29%，總有效率達84.75%。表明，甲潑尼龍加倍使用在常規(guī)劑量治療無效患者治療中具有較好效果；加倍劑量甲潑尼龍聯(lián)合丙種球蛋白治療后5 d后，59例患者治療顯效率達59.32%，總有效率高達96.61%，均明顯高于單獨加倍劑量甲潑尼龍治療的對照組。表明，丙種球蛋白聯(lián)合加倍劑量甲潑尼龍在常規(guī)劑量甲潑尼龍治療無效患者治療中療效顯著，可作為該類患者臨床治療的有效方案。進一步從炎癥反應和免疫力兩方面入手，對該治療方案的作用機制進行分析發(fā)現(xiàn)，用藥5 d后，觀察組患者血清炎癥指標IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α、NGF水平均明顯低于對照組，外周血中CD3+和IgG、IgA、IgM水平明顯高于對照組，CD4+/CD8+明顯大于對照組。提示，丙種球蛋白聯(lián)合加倍劑量甲潑尼龍可通過增強患者機體免疫力，調(diào)節(jié)機體促炎和抗炎因子合成分泌水平，更好的殺滅病原菌，改善患者臨床癥狀，促進患者康復。機體會對各類侵入性病原菌產(chǎn)生自發(fā)性免疫防御反應，包括炎癥反應。炎癥反應發(fā)生通常伴隨一系列抗炎和促炎因此的釋放，參與炎癥的啟動、持續(xù)及抗感染過程。但炎癥因子過量釋放反而會對肺部組織產(chǎn)生損傷。IL-6主要是由活化的Th2細胞和巨噬細胞合成的促炎因子。在TNF-α等因子誘導下，機體在炎癥刺激發(fā)生1h內(nèi)即明顯升高，可促進中性粒細胞活化和B淋巴細胞增殖，增強炎癥反應和體液免疫亢進[11]；同時可誘導CRP等多種應急蛋白合成，是反應機體炎癥程度的重要生物學指標[12]。IL-10是Th2細胞合成的抗炎因子，作用于Th1細胞、B淋巴細胞、中性粒細胞巨噬細胞，抑制IL-1、IL-2、IL-3、IFN-γ、TNF-α等促炎因子釋放，同時促進IL-13、IL-4等抗炎因子合成[13]。劉建輝等研究顯示，IL-10基因敲除的結(jié)腸炎小鼠模型體內(nèi)IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-23等促炎因子mRNA表達水平明顯升高，進一步證明IL-10是重要的抗炎因子[14]。TNF-α主要由活化的巨噬細胞、纖維目細胞及內(nèi)皮細胞等分泌。正常情況下，其主要發(fā)揮抗感染功效，但過量表達反而會造成炎癥反應失衡，甚至造成臟器衰竭。IFN-γ主要由Th1細胞和活化的巨噬細胞分泌，可作用于Th2細胞、細胞毒性T細胞，抑制Th2西宮功能，促進感染細胞凋亡。IFN-γ是重要的神經(jīng)源性炎癥介質(zhì)，參與多種過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展。MP患者氣道存在多種炎癥性細胞浸潤現(xiàn)象和氣道高反應性。以往小鼠試驗發(fā)現(xiàn)，MP患鼠支氣管肺泡灌洗液中NGF表達水平越高，則患鼠體內(nèi)嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤程度越強，進而使肺組織內(nèi)抗炎因子IL-4 mRNA表達水平上升；而在阻斷內(nèi)源性NGF表達的MP模型患鼠的支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞浸潤程度明顯降低，肺組織內(nèi)抗炎因子IL-4 mRNA表達水平顯著下降[15]。李迎春等多項報道顯示，SMP患兒血清NGF表達水平明顯升高，病情緩解后有所下降，提示其可作為判定病情嚴重程度及預后的良好指標[16-17]。

綜上所述，丙種球蛋白聯(lián)合加倍劑量甲潑尼龍在常規(guī)劑量甲潑尼龍治療無效的難治性SMP患者治療中療效顯著，這可能與其抑制機體炎癥反應，調(diào)節(jié)機體免疫平衡有關(guān)。