袁敏皎，韓祖成，袁 捷

（1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000）

癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見的一種疾病，是由多種原因?qū)е碌哪X部神經(jīng)元高度同步化異常放電所致的臨床綜合征，臨床表現(xiàn)具有發(fā)作性、短暫性、重復性和刻板性的特點[1]。研究顯示，國內(nèi)癲癇的總患病率約為0.7%，年發(fā)病率為28.8/10萬，1年內(nèi)有發(fā)作的活動性癲癇患病率為0.46%。國內(nèi)約有900萬左右的癲癇患者，其中500～600萬是活動性癲癇患者，同時每年新增加癲癇患者約40萬，而且癲癇長期反復發(fā)作會導致患者記憶力及智力下降，嚴重影響患者的工作及正常生活，給家庭及社會帶來沉重的負擔[2]。目前西醫(yī)治療癲癇，主要予以抗癲癇藥物，如丙戊酸鈉、卡馬西平、左乙拉西坦、苯妥英鈉、拉莫三嗪、托吡酯等，但由于西醫(yī)副作用大，挖掘中醫(yī)有效治療癲癇顯得尤為重要。

癲癇即中醫(yī)的“癇病”，本病病位在腦，與肝關系密切，亦關乎心、脾、腎。肝主疏泄、疏調(diào)氣血、調(diào)節(jié)情志，癇病因情志失調(diào)，肝氣逆亂，元神失控而致精神恍惚，引發(fā)一系列癇性發(fā)作的綜合癥狀[3]。近些年來，不少醫(yī)家認為癇病與肝臟關系密切，肝臟是治療癇病的關鍵，疏肝法治療癇病取得很好的療效。疏肝法治療癲癇的方劑以柴胡為主藥，并且治療癲癇的方劑中以柴胡類方證居多，柴胡味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，屬辛涼解表藥，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的作用。朱夢龍[4]總結(jié)胡希恕和馮世綸教授治療癲癇經(jīng)驗時提出癲癇方證以半表半里者多見，發(fā)作時兩目上視、口吐涎沫、或語言障礙、口眼等局部癥狀，則柴胡劑治療有效。陳曉薇[5]提出少陽為表里、陰陽之樞機，少陽之腑-膽、三焦的功能失調(diào)可致少陽樞機不利，引起癲癇的發(fā)作，而見“陰陽往來，休作有時”的特點，因此少陽樞機不利是癲癇發(fā)病的病機基礎，臨床以少陽論治癲癇，使用柴胡劑加減治療癲癇療效顯著。有研究發(fā)現(xiàn)，柴胡具有抗癲癇的作用，現(xiàn)代藥理研究表明柴胡皂苷具有抗驚厥和鎮(zhèn)靜作用，能夠緩解癲癇患者的抽搐、全身強直、凝視等癥狀[6]。謝煒等[7]研究柴胡黃芩配伍對小鼠急性癲癇模型的影響，提出柴胡黃芩配伍具有抗驚厥、抗癲癇的作用，尤其以柴胡黃芩5∶2配伍比例效果最為明顯。吳靜等[8]研究柴胡黃芪比例配伍對急性癲癇小鼠模型的影響中提出柴胡黃芪5∶2配伍時，抗癲癇抗驚厥效果最佳。徐淑梅等[9]提出柴胡可減少癲癇的發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時間，并且發(fā)作間隔時間顯著延長，可明顯抑制癲癇模型的電活動。劉燕等[10]通過研究證明柴胡的萃取物柴胡皂苷部分、揮發(fā)油部分可能有抗癲癇的強直陣攣發(fā)作作用，水溶性部分可能對失神發(fā)作起拮抗作用。鑒于柴胡具有良好的抗癲癇作用以及疏肝法治療癲癇療效確切，所以本研究收集相關文獻，采用系統(tǒng)評價的方法，對疏肝方藥治療癲癇的療效和安全性進行系統(tǒng)評價，為疏肝法治療癲癇提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索Cochrane Library、PubMed、萬方數(shù)據(jù)庫、維普、中國知網(wǎng)（CNKI）等文獻數(shù)據(jù)庫。中文文獻檢索以“癲癇”“癇病”“癇證”為關鍵詞，“疏 肝”“肝”“肝 郁”“中醫(yī)藥 ”“中醫(yī)”為題名/摘 要進行檢索；英文檢索詞“epilepsy”“l(fā)iver-soothing method”“l(fā)iver”“stagnation of liver”“Chinese medicine”進行檢索。

1.2 文獻篩選方法 由2人將檢索所得文獻導入NoteExpress文獻管理軟件中，刪除重復的文獻;然后通過閱讀題目、摘要和全文，刪除不符合納入標準的文獻，2人意見不統(tǒng)一時，通過討論或者由第3位研究者進一步確定是否納入。

1.3 納入標準

1.3.1 研究類型 納入所有使用疏肝法治療癲癇的隨機對照試驗。

1.3.2 研究對象 原發(fā)或者繼發(fā)性癲癇患者；語種為中英文。

1.3.3 干預措施 納入患者分為試驗組和對照組，試驗組使用疏肝類方藥，對照組使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物，如卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪等。

1.3.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標：①總有效率；②腦電圖改善率；③發(fā)作頻次；④QOL-31評分；⑤不良反應發(fā)生率。

1.4 排除標準 非隨機對照試驗；重復發(fā)表的文獻；數(shù)據(jù)不完整；綜述、動物實驗；非疏肝類方藥的文獻。

1.5 資料提取 提取資料內(nèi)容包括：①納入研究的一般資料，包括文獻題目、第一作者、發(fā)表時間等;②研究特征，包括樣本量、各組性別、年齡等;③干預措施，具體的藥物以及用法用量、療程等；④偏倚風險：評價指標的關鍵要點；⑤結(jié)局指標：包括總有效率、腦電圖改善率、發(fā)作頻次、QOL-31評分（癲癇患者生活質(zhì)量評定量表）、不良反應發(fā)生率。

1.6 偏倚風險評價 納入研究的文獻采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風險評價工具進行評價：①隨機方法是否正確;②是否進行分配隱藏;③是否使用盲法;④是否有完整的數(shù)據(jù);⑤是否有選擇性報道;⑥是否存在其他偏倚。偏倚結(jié)果劃分為低風險、高風險和不清楚。

1.7 統(tǒng)計分析 采用Review-Manager5.3對篩選的文獻進行Meta分析。分類變量資料使用比值比（OR），連續(xù)性變量資料使用均數(shù)差（MD），對結(jié)局指標進行統(tǒng)計分析，兩者均計算95%的可信區(qū)間（CI）。對研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，若I2＜50%和P＞0.1，認為無明顯異質(zhì)性，采用固定效應模型分析；反之則認為有明顯異質(zhì)性，采用隨機效應模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索 根據(jù)檢索策略，共檢索到138篇文獻，其中重復文獻49篇，通過閱讀標題與摘要后刪除文獻72篇，進一步閱讀全文刪除9篇，最終剩余8篇文獻納入該研究，共670例患者，其中試驗組341例，對照組329例。具體篩選流程見圖1；納入研究的基本情況見表1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 共納入8篇文獻，均使用了隨機方法，其中2篇使用了隨機數(shù)字表法，剩余6篇在文中提及“隨機”，但未具體描述隨機分配的方法；所有研究均未提及分配隱藏方式及是否使用盲法。見圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評價

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 該研究所納入的6篇文獻報道了總有效率，共564例患者，其中試驗組285例，對照組279例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示（P=0.67，I2=0%），認為無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析;Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計學意義[OR=3.47，95%CI（2.08，5.81），Z=4.74，P＜0.000 01]，表明組間療效差異具有顯著性，疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物治療比較能顯著提高總有效率。見圖3。

圖3 總有效率的Meta分析

2.3.2 腦電圖改善率 該研究所納入的3篇文獻報道了腦電圖改善率，對研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示（P=0.24，I2=29%），認為無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析;Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計學意義[OR=2.33，95%CI（1.46，3.71），Z=3.56，P=0.000 4]，提示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著提高腦電圖改善率。見圖4。

圖4 腦電圖改善率的Meta分析

2.3.3 發(fā)作頻次 該研究所納入的3篇文獻報道了發(fā)作頻次，對研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示（P=0.18，I2=43%），認為異質(zhì)性偏大，考慮可能由于每個研究的病程、病情嚴重程度的差別影響所導致，故采用固定效應模型分析;Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計學意義 [MD值為-3.32，95%CI（-3.48，-3.15），Z=39.70，P＜0.000 01]，提示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著減少發(fā)作頻次。見圖5。

圖5 發(fā)作頻次的Meta分析

2.3.4 QOL-31評分 該研究所納入的2篇文獻報道了發(fā)作頻次，對研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示（P=0.50，I2=0%），認為無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應模型分析;Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計學意義 [MD 值為 4.87，95%CI（3.83，5.91），Z=9.18，P＜0.000 01]，提示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著提高患者的生活質(zhì)量。見圖6。

圖6 QOL-31評分的Meta分析

2.3.5 不良反應發(fā)生率 該研究所納入的3篇文獻報道了不良反應，對研究結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示（P=0.05，I2=67%），認為各研究之間異質(zhì)性較大，但固定效應模型和隨機效應模型結(jié)果無明顯變化，則敏感性低，故采用隨機效應模型分析；Meta分析結(jié)果顯示，二者比較有統(tǒng)計學意義 [OR值為0.12，95%CI（0.01，1.24），Z=1.78，P=0.07]，提示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著降低患者的不良反應。見圖7。

圖7 不良反應發(fā)生率的Meta分析

3 討論

通過對納入的8篇文獻進行系統(tǒng)評價及Meta分析，研究的結(jié)果顯示疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)常規(guī)抗癲癇藥物比較能顯著提高患者的總有效率、腦電圖改善率、患者的生活質(zhì)量，減少發(fā)作頻次，降低患者的不良反應。因此疏肝法治療癲癇的療效極佳，為臨床上治療癲癇提供了有效的解決辦法。但由于本文納入研究的質(zhì)量普遍不高，僅有2篇采用隨機數(shù)字表法，其余文獻均未說明隨機序列的產(chǎn)生，未采用分配隱藏，未實施盲法，而且樣本量較少，降低了此次結(jié)果的可信度。具體不足如下：①未正確使用隨機方法，大多數(shù)文獻僅提及“隨機”，未描述隨機分配的方法；②未采用安慰劑片或類似方法，也未進行隱蔽分組，影響結(jié)果的準確性；③未全面報道患者的結(jié)局指標，大多文獻結(jié)果單一；④未具體報道患者的不良反應，僅提及不良反應的個數(shù)；⑤未描述患者是否撤出及撤出理由；⑥該研究僅納入中文文獻。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》病機十九條曰：“諸風掉眩，皆屬于肝……諸暴強直，皆屬于風”；《三因極一病證方論》中指出：“癲癇病，皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經(jīng)，厥而乃成；《古今醫(yī)鑒》中提出：“原其所由，或由七情之氣郁結(jié)，或為六淫之邪所干，或因受大驚恐”；均提示癲癇的發(fā)作與肝臟關系密切，若情志失調(diào)，肝氣逆亂，臟氣不平，陰陽失衡則出現(xiàn)神志異常、強直抽搐、兩目上視、口吐白沫等。使用疏肝法治療癲癇，其中柴胡疏肝湯加減應用最為廣泛，具體方藥：柴胡、白芍、川芎、香附、陳皮、黃芩、半夏、當歸、生地黃、浙貝母、生牡蠣、生龍骨、鉤藤、生姜、大棗、甘草。方中柴胡疏肝解郁，用以為君藥，川芎、香附行氣活血以止痛，以增柴胡解肝經(jīng)郁滯、行氣止痛之力；陳皮理氣行滯；白芍養(yǎng)血柔肝止痛、平抑肝陽，藥理研究顯示其有效單體成分芍藥苷具有抗驚厥、神經(jīng)保護的作用[19]；黃芩清熱燥濕，柴胡黃芩是和解少陽的經(jīng)典藥對，具有抗癲癇的作用；龍骨、牡蠣平肝熄風、鎮(zhèn)驚安神，現(xiàn)代研究證明龍骨、牡蠣均含有碳酸鈣、磷酸鈣，以及銅、鐵、鋅、錳等有機物，具有抗痙厥、減輕骨骼的興奮性、鎮(zhèn)靜催眠等藥理作用[20]；浙貝母清熱化痰，半夏燥濕化痰，鉤藤息風止痙，三藥合用共奏化痰止痙之效；西醫(yī)認為難治性癲癇患者的發(fā)病機制可能是腦內(nèi)的多藥耐受基因（multidrug resistance protein，MDR）及其蛋白的高表達，實驗研究表明浙貝母能夠下調(diào)大鼠IE模型的MDR及其蛋白[21]；當歸補血活血止痛、生地黃滋陰清熱，合用具有補養(yǎng)肝血、柔肝的作用；生姜、大棗以調(diào)和脾胃；甘草調(diào)和諸藥；此方共奏疏肝解郁、柔肝平肝、化痰止痙之效。謝煒等[22]提出柴胡疏肝湯可以降低大鼠腦區(qū)興奮性，阻斷癲癇發(fā)作路徑，從而治療癲癇。因此應用疏肝法治療癲癇證據(jù)可循，而且相比于西醫(yī)抗癲癇藥物，中醫(yī)注重審證求因，辨證論治，從整體觀念出發(fā)予以中藥，且不良反應少，患者的依從性更高。

綜上所述，疏肝法聯(lián)合抗癲癇藥物與單純使用西醫(yī)抗癲癇藥物相比療效更好，安全性更高；但由于納入研究質(zhì)量不高，研究結(jié)果尚需進一步證實。若需更有說服力的結(jié)果，則需嚴格按照CONSORT標準，進行大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床研究。